膽囊切除術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)病與腸道內(nèi)環(huán)境變化的研究進(jìn)展

趙元辰， 張淑坤， 蘇 婷， 崔乃強(qiáng)

膽囊結(jié)石（gallbladder stone, GS）是我國(guó)普外科的常見病、多發(fā)病，主要由膽囊內(nèi)膽汁成分異常、膽囊運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)等原因引起，其中約80%為膽固醇結(jié)石[1]。GS患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，其主要治療方法為膽囊切除術(shù)。膽囊切除術(shù)后可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)病對(duì)患者影響較大而倍受關(guān)注。

1 膽囊切除術(shù)與結(jié)直腸癌相關(guān)性

早在1978年Caprilli等[2]和Hager等[3]分別通過病例研究報(bào)道了有膽囊切除后更易發(fā)生結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）。Schemhammer等[4]進(jìn)行一項(xiàng)共有85 184例女性患者在1982～1998的研究追蹤，結(jié)果顯示膽囊切除術(shù)可誘發(fā)女性大腸癌的發(fā)生。Kim等[5]研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除術(shù)可能增加CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是女性。Zhang等[6]通過對(duì)10項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析膽囊切除術(shù)CRC的影響，對(duì)西方國(guó)家組進(jìn)行了小組分析，發(fā)現(xiàn)西方國(guó)家膽囊切除術(shù)與CRC風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。將膽囊切除與CRC關(guān)系進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)膽囊切除可能促進(jìn)CRC的發(fā)病，可能增加女性患者結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，能夠升高亞洲患者CRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。Chen等[8]指出膽囊切除與結(jié)腸癌發(fā)病顯著相關(guān)。Lee等[9]對(duì)11 362例膽囊切除患者隨訪13年，研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除術(shù)后1年患者繼發(fā)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。Shao等[10]將630 628例按膽囊切除分為病例組（55 960例）與對(duì)照組（574 688例），然后分別進(jìn)行了超過12個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽囊切除能夠增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2 膽固醇代謝、腸道膽汁酸及腸道菌群的關(guān)系

膽固醇的主要生理功能為形成膽汁酸、構(gòu)成細(xì)胞膜、合成激素。膽固醇合成膽汁酸是機(jī)體降低膽固醇，維持膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要途徑[11]。肝臟合成的膽汁酸進(jìn)入腸道后，在腸道菌分泌的膽鹽水解酶（bile salt hydrolase, BSH）、7α-脫羥基化酶（7α-dehydroxylase, 7α-DH）作用下將膽酸（CA）代謝為去氧膽酸（DCA），將鵝去氧膽酸（CDCA）代謝為石膽酸（LCA）。此外，腸道菌還可以通過7α-羥基轉(zhuǎn)變成7β-羥基將CDCA代謝為熊去氧膽酸（UDCA）。進(jìn)入腸道中的膽汁酸95%以上被重吸收，僅5%由糞便排出。

腸道菌群是人體最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)。健康成人腸道中棲息著多達(dá)30屬500余種細(xì)菌，包含的細(xì)菌數(shù)達(dá)1014個(gè)，基因組總和比人類多100倍[12]。以專性厭氧菌或兼性厭氧菌為主。其中擬桿菌門和厚壁菌門的數(shù)量占90%以上[13]。腸道菌群功能多樣，在人體代謝過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用?？梢娔懼崤c腸道菌相互影響，相互作用，密不可分。

腸道菌群可將膽固醇轉(zhuǎn)化為不易吸收的糞甾醇，促進(jìn)糞膽汁酸的排出。而且腸道菌群對(duì)膽固醇有吸附作用，可將膽固醇結(jié)合到自身細(xì)胞膜上。雙歧桿菌、乳酸桿菌等可以通過抑制腸道膽汁酸分子的吸收降低腸上皮細(xì)胞內(nèi)和血漿內(nèi)的膽汁酸的含量，增強(qiáng)膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)活性，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化[14]。丁酸菌能夠增加膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化[15]，抑制膽固醇的過飽和，而降低機(jī)體內(nèi)膽固醇的含量。

