限制性輸血芻議

鄭旭 王鳳華 王田田 程聰 劉豐海

進入本世紀(jì)以來，踏著循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的腳步，輸血醫(yī)學(xué)也由以血液成分為中心的成分輸血階段轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行牡娜婊颊哐汗芾黼A段，患者血液管理（patient blood management，PBM）的觀念已被廣為接受并付諸實踐，早于PBM的限制性輸血策略（restrictive transfusion strategy，RTS）成為了PBM的重要組成部分[1-5]?；谘C證據(jù)以患者為中心的PBM指南倡議和強調(diào)的RTS旨在優(yōu)化輸血效果，減少不必要的輸血及相關(guān)風(fēng)險，最終目的是改善患者預(yù)后[3-7]。

1 RTS 既往臨床紅細(xì)胞（RBC）輸注的血紅蛋白（Hb）閾值較高，通常在100 g/L左右，20世紀(jì)90年代末開始就此進行了大量臨床研究，發(fā)現(xiàn)更低Hb閾值并未對患者造成不良后果，使用較低Hb閾值者甚至預(yù)后更佳。如發(fā)表于The New England Journal of Medicine的著名TRICC研究發(fā)現(xiàn)RTS組的30天病死率并無差異，病情相對穩(wěn)定和55歲以下患者可能效果更好[8]，此后他們根據(jù)自身實踐經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外研究成果，強烈建議大多數(shù)情況下應(yīng)采用70 g/L的RBC輸注閾值[9]，RTS和70 g/L的RBC輸注閾值逐漸被采納。

2016年CARSON等發(fā)表的1篇循證綜述對RTS影響重大[10]，2018年又對此進行了更新[11]。文獻(xiàn)[10]納入了2016年5月前的以Hb或紅細(xì)胞比容作為輸注閾值的31項、12 587名患者的隨機對照研究（RCT），結(jié)果顯示與90～100 g/L的開放性輸注閾值相比，70～80 g/L的限制性閾值對30天病死率并無不利影響，也無血栓形成、卒中和心臟事件方面的不良后果，結(jié)論支持RTS。至此，各國和學(xué)術(shù)組織的輸血指南已將Hb≤70 g/L或80 g/L的RBC輸注閾值廣泛用于血液動力學(xué)穩(wěn)定的內(nèi)科和手術(shù)患者，并按GRADE方法給出了證據(jù)和推薦等級。2018年4月，國際輸血協(xié)會（ISBT）、歐洲血液聯(lián)盟（EBA）及美國血液與生物治療促進協(xié)會（AABB）等6個學(xué)術(shù)組織在法蘭克福共同主辦了PBM國際共識會議，最后由23位專家共同發(fā)表了PBM國際共識。會議就17個PICO（population/intervention/comparison/outcome）問題進行了系統(tǒng)檢索和討論，共有145項研究納入共識證據(jù)（約半數(shù)為2013～2018年間發(fā)表；82%以上來自歐美，沒有來自我國的循證證據(jù)），推出了10項臨床推薦和12項研究建議，其中4項臨床推薦是關(guān)于RBC輸注閾值的，主要針對重癥監(jiān)護、心臟手術(shù)、髖關(guān)節(jié)骨折及手術(shù)、急性消化道出血等患者，建議采納RBC輸注閾值＜70 g/L或＜80 g/L的RTS，6項關(guān)于RBC輸注（閾值）臨床研究方向的建議[12]。

2 我國的限制性輸血策略 我國《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》（簡稱《規(guī)范》）2000年版[13]中未出現(xiàn)PBM、RTS等專業(yè)術(shù)語，PBM的觀念在臨床實踐中尚未形成和推廣，但《規(guī)范》附件3手術(shù)及創(chuàng)傷輸血指南和附件4內(nèi)科輸血指南均對RBC輸注Hb閾值給出了建議，但與國際采用的RTS有所不同。

實際上自本世紀(jì)初，我國輸血行業(yè)就已借鑒國外研究成果和各類指南推行和實踐RTS，并相繼開展了大量相關(guān)研究，多見于重癥監(jiān)護、骨科手術(shù)、各種圍術(shù)期、上消化道出血患者，甚至見于嬰幼兒、早產(chǎn)兒/低出生體重兒[14-17]，但多為回顧性觀察性研究，罕有真正意義的RCT，多數(shù)研究的設(shè)計、分組、RTS閾值、觀察指標(biāo)、結(jié)論等不甚嚴(yán)謹(jǐn)，這或許是法蘭克福共識未采納我國研究結(jié)果的主要原因。畢竟RTS已在我國全面推行，各地各級醫(yī)療機構(gòu)也在臨床實踐中積累了豐富經(jīng)驗，但有一點值得注意，為了“限制性”輸血而實施RTS的現(xiàn)象確有存在，可能原因一是血液供需矛盾，二是行政主管部門往往將RBC使用率或輸血率作為RTS實施是否成功、甚至PBM成效如何的替代指標(biāo)用于質(zhì)量績效考核。

