慢性術后疼痛防治研究進展

齊慶嶺， 賈易臻， 劉愛峰

慢性術后疼痛(chronic post-surgical pain, CPSP）是指手術后發(fā)生或術后強度增加的慢性疼痛，國際疼痛醫(yī)學會（International Association for the Study of Pain, IASP）將其定義為：由手術引起的，在術區(qū)或鄰近術區(qū)發(fā)生的持續(xù)時間超過3個月的疼痛[1]。隨著全球外科手術量的激增，CPSP的發(fā)生也持續(xù)增加。有臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，開胸術后CPSP的發(fā)生率高達56%[2]。一項多中心、前瞻性的研究觀察也發(fā)現(xiàn)，在術后12個月時，中度至重度CPSP的發(fā)生率為11.8%，且患者功能損傷程度隨CPSP嚴重程度的增加而增加。目前醫(yī)學界對CPSP的認識仍不完善，缺乏完整系統(tǒng)的CPSP防治體系。本文從危險因素控制、圍手術期用藥和針刺治療3個角度就目前關于CPSP的防治現(xiàn)狀進行綜述。

1 CPSP的危險因素控制

CPSP的形成受多種因素影響，如患者個人情況、心理狀態(tài)、術式選擇、術中用藥、術后急性疼痛等可能是導致CPSP的主要危險因素[3]。因此及時識別危險因素并加以防控對改善CPSP有重要意義。

1.1 完善術前訪視 CPSP的發(fā)生與患者年齡、性別、基因和術前疼痛等個人情況有關。性別和年齡是CPSP的獨立危險因素，在女性和50歲以上人群中發(fā)生CPSP的概率更高，且其中亞洲人發(fā)病風險更高，提示遺傳因素可能是另一項CPSP的危險因素[4]。目前已發(fā)現(xiàn)兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、電壓門控通道α亞基11(SCN11A)和m-阿片受體(OPRM1)基因的變異與術后疼痛相關[5]。因此術前充分了解患者年齡、性別、人種甚至基因等情況對CPSP的預防有重大意義。

患者術前疼痛狀態(tài)會延長術后疼痛的恢復時間，甚至術前疼痛程度比術式選擇對CPSP的影響更大。除了長期疼痛形成的疼痛敏化，過量阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用可能也是其導致CPSP的另一原因，這可能與阿片類藥物導致的痛閾降低和痛覺過敏有關[6]。因此使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥物進行超前鎮(zhèn)痛對減少CPSP的發(fā)生很有幫助。

1.2 及時心理疏導 疼痛的產(chǎn)生不僅是傷害性刺激傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結果，還受到情緒、記憶、期望和社會環(huán)境的影響。對疼痛的恐懼會使患者過度回避誘發(fā)疼痛的活動，造成廢用或殘疾等不良結局，而過度緊張等情緒也可能誘導疼痛敏化的發(fā)生，進一步導致慢性疼痛。Rice等[7]的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，焦慮和預期疼痛是全膝關節(jié)置換患者術后持續(xù)疼痛的潛在危險因素。因此對患者進行充分的術前心理疏導，提升其對疼痛的認知，消除對疼痛的恐懼心理，緩解術前焦慮情緒對預防CPSP具有重要意義。

1.3 合理選擇術式 手術過程中對周圍神經(jīng)損傷是導致CPSP的直接原因，Wang等[8]的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌切除術后超過一半會出現(xiàn)持續(xù)性術后疼痛，1/4的人群會出現(xiàn)中重度持續(xù)性術后疼痛，其中術中腋窩淋巴結清掃導致的神經(jīng)損傷是產(chǎn)生術后疼痛的主要原因。因此，合理選擇手術方式，避免術中對神經(jīng)的過度損傷是預防CPSP的根本途徑。Richebe等[9]認為乳房切除術中保留肋間神經(jīng)，開胸術中采用微創(chuàng)技術保護神經(jīng)，以及更精確地分離腹股溝區(qū)以避免神經(jīng)損傷這三種手術選擇很可能會改變手術患者出現(xiàn)CPSP的不良結局。

