Sigma-1受體在腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)中的研究進(jìn)展

代領(lǐng)傲，朱卓麗，李雄娟，黃煥森

Sigma-1受體(σ1R)是一種定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜相關(guān)區(qū)域的多功能受體蛋白。作為一種受體型分子伴侶，近年來(lái)由于其獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)和對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用被廣泛研究。σ1R具有調(diào)節(jié)離子通道、谷氨酸受體、神經(jīng)遞質(zhì)等作用，對(duì)于維持細(xì)胞興奮性具有重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，σ1R的這些作用與神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)及神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。σ1R可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性作用來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，也可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸受體及神經(jīng)遞質(zhì)等機(jī)制來(lái)影響神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。本文將對(duì)σ1R在腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)中的作用進(jìn)行綜述，使人們更加深入地了解σ1R的功能及其可能的作用機(jī)制。

1 σ1R的分子結(jié)構(gòu)

σ1R是一個(gè)單一的多肽，由223個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為25～27 kDa，其基因位于人類9號(hào)染色體p13和嚙齒動(dòng)物第2號(hào)染色體上，全長(zhǎng)約7 kbp，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子[1]。σ1R的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)包含2個(gè)跨膜區(qū)域，分別位于面向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的N端和C端，N端含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)停泊信號(hào)[2]。自2011年LAURINI等人獲得σ1R蛋白的三維模型后[3]，SCHMIDT等人在2016年又揭示了σ1R的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)σ1R羧基末端表現(xiàn)出廣泛的平坦、疏水表面區(qū)域，該區(qū)域包含一個(gè)桶狀β折疊結(jié)構(gòu)域，其中心具有配體結(jié)合位點(diǎn)[4]，提示該區(qū)域可能是σ1R與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面及其配體相互作用的區(qū)域。

2 σ1R的生理功能與藥理作用

σ1R是一種膜結(jié)合蛋白，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心、肝、腎等外周器官，并且在腦組織中高度表達(dá)[5]，主要位于神經(jīng)元以及少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜[6]。σ1R的一個(gè)顯著特點(diǎn)是它可以與多種不同藥理學(xué)性質(zhì)的藥物相結(jié)合，從而在各種病理?xiàng)l件下發(fā)揮不同的作用。σ1R的其中一種內(nèi)源性配體為類固醇，如σ1R激動(dòng)劑脫氫表雄酮(DHEA)，已被證實(shí)有預(yù)防和治療精神障礙疾病的作用[7-8]。σ1R的保護(hù)作用也被認(rèn)為是治療神經(jīng)損傷的一個(gè)潛在靶點(diǎn)，研究結(jié)果表明，σ1R的配體可使得成年小鼠脊髓神經(jīng)根損傷后運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡降低20%，并且這一保護(hù)作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)[9]。σ1R亦可通過(guò)與多種神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸、多巴胺)相互作用從而調(diào)節(jié)精神疾病的相關(guān)癥狀[10]。亨廷頓疾病的治療藥物普利多匹定可激活σ1R，從而有保護(hù)神經(jīng)元免受神經(jīng)退行性疾病導(dǎo)致的毒性作用[11]。NE-100、BD-1063、S1RA等藥物作為σ1R拮抗劑，被證實(shí)有抑制神經(jīng)病理性疼痛的作用[12]。同時(shí)有研究表明，σ1R選擇性拮抗劑CM-304、AZ-66能產(chǎn)生良好的抗傷害效應(yīng)和鎮(zhèn)痛效果，產(chǎn)生的副作用更少，從而為σ1R拮抗劑作為慢性疼痛的潛在治療藥物提供了依據(jù)[13]。因此，σ1R被認(rèn)為是精神類疾病的治療靶點(diǎn)，同時(shí)也是神經(jīng)病理性疼痛的潛在治療靶點(diǎn)之一。

3 σ1R對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用

近期研究發(fā)現(xiàn)，σ1R具有調(diào)節(jié)鈣離子通道、鉀離子通道、鈉離子通道、N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)受體(離子型谷氨酸受體的一個(gè)亞型)等作用，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，對(duì)細(xì)胞(尤其是神經(jīng)細(xì)胞)興奮性的調(diào)節(jié)起著重要作用[14-16]。接下來(lái)本文將從細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性作用三方面來(lái)敘述σ1R在神經(jīng)細(xì)胞中的作用及相關(guān)機(jī)制。

