脊髓電刺激治療糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

張 英，張建霞，劉俐君，安俊紅

1.山西醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，山西 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

糖尿病(diabetes mellitus,DM)因其高發(fā)病率和嚴(yán)重的并發(fā)癥已成為世界上最重要的健康問題之一。據(jù)估計(jì)，2045 年全球糖尿病病人將由2017 年的4.25 億例上升為6.28 億例[1]。美國(guó)糖尿病患病率從1999 年的9.5%增漲至2016 年的12.0%[2]，現(xiàn)有3 400 萬(wàn)例糖尿病確診病人(占美國(guó)人口的10.5%)，有8 800 萬(wàn)例病人被診斷為糖尿病前期[3]。2014 年，我國(guó)成年糖尿病病人就達(dá)到1.029 億例，占全球糖尿病病人總數(shù)的24.4%，絕對(duì)數(shù)量為全球第一[4]。糖尿病病人會(huì)出現(xiàn)一系列嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛(painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN)是 其 常見的慢性并發(fā)癥之一，近年來(lái)隨著糖尿病患病人數(shù)激增，PDPN 的發(fā)病率逐年增加。國(guó)外有研究顯示，2 型糖尿病病人PDPN 患病率為17.9%～65.3%[5]。我國(guó)有研究顯示，2 型糖尿病病人PDPN 患病率為49.6%[6]。PDPN 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括離子通道活性改變、受損神經(jīng)元異常放電、中樞敏化、痛覺內(nèi)源性抑制功能受損、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等[7-10]，臨床表現(xiàn)主要為對(duì)稱性肢體末端感覺和運(yùn)動(dòng)異常，如灼熱樣疼痛和/或針刺樣疼痛、襪套樣分布的蟻?zhàn)吒械萚11-12]，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，可能導(dǎo)致病人出現(xiàn)睡眠障礙、情感障礙等。PDPN 的傳統(tǒng)治療方式以內(nèi)科藥物治療為主，主要目的在于緩解癥狀，無(wú)法阻止神經(jīng)病變。且部分病人會(huì)因多聯(lián)鎮(zhèn)痛藥物的長(zhǎng)期使用而出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物依賴和不良反應(yīng)，因此尋求新的治療方法成為臨床工作的迫切需求。 脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）作為一種治療慢性神經(jīng)性疼痛的手術(shù)方法，臨床應(yīng)用最早可追溯到19 世紀(jì)末，1965 年，加拿大心理學(xué)家Melzack 和英國(guó)神經(jīng)學(xué)家Wall 提出疼痛的門控理論，為SCS 治療慢性疼痛提供了理論框架[13]。1967 年P(guān)atrick 和William 首次將SCS 用于疼痛治療，證明SCS 的臨床應(yīng)用是有效的[14]。目前，SCS 在國(guó)外已被廣泛用于治療復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(CRPS）、心絞痛、背部手術(shù)失敗綜合征(FBSS)后的疼痛和傳統(tǒng)治療無(wú)效的PDPN 病人下肢痛，且取得了良好效果[15-19]。2003 年，我國(guó)中日友好醫(yī)院首次將完全植入式SCS 用于治療慢性疼痛。SCS 在臨床廣泛用于帶狀皰疹性神經(jīng)痛[20]、癌性切口痛[21-22]、慢性下肢缺血性疾病[23]和糖尿病足[24-25]等慢性復(fù)雜性疼痛的治療。2021 年，《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)(2021 年版)》[26]將SCS 作為PDPN 的治療方法之一。同年，鄭留柱等[27]研究表明，SCS 配合紅外照射治療PDPN 療效較好,可改善下肢神經(jīng)傳動(dòng)速度,有效改善癥狀。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院鮑民教授團(tuán)隊(duì)[28]率先將SCS 用于糖尿病足的治療中，研究表明，SCS 可以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和低水平血液供應(yīng)、減輕病人下肢痛，與劉妍等[25]研究結(jié)果一致。進(jìn)一步證明SCS 對(duì)于糖尿病下肢神經(jīng)病變的有效性。對(duì)于慢性頑固性PDPN 病人，SCS 可考慮作為其有效治療方法之一。