3 限制性輸血策略證據(jù)的局限性

3.1 方法學(xué)：國內(nèi)外有關(guān)RTS的研究以觀察性、回顧性研究居多，難以作為輸血指南證據(jù)或只能作為低質(zhì)量證據(jù)。納入研究的文獻(xiàn)不乏RCT[10-12]，得出的推薦建議似乎非?？煽?，但仔細(xì)分析會發(fā)現(xiàn)這些證據(jù)也存在許多方法學(xué)問題，比如罕見雙盲設(shè)計研究。輸血（尤其是輸血閾值）研究做到醫(yī)患雙盲的確有些困難，但對患者Hb水平進行了盲測還是能夠做到的，大多數(shù)患者也無法正確猜出自己的分組[20]。非盲性設(shè)計對研究結(jié)果可靠性的影響主要取決于觀察指標(biāo)的選定，對諸如病死率等硬性客觀指標(biāo)可能沒有影響，但對生活質(zhì)量（quality of life，QOL）、自覺癥狀、不良事件嚴(yán)重程度等則影響較大。再者是患者的異質(zhì)性問題，原發(fā)病病理性質(zhì)和程度不同、伴發(fā)病/并發(fā)癥的不同等都可能干擾輸血結(jié)果、研究結(jié)論[11,19]。目前多數(shù)研究是RTS和開放性輸血策略（liberal transfusion strategy，LTS）的對比研究，但RTS和/或LTS定義或閾值并不一致，前者為＜70 g/L或＜80 g/L，后者多為＜90 g/L或＜100 g/L，并且缺乏對常規(guī)治療（原發(fā)病治療及輔助治療）方法的控制。不同的常規(guī)治療方法可能對輸血效果有不同影響[20]，如果不設(shè)常規(guī)治療對照組，不能排除輸血效果是否得益于常規(guī)治療，輸血策略結(jié)論的可靠性會大打折扣。

3.2 RTS的普適性：雖然目前多數(shù)證據(jù)表明RTS總體安全，但證據(jù)質(zhì)量較高的研究對象多為圍術(shù)期、重癥監(jiān)護和創(chuàng)傷患者，而經(jīng)常輸血的病癥如血小板減少癥、腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、骨髓衰竭、接受強烈放化療、急性冠狀動脈綜合征或急性心肌梗塞（AMI）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者卻缺乏可靠證據(jù)，且已有證據(jù)表明，AMI患者采用RTS的30天病死率明顯高于上消化道出血患者[10]，近年還有報道血管手術(shù)患者RTS組的病死率和血管并發(fā)癥發(fā)病率高于LTS組[21]，頭部創(chuàng)傷患者LTS組院內(nèi)病死率低、神經(jīng)功能恢復(fù)更好[22]，提示應(yīng)進一步加強RTS適應(yīng)證的研究。

3.2.1 惡性血液?。簮盒匝翰』颊咻斞枨蠛芨?，但相關(guān)高質(zhì)量臨床研究很少，2017年ESTCOURT等的系統(tǒng)綜述只檢索到4篇（240例）的此類研究，結(jié)果RTS和LTS對30天或100天病死率、出血、住院天數(shù)沒有影響或影響很小，且均為低質(zhì)量證據(jù)[23]。此后，1項造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者RBC輸注閾值研究（TRIST）將300例HSCT患者分為RTS組和LTS組（RBC輸注閾值為Hb＜70 g/L和＜90 g/L），結(jié)果兩組臨床觀察指標(biāo)和QOL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。這是迄今為止接受強烈放化療血液病患者RTS閾值最大規(guī)模的研究，但該項研究非雙盲研究，會對研究結(jié)果尤其是QOL方面產(chǎn)生一定影響，并且為了挑選合適移植的患者，納入病例的總體伴生病評分較低，而多數(shù)接受強烈放化療的患者往往年齡較大、病情較重，該項研究結(jié)果的代表性有限。所以2018年P(guān)BM國際共識特別指出，血液病和腫瘤患者輸血研究多為低質(zhì)量證據(jù)，建議進一步加強這方面研究[12]。