3.1 σ1R與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)：在應(yīng)激條件下，持續(xù)高強(qiáng)度的Ca2+釋放可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性和細(xì)胞死亡，維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子分布的穩(wěn)定對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞的存活至關(guān)重要。σ1R定位于線粒體相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜區(qū)域(MAM)，不僅可以穩(wěn)定MAM結(jié)構(gòu)的完整性[17]，而且可以通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體的1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)依賴性鈣通道調(diào)節(jié)Ca2+的流動(dòng)，提高IP3穩(wěn)定性的同時(shí)也有助于Ca2+在兩個(gè)細(xì)胞器之間的運(yùn)輸。磷脂酶C激活后可導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中IP3含量升高，使得Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被釋放，進(jìn)一步調(diào)節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)分布。在正常情況下，σ1R與分子伴侶免疫球蛋白結(jié)合蛋白(Bip)在MAM處形成復(fù)合物，當(dāng)存在σ1R激動(dòng)劑作用或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子減少的情況下，σ1R與Bip解離，線粒體中ATP的合成增多，促使鈣離子信號(hào)通過(guò)IP3受體向線粒體傳遞，引起Ca2+在胞漿中的快速動(dòng)員，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的存活[18]。因此，σ1R對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)起到了不可或缺的作用。亨廷頓病中紋狀體神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)受損，使得這些神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)胞質(zhì)中鈣濃度的變化極為敏感，鈣離子過(guò)度增加會(huì)導(dǎo)致其死亡，激活的σ1R受體可能充當(dāng)鈣傳感器使紋狀體神經(jīng)元鈣平衡趨向正常化，從而對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用[19]。

3.2 σ1R與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：正常生理情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)水平在合成和分解中保持平衡，但在缺血缺氧等條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)遭到破壞，導(dǎo)致大量自由基形成，引起蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)，其本身是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制[18]。肌醇酶1(IRE-1)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力傳感器中重要的信號(hào)分子[20]，主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜區(qū)域，當(dāng)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，σ1R可以延遲IRE-1的磷酸化作用，穩(wěn)定IRE-1構(gòu)象，從而延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間[21]。同時(shí)，σ1R可以激活抗氧化反應(yīng)元件從而保護(hù)細(xì)胞免受活性氧簇 (ROS)的傷害。此外，σ1R也可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子，如核因子κB(NF-κB)、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、c-fos基因，繼而調(diào)控促炎、抗炎基因以及細(xì)胞死亡、存活相關(guān)基因[22]。

近期有研究在人源神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的早期，σ1R拮抗劑可通過(guò)增加Ca2+流向線粒體來(lái)增強(qiáng)線粒體的生理功能，從而維持過(guò)氧化氫代謝平衡，防止線粒體中ROS升高，減少細(xì)胞損傷[23]。同時(shí)有研究表明，σ1R可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減輕腦缺血-再灌注損傷。在短暫性雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞的小鼠模型中，給予σ1R激動(dòng)劑可以減輕血腦屏障的破壞，減少IgG的滲漏及腦缺血-再灌注后的梗死面積，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的損傷，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的存活[24]。二甲基色胺(DMT)作為σ1R受體的一種內(nèi)源性配體，或可被視為急性腦缺血治療的輔助藥物[25]。右美托咪定(α2腎上腺素受體激動(dòng)劑)可通過(guò)激活σ1R來(lái)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，減輕腦缺血-再灌注損傷，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的存活[26]。

3.3 σ1R與興奮性氨基酸毒性作用：谷氨酸(興奮性氨基酸)釋放可引起NMDA受體的持續(xù)激活，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，繼而產(chǎn)生興奮毒性作用，引起細(xì)胞死亡[27]。在腦中風(fēng)、阿爾茨海默癥(AD)、帕金森病(PD)等疾病中，均可觀察到細(xì)胞興奮毒性作用。據(jù)報(bào)道，σ1R可直接或間接地調(diào)節(jié)NMDA受體來(lái)保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受谷氨酸興奮毒性的影響[28]。同時(shí)，σ1R亦可影響其他蛋白質(zhì)與NMDA的相互作用從而保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞[29]。目前σ1R對(duì)谷氨酸的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未明確。有文獻(xiàn)表明，在抑郁癥小鼠模型中，σ1R的激活可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+釋放至細(xì)胞漿，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷氨酸釋放增多；σ1R激動(dòng)劑亦可通過(guò)減少鈣離子從突觸前電壓依賴性鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并抑制蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而減少大腦皮層神經(jīng)末梢釋放谷氨酸[30]。σ1R拮抗劑NE-100可以通過(guò)調(diào)節(jié) GABA 和谷氨酸攝取在腦缺血-再灌注損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[31]。以上研究表明在各種疾病進(jìn)程中，σ1R在不同的組織或細(xì)胞中扮演著不一樣的角色，這可能與σ1R可以與多種藥物相結(jié)合的藥理學(xué)性質(zhì)相關(guān)。