1 PDPN 危險(xiǎn)因素

PDPN 由于其隱匿性高、逐漸加重、不可逆轉(zhuǎn)的臨床特點(diǎn)，是最具破壞性的周圍神經(jīng)病變類型。糖尿病病人在確診后10 年左右多會(huì)伴有神經(jīng)病變，其中周圍神經(jīng)病變占50%，可通過神經(jīng)功能檢查確診[29]。還有很多并未確診的PDPN 病人，德國(guó)為61.5%，英國(guó)為12.5%[30-31]。及早識(shí)別PDPN 危險(xiǎn)因素，做好積極預(yù)防和治療對(duì)于減少PDPN 發(fā)病率具有重要意義。

糖尿病病程是PDPN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，病程越長(zhǎng)，發(fā)生PDPN 的風(fēng)險(xiǎn)越高[32-33]，對(duì)于病程長(zhǎng)的糖尿病病人可完善神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定、針極肌電圖檢查，必要時(shí)也可進(jìn)行皮膚活體組織檢查，通過顯微鏡下神經(jīng)末梢密度檢測(cè)協(xié)助診斷。對(duì)于疼痛明顯的病人可用疼痛評(píng)估量表評(píng)估疼痛的嚴(yán)重程度，做到早篩查、早預(yù)防、早診斷、早治療。2 型糖尿病合并糖尿病腎病病人發(fā)生PDPN的危險(xiǎn)更大，可能與微血管病變和病程有關(guān)。此外，糖化血紅蛋白可影響PDPN 發(fā)病率，糖化血紅蛋白每增加1 個(gè)單位，PDPN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加17.9%[6]。原因多與血糖控制不佳有關(guān)。已有研究表明，平均糖化血紅蛋白＞8.5%會(huì)改變2 型糖尿病病人的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，使電生理情況惡化[34]。因此，臨床上有必要加強(qiáng)血糖管理,良好的血糖水平可有效減緩PDPN 發(fā)生。年齡(年齡≥65 歲)、肥胖[體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2]、低體力活動(dòng)、吸煙、低密度脂蛋白、高膽固醇都被認(rèn)為是PDPN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[32,35-36]。女性DM 病人更易患PDPN，約旦DM 病人中，女性PDPN 發(fā)病率為男性的2.45 倍[34]。卡塔爾女性DM 病人由于低體力活動(dòng)，PDPN 患病率增加了50%～65%[37]。但也有研究表明，男性更容易患病，可能與巨大的生活壓力有關(guān)[38]。提示，臨床工作者應(yīng)對(duì)糖尿病病程＞10 年、2 型糖尿病合并糖尿病腎病、糖化血紅蛋白＞8.5%、年齡≥65 歲、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、吸煙、低密度脂蛋白高、高膽固醇、低體力活動(dòng)的女性等高危人群采取積極的生活方式干預(yù)，積極做好一級(jí)預(yù)防。

2 SCS 治 療PDPN 的 有 效 性

SCS 用于臨床PDPN 病人的治療已有數(shù)十年。1996 年，Tesfaye 等[39]提出SCS 可以作為傳統(tǒng)治療無(wú)效的PDPN 病人的一種潛在治療方式，并通過對(duì)照研究證明，SCS 可以提高PDPN 病人運(yùn)動(dòng)耐量（6 個(gè)月時(shí)中位數(shù)增加超過150%），80%的PDPN 病人疼痛顯著緩解，其中，7 例病人中超過50%的病人疼痛緩解至少1 年。2005 年，Daousi 等[18]對(duì)4 例 植 入SCS 的PDPN 病人進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)7 年的隨訪，結(jié)果顯示，在7 年的SCS 治療后，病 人 疼 痛 持 續(xù) 緩 解。2009 年，De Vos 等[19]對(duì)11 例PDPN 病人進(jìn)行了SCS 治療，病人疼痛強(qiáng)度和鎮(zhèn)痛藥物攝入量在植入后30 個(gè)月明顯降低。2014 年，De Vos等[40]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，SCS 對(duì)減輕難治性PDPN 病人疼痛程度具有較大臨床意義，40 例PDPN病人中，有37 例(93%)成功；平均疼痛強(qiáng)度降低60%；6個(gè)月后SCS 有效率達(dá)65%[有效是指視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分降低超過50%]，且病人睡眠狀況得到改善，生活質(zhì)量得以提高，鎮(zhèn)痛藥物攝入相對(duì)減少。Van Beek 等[41]在2018 年進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，在SCS 治療5 年后，55%的PDPN 病人疼痛持續(xù)緩解超過50%。Slangen 等[42]研究也表明，接受SCS 治療6個(gè)月的PDPN 病人中，59%的病人治療成功，64%的病人在36 個(gè)月時(shí)疼痛減輕50%。2021 年，Petersen等[43]對(duì)216 例難治性PDPN 病人的隨機(jī)對(duì)照研究表明，SCS 對(duì)PDPN 病人的潛在療效可持續(xù)時(shí)間＞6 個(gè)月，進(jìn)一步證實(shí)SCS 治療PDPN 的有效性。

