無針注射技術(shù)的應(yīng)用研究進展

李思璇，孫雪峰，王一丹，張紅石

長春中醫(yī)藥大學，吉林 130117

無針注射（needle-free injection）是指使用不帶針頭的注射器，利用動力源產(chǎn)生瞬時高壓，使注射器內(nèi)的藥物通過噴嘴形成高速、高壓的噴射流，從而使藥物通過皮膚外層到達皮下、皮內(nèi)等組織層釋放藥效的一種新興的注射方法。與靜脈注射給藥途徑相比，經(jīng)皮給藥的侵入性更小，可提高病人依從性。與口服給藥途徑相比，經(jīng)皮給藥可防止藥物經(jīng)胃腸道時失活或降解[1]。無針注射可省去更換針頭等流程，避免交叉感染，同時減少了醫(yī)療垃圾處理的不便和費用，也可減少針刺傷發(fā)生率，有更快的給藥速度，可以克服病人對針頭的恐懼。無針注射技術(shù)最常用于疫苗和胰島素注射，但隨著工程學和醫(yī)學的進步，該技術(shù)應(yīng)用范圍逐漸擴大。現(xiàn)對無針注射技術(shù)在臨床注射領(lǐng)域中的應(yīng)用進行整理分析，旨在增進醫(yī)護人員對無針注射發(fā)展現(xiàn)況的了解，為今后該領(lǐng)域研究做好理論支撐。

1 無針注射技術(shù)的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 國外發(fā)展現(xiàn)狀 20 世紀30 年代初，長島機械工程師Arnold Sutermesiter 注意到，當高壓管道發(fā)生小泄漏時，有些柴油意外注入工人手中。當醫(yī)生進行穿刺檢查時，在工人皮下和骨頭周圍發(fā)現(xiàn)柴油[2]。此后不久，Sutermesiter 和美國的Robert Hingson 醫(yī)生開始對噴氣式注射原理進行研究，并于1933 年制作出了世界上最早的無針注射器。無針注射器每小時約能進行100 次注射，故在二戰(zhàn)期間被軍隊用以開展大規(guī)模的預(yù)防接種，但由于一些關(guān)鍵技術(shù)缺陷，如藥劑定量、藥物遞送效率等問題，未能普及[3]。1992 年，無針注射器經(jīng)過多次改進在美國獲批上市。

1.2 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀 我國20 世紀80 年代引入無針注射的概念。1985 年，孫振寰[4]申請了第1 個無針注射器專利，其原理是利用杠桿動力產(chǎn)生高壓將藥液注射入人體，該注射器擬用于進行大規(guī)模的疫苗接種。我國第1 支無針注射器生產(chǎn)于2012 年，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。我國無針注射行業(yè)發(fā)展迅速，目前已經(jīng)成為世界上為數(shù)不多可以生產(chǎn)無針注射器的國家。由于人口基數(shù)大，綜合國力強，注射操作需求高，無針注射在我國有著巨大的發(fā)展?jié)摿褪袌鰬?yīng)用。目前，我國已有400 多項無針注射器專利。

2 無針注射技術(shù)分類及原理

無針注射需依托無針注射器，無針注射器按動力的不同可以分為彈簧動力、激光動力、洛倫茲力動力、高壓氣體動力、沖擊波動力等[5]。按形態(tài)可分為槍式和筆式，其中，槍式主要為氣動，用于集團群體的免疫注射；筆式主要以彈簧為動力，用于胰島素、生長激素等注射，也適合個人家庭使用[6]。除基于能量儲存和來源的分類外，無針注射器也可以根據(jù)藥物的存在形式（液體或粉末）、給藥部位（皮內(nèi)注射、皮下注射和肌內(nèi)注射）、可重用性（一次性使用型和重復(fù)使用型）、預(yù)期用途（自我給藥或由接種者注射等）、預(yù)期市場（人用或獸用）和注射室的填充方式（小瓶連接工具上或填充于工具外）分類[7]。無針注射器主要借助產(chǎn)生高壓的動力源將藥物以極高的速度從注射器噴嘴處形成高壓射流，以彌散的方式將藥物射入皮下。通過對射流速度的調(diào)節(jié)，可以改變藥物從皮內(nèi)到肌內(nèi)的輸送深度，其中噴嘴直徑是最關(guān)鍵的幾何參數(shù)[8]。隨著技術(shù)的發(fā)展，新型噴氣注射器已經(jīng)可以根據(jù)藥物作用的皮膚厚度和目標深度調(diào)節(jié)參數(shù)。