4 σ1R與神經(jīng)退行性疾病

σ1R作為一種多功能的受體蛋白，被證實(shí)與AD、PD等疾病相關(guān)， σ1R介導(dǎo)的信號(hào)通路可能在神經(jīng)退行性疾病中扮演著重要作用。

4.1 σ1R在AD中的作用：阿爾茨海默癥，又稱老年癡呆，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者記憶和認(rèn)知功能在發(fā)病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性損害。早期研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，σ1R的表達(dá)在AD患者額葉、顳葉、枕葉等部位明顯降低[32]，至此，人們開始關(guān)注σ1R與AD發(fā)生的相關(guān)性。

AD的主要病理特點(diǎn)為細(xì)胞外β淀粉樣蛋白 (Aβ)沉積、細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏繞[33]。近期有研究利用亞細(xì)胞分離技術(shù)檢測(cè)到σ1R存在于線粒體、線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)中，同時(shí)觀察到Aβ(Aβ40、Aβ42)主要產(chǎn)生于線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸位點(diǎn)的MAM處，而Aβ蛋白的聚集可影響線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞的代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[34]。σ1R調(diào)節(jié)AD發(fā)生的可能機(jī)制為：①通過(guò)抑制Aβ纖維蛋白形成與再生、調(diào)節(jié)NMDA受體、維持鈣離子穩(wěn)態(tài)、穩(wěn)定小膠質(zhì)細(xì)胞等，降低Aβ毒性從而保護(hù)神經(jīng)元；②抑制Aβ誘導(dǎo)的Tau蛋白過(guò)度磷酸化，維持神經(jīng)元骨架蛋白穩(wěn)定性，抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，從而維護(hù)神經(jīng)功能。③調(diào)節(jié)乙酰膽堿、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[35]。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)σ1R激動(dòng)劑可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞自噬的激活來(lái)改變淀粉樣前體蛋白的加工，從而抑制Aβ的產(chǎn)生[36]。因此，σ1R的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致Aβ更易影響神經(jīng)細(xì)胞骨架網(wǎng)絡(luò)以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的功能，加速神經(jīng)元變性，從而促使AD的發(fā)生和發(fā)展。

有研究表明，在誘導(dǎo)AD模型前預(yù)先給予OZP002(誘導(dǎo)σ1R效應(yīng)并增強(qiáng)σ1R激動(dòng)劑活性物質(zhì))，可減輕腦室內(nèi)注射淀粉樣蛋白Aβ25-35 (AD模型誘導(dǎo))引起的記憶力減退、膠質(zhì)細(xì)胞 (包括星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞)的反應(yīng)性增生、活性氧簇增加、脂質(zhì)過(guò)氧化等現(xiàn)象，長(zhǎng)期使用也可以改善AD小鼠的學(xué)習(xí)障礙[37]。因此，σ1R在AD治療中或許會(huì)成為一個(gè)非常重要的靶點(diǎn)，可為臨床應(yīng)用σ1R激動(dòng)劑或σ1R激活促進(jìn)藥來(lái)治療老年癡呆提供理論支持。

4.2 σ1R在PD中的作用：PD是另一大神經(jīng)退行性疾病，其經(jīng)典的臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息震顫和肌肉僵硬。典型病理改變?yōu)樵谏窠?jīng)元細(xì)胞形成異常球狀體，主要由α-突觸核蛋白和路易神經(jīng)突組成。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激是PD進(jìn)展的潛在驅(qū)動(dòng)因素，可能會(huì)導(dǎo)致α-突觸核蛋白聚集，促進(jìn)細(xì)胞死亡[38]。在σ1R基因敲除的小鼠中，α-突觸核蛋白的聚集和磷酸化可增加多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞死亡[39]。σ1R的減少或丟失還可能通過(guò)NF-κB，Bcl2等因子導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞過(guò)度釋放多巴胺，從而導(dǎo)致多巴胺毒性[40]。σ1R激動(dòng)劑PRE-084可上調(diào)PD小鼠紋狀體、黑質(zhì)中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，緩慢改善PD小鼠的癥狀[41]。近期研究也證實(shí)，使用σ1R受體激動(dòng)劑PRE-084可減輕PD小鼠多巴胺能神經(jīng)元的丟失從而改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能[42]。因此，σ1R的激活被證實(shí)在PD疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用，并為臨床應(yīng)用σ1R激動(dòng)劑治療帕金森病提供了理論依據(jù)。