可見，SCS 療法可以有效減輕PDPN 病人疼痛，提高病人睡眠及生活質(zhì)量，對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的PDPN 病人，可以考慮將SCS 作為其治療方案之一。但已有研究也存在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少、大多數(shù)研究為觀察性研究且樣本量少、SCS 療法為侵入性治療方法故很難做到盲法、針對(duì)亞洲人群的研究過少等不足。今后，SCS 治療PDPN 的廣普適用性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 SCS 治療PDPN 的人群特征

接受SCS 治療的PDPN 病人的特征尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。1996 年，Tesfaye 等[39]的 對(duì) 照 研 究 中，PDPN 病 人特征為2 型糖尿病病人、平均年齡51 歲、平均糖尿病病程12 年、有嚴(yán)重的下肢癥狀性PDPN(平均疼痛持續(xù)時(shí)間5 年）且常規(guī)藥物治療無(wú)效。2005 年，Daousi 等[18]的研究納入了患有嚴(yán)重的、致殘性的Dyck 3 期神經(jīng)病變PDPN 病 人。2014 年，De Vos 等[40]將 納 入 人 群 年 齡 下限調(diào)整為18 歲，PDPN 下肢痛時(shí)間需≥1 年，且要求疼痛 程 度 為VAS≥50 分。2018 年，Van Beek 等[41]納 入了白天或夜間數(shù)字評(píng)定量表(Numeric Rating Scale，NRS)疼痛強(qiáng)度均分≥5 分的中重度PDPN 病人，同時(shí)也對(duì)藥物治療無(wú)效的藥物類型做出限定（抗抑郁藥、抗癲癇藥、阿片類藥物治療或組合治療無(wú)效）。Slangen等[42]將納入人群的年齡范圍擴(kuò)大為18～80 歲。以上研究均將周圍血管病變、下肢感染或活動(dòng)性足潰瘍、應(yīng)用抗凝藥物或凝血障礙、上肢神經(jīng)性疼痛、精神障礙病人無(wú)法合作者排除在外。總體來(lái)看，SCS 治療PDPN 有效的人群多具備如下特征：①年齡＞50 歲且糖尿病病程＞10 年的2 型糖尿病病人。②病人伴有5 年以上的PDPN 下肢疼痛史，且傳統(tǒng)治療方法無(wú)效或有嚴(yán)重不良反應(yīng)無(wú)法耐受。③中重度PDPN 病人，疼痛癥狀嚴(yán)重，VAS＞50 分或白天或夜間NRS 疼痛強(qiáng)度均分≥5分。但在SCS 治療時(shí)沒有納入嚴(yán)重失控的糖尿病病人。在現(xiàn)有研究中，上肢有明顯癥狀的PDPN 病人被排除在外。因此，現(xiàn)有研究只能初步證明SCS 對(duì)有明顯癥狀的下肢PDPN 病人是有效的，尚不能證明是否對(duì)上肢癥狀同樣有效。