3 無針注射技術(shù)的臨床應(yīng)用

3.1 在胰島素注射領(lǐng)域的應(yīng)用 胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島β 細胞受刺激分泌的激素，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素，可促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成，主要用于治療糖尿病。1986 年國外開始研究無針注射胰島素的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)使用無針注射器時胰島素吸收更快[9]。2016 年版《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》總結(jié)了使用無針注射器注射胰島素的諸多優(yōu)點[10]。2020 年我國發(fā)布《糖尿病患者胰島素無針注射操作指引》，對胰島素無針注射操作流程、常見問題及處理方法、質(zhì)量控制與管理、健康教育四大主題達成共識[11]。

Xing 等[12]選取了62 例2 型糖尿?。═2DM）病人比較了無針注射胰島素和甘精胰島素筆對血糖控制的效果，所有病人均給予甘精胰島素7～14 d，洗脫后交叉。研究人員發(fā)現(xiàn)接受較高胰島素劑量的病人使用無針注射器時，胰島素平均使用劑量減少了近5 U/d，使用的胰島素劑量越高，這種差別越明顯。Ji 等[13]對427 例2型糖尿病病人開展了一項為期16 周的基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素治療，選用糖化血紅蛋白（HbA1c）和低血糖發(fā)生率評價胰島素無針注射器的有效性和安全性，結(jié)果顯示，無針注射組達到血漿胰島素峰值的時間短，皮膚發(fā)紅、皮下出血和瘀斑發(fā)生率與有針注射組相似，安全性和有效性更好。吳衛(wèi)明等[14]選取了60 例1 型糖尿?。═1DM）病人，比較使用無針注射器與使用胰島素筆注射的血糖達標情況、糖化血清蛋白控制情況、舒適感、滿意度、治療依從性及衛(wèi)生經(jīng)濟學等指標，結(jié)果均為無針注射組表現(xiàn)更佳。郭紅梅等[15]對7 例胰島素過敏的病人先后使用有針及無針注射方式進行胰島素治療，重點觀察了注射后病人出現(xiàn)的紅暈和丘疹直徑及紅暈、丘疹、瘙癢癥狀持續(xù)時間，結(jié)果顯示，無針注射方式可改善病人胰島素局部過敏癥狀。Kong 等[16]對病人試驗結(jié)束后是否愿意使用新型無針注射器進行調(diào)查，僅36.8%的病人在完成研究后更傾向于使用無針注射器，可能與病人使用無針注射器時間短以及他們對原本的有針注射方式能夠耐受有關(guān)。

無針注射方式可以減少局部不良反應(yīng)，提高病人依從性，顯著減少實現(xiàn)良好血糖控制所需的胰島素劑量，藥物濃度更快到達峰值，監(jiān)測血糖控制情況的指標更優(yōu)。但也有研究顯示，無針注射器引起的疼痛并不比皮下給藥少，且比傳統(tǒng)胰島素筆使用方法更復(fù)雜[17]。一項全球注射技術(shù)問卷調(diào)研結(jié)果表明，合理的注射技術(shù)對良好的糖尿病管理至關(guān)重要[18]。在注射手法和按壓力度方面要建立更明確的規(guī)范，胰島素幾乎不能經(jīng)皮吸收，操作不當會影響治療效果。瘦弱者在使用無針注射器時?？稍斐善つw青腫，使用抗凝藥物或血小板低的病人會發(fā)生皮膚大面積青紫。未來可以在促進胰島素無針注射程序標準化、集中培訓(xùn)和檢查方面，使不同部門、不同機構(gòu)以相同的標準提供無針注射，研究不同型號的無針注射器對胰島素用量的影響。此外接受大劑量胰島素治療的病人體重增加、水腫和抗體產(chǎn)生的風險也會增加，可以研究無針注射方式對長期治療效果和不良反應(yīng)的影響。

3.2 在疫苗注射領(lǐng)域的應(yīng)用 疫苗分為滅活病毒疫苗、核酸疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗和減毒活疫苗[19]。從長遠來看，一種安全、有效的疫苗對于控制和防止疫情再次暴發(fā)具有重要意義[20]。根據(jù)疫苗的給藥途徑，無針免疫分為皮膚免疫和黏膜免疫兩大類。使用無針注射器免疫接種的藥物形式主要有液體噴氣式注射（liquid-jet injections）和粉末噴射注射（powder injections）。無針免疫可以使藥物分散更廣泛，增加組織中免疫細胞（如淋巴細胞）和疫苗抗原的接觸體積[21]，其能消除注射疼痛和針頭恐懼癥，藥物遞送效率更高，成本更低，對疫苗適應(yīng)性更好，目前已被多個公共衛(wèi)生組織提倡用于疫苗接種[7]。