膽汁酸能夠維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、防止細(xì)菌移位、增強(qiáng)黏膜屏障防御作用。而腸道中膽汁酸濃度改變，可直接影響腸道菌群的變化，進(jìn)一步引起腸道菌群紊亂。既往研究發(fā)現(xiàn)厚壁菌門中部分菌屬具有水解和脫羥基作用，其中梭菌可以分泌7α-DH，毛螺旋菌科能夠分泌7α-DH，布勞特氏菌屬可產(chǎn)生BSH、7α-DH[16-17]，布勞特氏菌_obeum可產(chǎn)生BSH、7α-DH，與DCA呈正相關(guān)，與CA水平呈負(fù)相關(guān)[18-19]，放線菌中的產(chǎn)氣柯林斯氏菌具有BSH活性作用，與CA水平呈負(fù)相關(guān)[20]。表明厚壁菌、放線菌門中的部分菌群與糞膽汁酸代謝存在密切相關(guān)性?？梢娔懝檀?、糞膽汁酸及腸道菌群三者間有著直接或間接的關(guān)系。

3 膽囊切除術(shù)后膽固醇代謝、糞膽汁酸及腸道菌群的變化

3.1 膽囊切除術(shù)后膽汁酸及膽固醇變化 膽囊切除術(shù)后，膽汁失去儲(chǔ)存場(chǎng)所，膽道內(nèi)壓高于Oddi括約肌壓力，引起Oddi括約肌長(zhǎng)期開放，導(dǎo)致肝臟合成的膽汁不斷地排入腸道中，引起膽汁酸腸肝循環(huán)次數(shù)增加。膽囊切除后膽汁酸腸肝循環(huán)次數(shù)是健康人的2倍[18]。24 h膽汁酸分泌量升高，初級(jí)膽汁酸和腸道菌群接觸時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致次級(jí)膽汁酸在總膽汁酸中比例升高，Vernick等[21]也發(fā)現(xiàn)膽囊切除后膽汁酸不斷地通過腸道和肝臟，引起腸肝循環(huán)的次數(shù)增加，初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽酸轉(zhuǎn)化增強(qiáng)。次級(jí)膽汁酸在回腸激活法尼樣X受體(farnesoid x-activated receptor, FXR)轉(zhuǎn)錄，抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄，減少膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，降低了膽固醇的代謝。

Berr等[22]研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除后3個(gè)月，CA合成率平均降低37%，平均膽汁酸池減小。肝臟合成的初級(jí)膽汁酸和總膽汁酸池（CA、CDCA和DCA的總和）減少。另有研究發(fā)現(xiàn)，在膽囊切除后6周，CDCA的合成速率降低，膽汁酸池容量減小，但在術(shù)后9～12個(gè)月，CDCA和DCA的合成速率及膽汁酸池大小未見明顯變化。Kullak-Ublick等發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后超過5年的12例女性患者膽汁酸池容量無明顯變化。Keren等[23]進(jìn)行了患者自身膽囊切除術(shù)前后（n=11）糞膽汁酸的對(duì)照研究，以及術(shù)前（n=13）和術(shù)后（n=17）糞便標(biāo)本比較，結(jié)果顯示膽囊切除后糞DCA水平顯著升高，余糞膽汁酸變化未見顯著差異。

3.2 膽囊切除術(shù)后腸道菌群改變 膽囊切除術(shù)后膽汁合成、分泌、濃縮、排泄和重吸收異常，低濃度的膽汁酸，抑菌作用降低，可能造成腸道菌的過度增殖。低濃度的膽汁酸能夠降低結(jié)腸組織跨上皮阻力，增加腸上皮的通透性，增加結(jié)腸組織對(duì)細(xì)菌的吸收。膽汁酸在小腸中重吸收降低，引起排入結(jié)腸的膽汁酸增多，促使次級(jí)膽汁酸生成增多，對(duì)有益菌的抑制作用增強(qiáng)，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道菌群紊亂。腸道中的丁酸菌減少可能引起機(jī)體膽固醇的代謝變化。

研究發(fā)現(xiàn)膽囊切除后腸道內(nèi)的乳酸桿菌、雙歧桿菌豐度顯著降低，大腸桿菌、腸球菌、類桿菌科、Oscillospira和擬桿菌屬豐度明顯升高。Oscillospira與次級(jí)膽汁酸（如LCA）呈正相關(guān)，與CA和UDCA呈負(fù)相關(guān)。Roseburia與Oscillospira和Rumiococcaceae呈負(fù)相關(guān)。Oscillospira直接或間接參與初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸的轉(zhuǎn)換。

4 膽囊切除術(shù)后變化與術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)病之間的關(guān)系