1.4 規(guī)范術中用藥 臨床研究發(fā)現(xiàn)，手術期間應用阿片類鎮(zhèn)痛藥物可能激活NMDA受體和（或）膠質(zhì)細胞，使疼痛評分升高，進而增加阿片類藥物的使用量，導致更高的術后急性痛覺敏化[10]。有研究還表明術中高劑量阿片類藥物使用與慢性術后疼痛相關，術中瑞芬太尼的使用與術后急性或慢性疼痛相關，瑞芬太尼與麻醉劑聯(lián)合使用可能會使患者產(chǎn)生術后痛覺敏化；對經(jīng)歷過心臟手術的患者來說，術中瑞芬太尼的使用還會增加其術后3個月內(nèi)的胸痛發(fā)生率[11-12]。因此，制定完善的術中鎮(zhèn)痛計劃，盡量減少阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用對CPSP的防治具有積極作用。

1.5 防治術后急性疼痛 急性疼痛是一種普遍存在的手術后癥狀，絕大多數(shù)是可控的，并可以在一周內(nèi)解決。但對于部分患者，當急性術后疼痛持續(xù)超過通常的組織愈合時間時，會過渡到慢性疼痛狀態(tài)。近期已有學者開發(fā)出系統(tǒng)的CPSP術前風險預測模型，分別從手術過程、年齡、生理、心理、術區(qū)和非術區(qū)術前疼痛6個角度對患者進行了全面CPSP風險評估，準確預測了約70%患者的CPSP風險[13]。這為CPSP的術前預防提供了新的思路和手段。

2 CPSP藥物及麻醉治療

2.1 藥物治療

2.1.1 抗驚厥藥 抗驚厥藥物如加巴噴丁和普瑞巴林等，目前被廣泛用于治療神經(jīng)病理性疼痛，可降低疼痛評分和減少阿片類藥物的使用。此類藥物屬于GABA類似物，通過與突觸前電壓門控鈣通道α2δ亞基結合，抑制鈣內(nèi)流并減弱傷害性通路中的谷氨酸釋放，從而減少疼痛傳遞和中樞敏化。在關于圍手術期使用普瑞巴林預防CPSP的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，對接受開胸手術的病人，圍手術期普瑞巴林的干預可使術后三個月的疼痛評分平均下降1.6分，術后神經(jīng)性疼痛發(fā)生率下降80%[14]。

但也有學者對此提出質(zhì)疑，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁在緩解術后3個月或6個月疼痛的效果與安慰劑沒有明顯區(qū)別[15]。Michael等[16]的薈萃分析結果也發(fā)現(xiàn)無論是使用加巴噴丁還是普瑞巴林，圍手術期使用抗驚厥藥物在術后急性、亞急性和慢性疼痛方面均未觀察到臨床顯著差異。

目前對于抗驚厥藥物在CPSP防治中的作用仍缺乏統(tǒng)一結論，尤其是考慮到部分患者在用藥過程中會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、頭暈和視力障礙等不良反應，多數(shù)臨床醫(yī)師不將此類藥物作為CPSP防治的首選，因此，在臨床應用中應仔細評估患者病情，謹慎使用此類藥物。

2.1.2 右美托咪定 右美托咪定是一種α2腎上腺素能受體激動劑，通過調(diào)節(jié)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。動物研究表明，右美托咪定可以明顯提高骨折大鼠模型的痛閾，降低其對疼痛的敏感性，并可聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物達到改善術后疼痛的作用[17]。

2.1.3 氯胺酮 氯胺酮是一種非競爭性N -甲基- D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體拮抗劑，常被用作全麻和短效鎮(zhèn)痛藥。NMDA受體在激活和敏化脊髓背角的疼痛神經(jīng)元中起著關鍵作用，其變化可能使傳遞疼痛的神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)過度興奮，促進慢性疼痛。在損傷時給予氯胺酮，可通過阻斷NMDA通路來減輕疼痛。一項關于乳腺癌切除術的臨床前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，術中小劑量氯胺酮干預可以顯著降低術后3個月內(nèi)持續(xù)性術后疼痛的發(fā)生率[18]。一項近期的隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)，對接受脊柱融合手術的慢性腰痛患者進行圍手術期氯胺酮干預，術后一年阿片類藥物的使用量可減少[19]。說明術中氯胺酮干預可對術后持續(xù)性疼痛有改善作用。此外，氯胺酮與其他藥物聯(lián)合應用也可在減少不良反應的基礎上，增強術后鎮(zhèn)痛作用。

2.1.4 利多卡因 利多卡因常用于局部麻醉和鎮(zhèn)痛。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在乳腺手術中給予利多卡因靜脈注射雖然并沒有改變急性疼痛評分，但顯著減少了術后早期止痛劑的消耗，并輕微降低了術后持續(xù)疼痛的發(fā)生率[20]。