3.2.2 長期輸血/輸血依賴的慢性病：許多骨髓衰竭和遺傳性疾病如骨髓增生異常綜合征（MDS）、地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病、慢性再生障礙性貧血等患者需長期甚至依賴RBC輸注，但輸注閾值的相關(guān)研究卻極少[10]。以MDS為例，絕大多數(shù)患者需要輸血支持，約1/3為輸血依賴性[25]，由于缺乏證據(jù)，多數(shù)指南未對Hb閾值提出建議，只是建議適當(dāng)輸血緩解貧血癥狀[4,26]，但在臨床實踐中往往還是采取RTS，如英國的全國調(diào)查顯示MDS患者輸血前Hb為（82.4±13.0） g/L[27]，歐洲MDS數(shù)據(jù)庫資料顯示最常用的閾值為80 g/L[28]，澳大利亞和新西蘭大多數(shù)臨床醫(yī)生對輸血依賴性MDS采用RTS（通常閾值為＜80 g/L，目標(biāo)為90～100 g/L）[29]，但有研究指出，Hb＜80 g/L的MDS患者病死率較高，多數(shù)為心臟相關(guān)死亡[30]，那么較高輸注閾值是否能夠改善MDS患者的生存率和QOL、目標(biāo)Hb應(yīng)該是多少，均有待進一步研究，尚在進行中的研究初步結(jié)果提示LTS組QOL評分優(yōu)于RTS組[22,31]。再比如，地中海貧血患者可能需要保持較高Hb水平[6]，而鐮狀細(xì)胞病患者可能適合RTS[32]。

3.2.3 心臟病：有文獻(xiàn)[11]對心血管疾病患者的系統(tǒng)分析，納入心臟手術(shù)患者8 645例、心血管疾病患者8 898例。分析發(fā)現(xiàn)RTS對心臟手術(shù)患者是安全的，與LTS相比生存率和其他重要臨床預(yù)后沒有差異，其后的TRICS-Ⅲ期5 243例心臟手術(shù)患者研究結(jié)果也顯示，RTS組與LTS組6個月總體死亡、AMI、卒中及腎衰竭發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[33]。但AMI患者的證據(jù)較少，納入文獻(xiàn)[11]的2項研究（154例）似乎支持AMI患者采取LTS，另1項系統(tǒng)綜述（11項研究、3 033例非手術(shù)的心血管疾病患者）顯示，實行RTS的患者較LTS患者急性冠狀動脈綜合征發(fā)生率更高[34]，而REALITY研究最新發(fā)表了初步結(jié)果，668例AMI伴貧血的患者，RTS（Hb＜80 g/L）和LTS（Hb＜100 g/L）心臟不良事件發(fā)生率為11%和14%，但無統(tǒng)計學(xué)意義，也就是說并未顯示出RTS比LTS更優(yōu)越[35]。總之，這些證據(jù)尚不充分，還需要更多高質(zhì)量大樣本研究提供更充分證據(jù)。

3.2.4 兒童與老年：對于兒童與老年的限制性輸血策略的文獻(xiàn)并不多。2018年，兒科重癥輸血和貧血專家的發(fā)起組織（TAXI），對嬰幼兒心臟病人群的紅細(xì)胞輸注，發(fā)布了一篇專家共識[36]。該共識形成了21條建議，包括臨床建議和研究建議。其中，臨床建議重點是血紅蛋白閾值，例如對于心功能不全和/或肺動脈高壓的患兒，沒有證據(jù)表明血紅蛋白高于100 g/L進行輸血的能夠獲益；對于雙心室修補術(shù)后情況穩(wěn)定的患兒，如果血紅蛋白≥70 g/L，就無需輸血；對于縮短紅細(xì)胞的儲存時間，還沒有足夠的數(shù)據(jù)，它的利弊還需進一步研究等。次年，TAXI又對兒科重癥患兒的紅細(xì)胞輸注發(fā)布專家共識[37]。該共識形成了102條建議，包括57條臨床建議和25條研究建議。例如，對于重癥患兒，輸注紅細(xì)胞前除了評價血紅蛋白，還要評估其全面的臨床資料，有以呼衰為基礎(chǔ)的指征，以休克為基礎(chǔ)的指征，以急性腦損傷為基礎(chǔ)的指征，以心臟病為基礎(chǔ)的指征，以血液病和腫瘤為基礎(chǔ)的指征等等。