Shapiro 等[22]的隨機對照試驗首次從細胞反應(yīng)層面對無針注射疫苗的效應(yīng)進行評估，證實無針注射流感疫苗與有針注射相比，在血清轉(zhuǎn)化和血清保護率等方面等效。盡管無針注射會引起局部發(fā)紅、腫脹[22]，病人仍更愿意使用無針注射器。Bavdekar 等[23-24]對麻疹-腮腺炎-風疹疫苗、白喉、破傷風、百日咳、乙型肝炎和b型流感嗜血桿菌結(jié)合物（五價）疫苗的接種進行臨床研究，證實無針注射與有針注射免疫原性相同，但局部注射反應(yīng)較有針注射多。數(shù)據(jù)安全委員會注意到無針注射部分疫苗時注射部位出現(xiàn)不良反應(yīng)（尤其是中度和重度不良反應(yīng)）的頻率更高（未導(dǎo)致嚴重或長期后遺癥），出于安全考慮，第2 項研究被提前終止。對已有的數(shù)據(jù)進行描述性分析發(fā)現(xiàn)，五價疫苗中包含的全細胞百日咳疫苗和鋁佐劑可能是導(dǎo)致無針注射局部反應(yīng)數(shù)量更多的原因[23-24]；很多兒童因害怕有針注射而未接種疫苗。Alberer 等[25]為確定無針注射器對疫苗接種覆蓋率的影響，在卡拉奇開展了一項大規(guī)模的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（IPV）工作并對結(jié)果（33 815 個家庭）進行了聚類研究，發(fā)現(xiàn)使用無針注射器和積極的社會動員活動有利于實現(xiàn)疫苗接種的高覆蓋率。目前，脫氧核糖核酸（DNA）和循環(huán)核糖核酸（RNA）疫苗的無針免疫仍在研發(fā)中，主要限制是動物和人類細胞中的遺傳物質(zhì)攝取不足[7]。Alberer 等[25]的研究證明，當使用無針裝置給藥時，基于信使核糖核酸（mRNA）的預(yù)防性疫苗可誘導(dǎo)人體針對病毒抗原增強功能性抗體，但有針注射器注射則沒有該反應(yīng)。

對于疫苗進行無針免疫的效果評價主要圍繞免疫原性（如血清轉(zhuǎn)化、血清保護、抗體滴度）、主動或被動的局部和全身不良事件展開。局部不良事件，如紅腫、疼痛，可能與注射器的參數(shù)設(shè)定和藥物性質(zhì)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，疫苗在離開注射孔進入人體時，速度可達離開注射器時的4 倍，而注射器的孔徑直徑越增大，炎癥面積增加[26]。人體表皮層有大量免疫細胞，將注射深度控制在表皮層也可能導(dǎo)致無針免疫不良反應(yīng)增加。我國免疫計劃惠及全國人民，但疫苗注射仍采用傳統(tǒng)有針注射方式，可能與無針免疫時不良反應(yīng)較多有關(guān)。目前我國無針免疫主要針對動物開展，取得了較好效果，未來在控制不良反應(yīng)的情況下，有望在人群中進行無針免疫，發(fā)揮這種新型注射方式的優(yōu)勢。

3.3 在麻醉藥注射領(lǐng)域的應(yīng)用 麻醉藥注射在各類手術(shù)及許多治療中必不可少，其種類眾多，效用較廣，但應(yīng)用麻醉藥本身也會引起針刺傷、炎癥以及黏膜刺激。隨著技術(shù)進步，有望通過無針注射克服以上問題。目前，無針注射麻醉藥主要用于局部麻醉。無針注射麻醉藥展現(xiàn)出很多優(yōu)勢，但因其療效不一致和不可預(yù)測的并發(fā)癥，如出血、味覺不適和疼痛等，很少在牙科實踐中使用。進行口腔局部浸潤麻醉時必須阻斷牙尖小神經(jīng)末梢[27]，這對于無針注射器和注射技術(shù)等是一個挑戰(zhàn)。