4.1 膽汁酸代謝變化與術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)系 膽囊切除后，膽汁持續(xù)、低流量進(jìn)入腸道，單位時(shí)間內(nèi)膽汁輸入量增多，滯留在腸道的時(shí)間延長(zhǎng)，使次級(jí)膽酸的比例增加。另有研究表明腸壁長(zhǎng)時(shí)間接觸次級(jí)膽酸能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[24]。次級(jí)膽酸可以增加腸黏膜對(duì)致癌物質(zhì)的通透性，在結(jié)直腸組織中蓄積造成細(xì)胞毒性損傷，引起組織DNA的氧化損傷、炎癥和腸上皮細(xì)胞增殖等，最終導(dǎo)致組織癌變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糞膽汁酸變化是結(jié)腸癌發(fā)生的原因，如高濃度糞次級(jí)膽汁酸。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)病率與糞便膽汁酸水平相關(guān)，尤其是脫氧膽酸[25]。糞CA、CDCA含量降低，DCA升高可能影響腸道黏膜免疫，黏膜屏障的完整性[26]，改變腸道pH值及腸道菌。

4.2 腸道菌群變化與術(shù)后結(jié)直腸癌發(fā)病的關(guān)系 腸道中DCA升高抑制大多數(shù)革蘭氏陰性厭氧菌，如脆弱桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌和腸球菌等有益菌的生長(zhǎng)。在腸腫瘤發(fā)展過程中DCA可以升高小鼠腸道中擬桿菌、梭菌、Ruminococcus、Escherichia-Shigella、Desulfovibrio、Dorea等機(jī)會(huì)致病菌水平。降低小鼠中乳桿菌、乳球菌、羅氏菌等。另有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者糞便中梭桿菌、卟啉菌和奇異菌豐度升高。結(jié)直腸癌患者腸道微生物中致病菌數(shù)量較健康人群明顯增加，如腸球菌、克雷伯菌、志賀菌、鏈球菌和消化鏈球菌等[27]。初級(jí)膽汁酸經(jīng)過腸道菌群的脫羥基作用后生成更多具有強(qiáng)致癌作用的次級(jí)膽汁酸[28-29]。

5 小結(jié)

膽固醇是機(jī)體組成的重要物質(zhì)，參與機(jī)體重要功能代謝；腸道菌群種類、數(shù)量巨大，功能多樣；膽汁酸功能復(fù)雜，三者之間相互作用、相互影響、密不可分，在機(jī)體生理、病理變化中起著重要的作用，三者的改變可影響機(jī)體能量代謝、免疫等。膽囊切除后結(jié)直腸癌發(fā)病可能與術(shù)后部分腸道膽汁酸含量、占比及腸道菌群的改變相關(guān)。隨著結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的不斷研究，調(diào)節(jié)腸道膽汁酸及腸道菌群可能更好地改善腸道內(nèi)環(huán)境而降低結(jié)直腸癌的發(fā)病。

研究發(fā)現(xiàn)中藥可以調(diào)節(jié)膽汁酸的合成、分泌、重吸收等功能，恢復(fù)肝膽系統(tǒng)正常功能，降低并發(fā)癥發(fā)生率。現(xiàn)代藥理研究表明：小柴胡湯能促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽汁，使肝膽管內(nèi)膽汁增多，內(nèi)壓增高，oddi括約肌松弛，促使膽汁排出。實(shí)驗(yàn)證實(shí)小柴胡湯可明顯改善膽汁酸的代謝，有效調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、膽汁酸的含量及比例，從而抑制膽石的形成[30]。大柴胡湯能促進(jìn)膽汁分泌，能明顯增加膽汁酸含量（膽汁酸是促進(jìn)消化、吸收脂類成分的主要物質(zhì)），能減低膽固醇的含量(降低膽固醇的合成或促進(jìn)其分解，減少沉淀，防止膽石的形成)[31]。吳海斌等[32]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用茵梔黃注射液治療肝內(nèi)膽汁淤積大鼠，通過干預(yù)FXR上調(diào)BSEP表達(dá)來促進(jìn)膽汁酸的分泌。

中藥亦可以通過促進(jìn)有益菌的增殖或抑制某些致病菌來維持菌群平衡。對(duì)腸道微生態(tài)起到雙向調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而起到治療疾病的作用。在脾虛小鼠模型實(shí)驗(yàn)中四君子湯[33]、香砂六君子湯、理中湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散、七味白術(shù)散等健脾方劑可以促進(jìn)腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)的生長(zhǎng)，增加腸道菌群多樣性，抑制致病菌（腸桿菌、腸球菌等）的生長(zhǎng)[34]。白術(shù)可促進(jìn)腸道菌群中雙歧桿菌和乳桿菌的增殖等[35]。