然而，對于老年患者而言，因其疾病的差異性，確定一個血紅蛋白閾值顯得特別困難。法國在確定80歲以上的患者的輸血血紅蛋白閾值后，有學(xué)者對該閾值制定前后80歲以上的老年患者進行研究，發(fā)現(xiàn)制定該閾值前后并無明顯差異[38]。對于老年心臟病患者而言，限制性還是開放性輸血策略更合適，目前國內(nèi)外均無高質(zhì)量的研究來證明。而在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)方面，有Meta分析認(rèn)為，限制性還是開放性輸血策略差異無統(tǒng)計學(xué)意義[39]。因此針對老年患者的大型RTC研究是可行的。

4 觀察指標(biāo) 既往研究對象多為重癥監(jiān)護、創(chuàng)傷或圍手術(shù)期患者，觀察指標(biāo)多為中短期（100天、30天）病死率、出血、感染、血栓栓塞事件、住院時間、RBC用量等，但對于長期輸血的慢性貧血患者，維持或改善QOL及生理功能或許更為重要。

4.1 QOL：貧血與QOL下降有關(guān)，輸血依賴是整體健康狀況受損的獨立預(yù)測因素，那么治療貧血和提升Hb水平應(yīng)該能夠改善QOL，但輸血研究極少將QOL作為觀察指標(biāo)，測量工具也大相徑庭，生存質(zhì)量測定量表（QOL-100）、生存質(zhì)量測定量表簡表（QOL-BREF）、歐洲五維健康量表（EQ-5D-5L）、歐洲癌癥治療研究組織生活質(zhì)量測定量表（QLQ-30C）、癌癥貧血治療功能評價量表（FACTanemia）均有應(yīng)用，但均不具有特異性[40]，目前推薦使用特異性較強的是MDS QOL量表（QUALMS）[41]，為了便于比較還應(yīng)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的測量時間節(jié)點。復(fù)雜的社會現(xiàn)象和行為現(xiàn)象是定量研究無法解決的，比如輸血治療感受與經(jīng)驗方面，包括感知到的好處、對整體心理健康和日常生活的影響以及勢壘、負(fù)面影響等，可以通過深度訪談、分組座談等定性研究方法加以探討[42]。

4.2 生理功能：RBC輸注的最終目標(biāo)是改善組織和細(xì)胞氧合，但此類研究卻很少，曾有使用循環(huán)功能測定儀檢測輸血前后最大運動能力和最大耗氧量（VO2max）的報道[43]，也有使用近紅外光譜監(jiān)測術(shù)中大腦、肌肉血氧飽和度的研究[21]，美國心肺血液研究所REDS-Ⅲ項目發(fā)表了前瞻性研究結(jié)果，多數(shù)慢性貧血患者輸血后步行試驗或疲勞評分改善[44]。已知貧血與肌肉容量減少、功能減弱有關(guān)，肌肉減少又與QOL下降、病死率增高及住院時間延長相關(guān)，可用握力計測試手部力量與貧血及輸血的關(guān)系[45]，也可使用可穿戴無創(chuàng)設(shè)備捕捉輸血對日程體力活動的影響[46]。

4.3 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)：無論何種輸血策略，雖然均著眼于改善患者預(yù)后，但在衛(wèi)生保健政策層面衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)總是繞不開的話題，這恰恰是我國輸血研究的短板之一，衛(wèi)生分析經(jīng)濟研究將為輸血領(lǐng)域衛(wèi)生政策改進提供更全面更充分的信息。例如對心臟手術(shù)患者住院期間及術(shù)后3個月內(nèi)綜合診療成本分析發(fā)現(xiàn)，RTS組與LTS組的綜合醫(yī)療成本差異無統(tǒng)計學(xué)意義[47]，而長期輸血/輸血依賴門診患者LTS組RBC輸注量為RTS組的2倍，RBC本身成本不足輸血總成本的一半[22,48]，但對慢性病患者而言，除了直接輸血成本還應(yīng)考慮因貧血和輸血治療引起的勞動能力、QOL降低等相關(guān)的間接成本[49]。

5 結(jié)語 數(shù)十年來，RBC輸注已經(jīng)并正朝著降低輸血Hb閾值的方向發(fā)展，但采用“一刀切”的RTS可能并不恰當(dāng)，RTS優(yōu)于LTS的先入為主的觀念已成為輸血研究的一大障礙。今后的輸血臨床研究應(yīng)將以患者為中心觀念（包括QOL和生理功能）和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)作為重要指標(biāo)，開展多病種、尤其是長期輸血的慢性病的臨床研究，探討最佳輸血策略與方案。

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