有學者總結(jié)分析無針注射麻醉藥的效果發(fā)現(xiàn)，使用無針壓力注射器皮下遞送氨基酰胺可作為動脈穿刺期間緩解疼痛的有效替代方法，在小兒外周靜脈置管前無針注射1%利多卡因進行預(yù)麻醉對于減輕3～16歲兒童疼痛有效[28-29]。Caltagirone 等[30]招募了58 例需要進行腰椎穿刺的0～4 個月患兒開展研究，發(fā)現(xiàn)無針注射利多卡因后進行的腰椎穿刺成功率是應(yīng)用麻醉藥膏后的2 倍。陳明星等[31]將240 例做美容治療的病人隨機分為兩組，觀察組使用無針注射器注射2%利多卡因注射液進行治療前表面麻醉，對照組治療前使用復(fù)方利多卡因乳膏進行表面麻醉，結(jié)果顯示，無針注射進行麻醉起效時間更短，效果更好，且過敏率等副作用更低。希臘1 所牙科學校招募了63 名志愿者進行隨機對照試驗，目的是比較在口腔進行無針麻醉與常規(guī)有針麻醉的療效、可接受度和偏好，結(jié)果顯示，常規(guī)麻醉的效果持續(xù)時間更長，經(jīng)歷疼痛的參與者更少[32]。Ocak 等[33]對28 例病人進行口腔麻醉臨床試驗，結(jié)果表明，病人更愿意接受無針注射的方式，但無針注射時會發(fā)出“砰”的聲音使病人緊張，麻醉效果也不如常規(guī)麻醉。另一項研究結(jié)果顯示，無針注射麻醉藥方法和傳統(tǒng)注射方法對麻醉期間的疼痛控制程度差別不大，且傳統(tǒng)浸潤麻醉導(dǎo)致的麻醉時間更長[34]。Hameed 等[35]使用電動牙髓測試儀評估無針注射的麻醉效果，用視覺模擬量表評估病人疼痛度，結(jié)果顯示，對牙髓治療期間出現(xiàn)癥狀的不可逆牙髓炎病人而言，無針壓力注射技術(shù)可以減輕根管治療過程產(chǎn)生的疼痛。

注射部位和注射角度會影響無針注射麻醉藥的疼痛反應(yīng)[27]，而藥物劑量和濃度對無針注射治療效果和療效的持久性有影響[36]。部分預(yù)麻醉試驗研究對象為嬰兒，較難區(qū)分他們的疼痛和焦慮反應(yīng)。無針噴射注射器的麻醉時間比傳統(tǒng)注射器短，可能是由于注射麻醉劑后在組織擴散過程中發(fā)生的藥代動力學過程所致，非神經(jīng)組織、浸潤區(qū)域的毛細血管和淋巴管也會吸收藥物，這會減少到達神經(jīng)的藥量。同時，由于藥物擴散快，麻醉起效時間縮短，無針注射方式很適合短時間的牙科治療，如小型牙周臨床手術(shù)和I 類牙科修復(fù)，但這種注射方法對醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗要求較高。未來研究應(yīng)進一步評估無針注射時，不同劑量的利多卡因以及其他麻醉藥的麻醉時間，不同區(qū)域接受壓力麻醉的效果，以及其在兒童和成人病人不同手術(shù)中的有效性。

3.4 在皮膚病治療領(lǐng)域的應(yīng)用 皮膚能抵御外界各種刺激，是保護人體的屏障，這一屏障最關(guān)鍵的部分是表皮角質(zhì)層。經(jīng)皮給藥具有接觸性好、給藥面積大等優(yōu)點，是臨床皮膚病治療領(lǐng)域極為關(guān)注的研究課題[37]。無針透皮噴射注射利用二氧化碳、氮、氦等惰性氣體作為藥物輸送的動力源，惰性氣體和液體藥物混合并霧化，形成具有足夠能量的小液滴，將藥物輸送至皮膚。噴射注射技術(shù)提高了藥物濃度和透皮速率，能實現(xiàn)無創(chuàng)經(jīng)皮給藥，其營養(yǎng)物質(zhì)及藥物吸收率高于普通涂抹，對皮膚美容及皮膚病的治療具有獨特優(yōu)勢，且臨床療效顯著、持久。目前，無針注射技術(shù)應(yīng)用于病理性瘢痕、多汗癥、銀屑病、尖銳濕疣和免疫治療[38]，也可用于治療黃褐斑、痤瘡及急慢性炎癥性皮膚病等皮膚問題，對于面部皮膚年輕化等也有一定效果[39]。