2.2 區(qū)域麻醉和局部麻醉 區(qū)域麻醉可能通過不同的機制降低術后持續(xù)性疼痛的發(fā)生。持續(xù)的神經(jīng)阻滯可以阻斷外周傷害和炎癥向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳輸，而且局部麻醉劑還可能通過限制神經(jīng)元炎癥和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活從而抑制術后慢性疼痛。前瞻性隨機試驗比較了開放性腎切除術患者連續(xù)手術部位鎮(zhèn)痛、硬膜外鎮(zhèn)痛和患者自控嗎啡鎮(zhèn)痛，結果表明持續(xù)浸潤0.2%羅哌卡因可顯著降低術后3個月的殘余疼痛程度，并優(yōu)化生活質(zhì)量參數(shù)[21]。

2.3 多模式鎮(zhèn)痛 多模式鎮(zhèn)痛（multimodal analgesia，MMD）是為加速患者術后康復所提出的復合鎮(zhèn)痛方案，強調(diào)利用兩種以上藥物和方法，實現(xiàn)強化鎮(zhèn)痛，降低副作用，促進康復的目的。通過合理的鎮(zhèn)痛方案選擇，可有效降低CPSP的發(fā)生率。

多模式藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛是最常見的MMD方案，多應用于開胸術、關節(jié)置換術、腹腔手術等易造成術后急性疼痛的手術類型。其用藥原則強調(diào)：藥物鎮(zhèn)痛機制不同，作用位點不同，但鎮(zhèn)痛作用互相促進；藥物的副作用或不良反應不增加或減輕；相同種類鎮(zhèn)痛藥物不同時使用。通過多種不同作用機制和位點的藥物聯(lián)合使用，大大降低了單一藥物的不良反應和術后并發(fā)癥，并顯著提高了鎮(zhèn)痛效果。如對大腸癌根治性切除術后患者進行羥考酮聯(lián)合氟比洛芬酯自控靜脈鎮(zhèn)痛，可有效減輕疼痛強度，扭轉(zhuǎn)術后免疫抑制狀態(tài)[22]。

3 CPSP針刺治療

針刺是傳統(tǒng)中醫(yī)的治療手段，在慢性疼痛治療中具有確切的療效。研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療可以有效緩解機體的周圍及中樞敏化程度從而改善疼痛癥狀。

CPSP的主要原因之一為周圍神經(jīng)的術中損傷，多種免疫細胞聚集在損傷的周圍神經(jīng)末端，分泌大量炎性介質(zhì)及趨化因子，導致神經(jīng)在炎性環(huán)境中出現(xiàn)痛覺過敏和超敏現(xiàn)象。而針刺可通過干預多種信號通路抑制免疫細胞釋放組胺、5-羥色胺等炎性介質(zhì)，從而阻遏周圍神經(jīng)的痛覺敏化。如電針可以通過抑制Toll樣受體 2（TLR2）的信號傳導，使腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6等炎性細胞因子的表達下調(diào)，抑制炎性疼痛的產(chǎn)生[23]。CPSP的另一個主要原因為中樞敏化，周圍神經(jīng)損傷出現(xiàn)的超敏反應會將大量的異常興奮的電活動傳導至脊髓背角神經(jīng)元，其使突觸后去極化電位增強，激活脊髓 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，導致神經(jīng)元的敏化。閆麗萍等[24]對坐骨神經(jīng)損傷大鼠進行電針刺激后發(fā)現(xiàn)，電針可通過下調(diào)病理狀態(tài)下脊髓cAMP-PKA-CREB通路達到鎮(zhèn)痛作用。目前尚無臨床研究直接證明針刺干預可降低CPSP的發(fā)生率，但作為一種安全高效的鎮(zhèn)痛手段，筆者對于針刺在CPSP防治中的積極作用樂見其成。今后可能需要進行更多相關方面的臨床探索。

4 結語

CPSP是一種由生物-心理因素共同引發(fā)的疾病，隨著外科手術量的日漸增多，CPSP的發(fā)生給患者和社會造成了巨大的痛苦和經(jīng)濟負擔。但由于目前對CPSP認識尚不完善，部分醫(yī)師還未對該病引起足夠的重視，使臨床難以建立系統(tǒng)的CPSP防治體系。Montes等[13]提出的術前風險預測模型為CPSP的預防提供了很好的思路，在生物-心理模式下探索CPSP圍手術期復合防治體系可能成為我們今后工作的方向。