Kim 等[40]進行了一項無針經(jīng)皮氣動注射肉毒桿菌神經(jīng)毒素治療腋窩和掌底原發(fā)性多汗癥的有效性和安全性研究，結(jié)果證明，通過控制注射壓力和用藥劑量，無針注射技術(shù)能夠有效和安全地減少腋窩和掌跖皮膚的出汗癥狀。一項治療面部脂溢性皮炎的研究表明，使用無針注射技術(shù)連續(xù)透皮傳遞小分子量藥物維生素B6、甘草酸化合物、甲硝唑和透明質(zhì)酸是一種安全、低毒性可居家自行使用的治療方法[41]。董健等[42]選取了110 例毛囊蟲皮炎病人進行隨機分組，研究藍光治療聯(lián)合無針水光導(dǎo)入甲硝唑注射液的療效，結(jié)果顯示，無針水光組臨床有效率更高，隨訪3 個月的復(fù)發(fā)率更低。陳誠等[43]對50 例具有明顯臨床癥狀的瘢痕病人進行隨機分組，對比無針注射曲安奈德與常規(guī)方法注射曲安奈德對瘢痕的臨床療效，結(jié)果顯示，無針注射器組對瘢痕的寬度和柔軟度的改善程度優(yōu)于對照組。方帆等[44]將40 例患有腋臭的病人隨機分為有針注射組和無針注射組，采用A 型肉毒毒素進行腋臭治療，結(jié)果顯示兩種方法總體療效差異不明顯，無針注射更安全且病人舒適感和依從性更好。G?kkaya 等[45]使用無針注射器注射富血小板血漿，研究其對血小板濃度的影響，發(fā)現(xiàn)無針注射雖然侵入性減小、疼痛減輕，但會破壞血小板形態(tài)，將藥物裝入注射器和通過皮膚時也會損失約9%的血小板。也有研究發(fā)現(xiàn)，使用無針器械進行皮膚穿刺活檢可能會產(chǎn)生潛在組織學偽影，并建議不要使用無針系統(tǒng)進行兒科皮膚活檢[46]，但該結(jié)論尚無同類型的臨床試驗予以跟蹤證明。

在皮膚病治療重塑應(yīng)用中，無針注射推進藥物時的微噴射會在組織中產(chǎn)生微損傷，可以激活生長因子[7]。保護和修復(fù)皮膚屏障功能的研究是皮膚病學領(lǐng)域的一個熱點，也是許多皮膚病治療的基礎(chǔ)。無針透皮噴射注射技術(shù)越來越受到皮膚科醫(yī)生的重視，它代表了一種新型的藥物輸送方式。目前，需要對無針透皮噴射注射器進行進一步研究，進一步明確其原理及擴大其在皮膚病學中的應(yīng)用范圍。應(yīng)進一步研究其設(shè)備在皮膚病學中的潛力，確保臨床實踐的安全和有效性。未來有望以無創(chuàng)注射手術(shù)取代微創(chuàng)注射手術(shù)，這將為皮膚屏障功能障礙性皮膚病的臨床治療帶來新的希望。

4 小結(jié)

目前，使用無針注射器的藥物主要為蛋白質(zhì)和多肽類藥物（如胰島素）、疫苗、小分子藥物等。無針注射時發(fā)生疼痛、水腫或血腫、瘀傷的頻率更高，但造成這些反應(yīng)的原因尚不明確。使用的藥物特性不同，無針技術(shù)展現(xiàn)出的效果和安全性不同。無針注射器型號眾多，注射口徑各不相同，使用時注射角度、力度以及注射部位均會影響研究觀察指標；且人群自身免疫情況、疾病嚴重程度也可能對研究結(jié)果造成影響。護理人員可以著力研究無針注射時不同部位、不同角度以及不同型號的注射器對治療效果的影響，跟蹤新技術(shù)的長期效果和不良反應(yīng)情況；應(yīng)多學科交叉積極開展多中心、大樣本量的隨機對照試驗，多方面評價用藥安全性和有效性；產(chǎn)品設(shè)計上應(yīng)注重病人使用感受，使之更貼合老年人等弱勢群體的需求；還需研究藥物確切的滲透和擴散機制，驗證注射時藥物是否保持完整，并研究組織的力學性能，如孔隙度、硬度和韌性對藥物分散特性的影響。