4 SCS 治療PDPN 的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

4.1 疼痛評(píng)估 疼痛是PDPN 病人主要的臨床癥狀，也是評(píng)估SCS 療效的重要指標(biāo)之一，目前多采用VAS評(píng)估SCS 干預(yù)前后疼痛的緩解程度，VAS 降低超過50%被認(rèn)為疼痛緩解具有臨床意義[39-44]。VAS 是由Woodforde 等[45]在1972 年首次提出，目前已廣泛應(yīng)用于臨床各類疼痛評(píng)價(jià)中，其有效性、可靠性及敏感度在一些研究中已經(jīng)得到證實(shí)。也有學(xué)者使用簡(jiǎn)版麥吉爾疼痛問卷(Short-Form McGill Pain Questionnaire，SF-MPQ)評(píng)估SCS 治療后PDPN 病人的疼痛強(qiáng)度、疼痛特征等[18,40]。SF-MPQ 問卷由Melzack[46]于1975 年發(fā)表，現(xiàn)在臨床使用較多的是由Dworkin 等[47]在SF-MPQ 基礎(chǔ)上制定的版本（SF-MPQ-2），已廣泛應(yīng)用于疼痛的流行病學(xué)研究、診斷和治療。SF-MPQ-2 在原有問題的基礎(chǔ)上增加了6 個(gè)針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的問題，共22 個(gè)條目，由最初描述疼痛的4 分級(jí)法細(xì)化為11 個(gè)等級(jí)(0～10 分)，同時(shí)清楚地界定了痛覺過敏的測(cè)定方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)，能夠?qū)μ弁葱再|(zhì)、疼痛強(qiáng)度進(jìn)行全面、準(zhǔn)確的評(píng)估。此外，數(shù)字評(píng)分法（NRS）和病人疼痛的整體變化印象(Patients' Global Impressions of Change，PGIC)也被用以評(píng)估SCS 治療后疼痛變化[40-42,44]。NRS 是用0～10 的數(shù)字表示疼痛強(qiáng)度，適用于老年人和文化程度較低者。但對(duì)兒童病人，則較其他疼痛評(píng)價(jià)工具更易出現(xiàn)偏差。NRS 在PDPN 病人評(píng)估中較少見，是否適合PDPN 病人疼痛評(píng)估有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。在神經(jīng)性疼痛評(píng)估中，利茲神經(jīng)病理性癥狀和體征評(píng)分（Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs，LANSS）、神經(jīng)性疼痛4問卷（Douleur Neuropathique 4 Questionnaire，DN4）、糖尿病周圍神經(jīng)病變簡(jiǎn)明疼痛量表（Brief Pain Inventory for Diabetic Peripheral Neuropathy，BPI-DPN）的使用較少，但有研究表明，LANSS、DN4、BPI-DPN 用于評(píng)估我國(guó)PDPN 病人的信效度良好[48]，因此，在SCS 治療PDPN 病人療效的評(píng)估中也可以使用以上三種量表。

4.2 生活、生命質(zhì)量評(píng)估 目前，臨床多使用歐洲五維健康量表（EQ-5D）[18,40]對(duì)SCS 治療后PDPN 病人的生命、生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。EQ-5D 維度設(shè)置簡(jiǎn)明、語(yǔ)言表達(dá)淺顯、易于獲得，已成為世界上應(yīng)用最廣泛的量表之一，但其屬于通用型生命質(zhì)量量表，缺少針對(duì)某種疾病人群或某種狀況的評(píng)價(jià)維度。

5 SCS 治 療PDPN 的 并 發(fā) 癥

雖然SCS 對(duì)大多數(shù)病人安全、有效，但也存在一定風(fēng)險(xiǎn)。已有研究顯示，SCS 治療PDPN 的鉛遷移率為13.2%，鉛斷裂率為9.1%，感染率為3.4%，植入疼痛率為0.9%，硬膜穿刺率為0.3%[49]。與SCS 相關(guān)的最常見并發(fā)癥是硬件相關(guān)并發(fā)癥，如植入電極導(dǎo)線移位、導(dǎo)線斷裂，此外也可能發(fā)生植入部位的皮膚感染、皮下血腫、腦脊液漏等并發(fā)癥[40,50-52]。致命性并發(fā)癥較少見，但在Slangen 等[42]研究中，2 例(9%)病人在植入SCS 后的6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了嚴(yán)重并發(fā)癥，包括1 例嚴(yán)重感染和1 例硬腦膜下血腫死亡。Chiravuri 等[53]研究中也有1 例病人植入SCS 后出現(xiàn)硬膜下血腫，但該病人在硬膜下血腫前24 h 發(fā)生了頭顱外傷。提示，SCS 大多并發(fā)癥發(fā)生在植入SCS 后6 個(gè)月，及時(shí)處理后不會(huì)對(duì)病人造成致命傷害。

6 小結(jié)

PDPN 是糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的表現(xiàn)形式之一，占DPN 病人的40%～60%，占糖尿病病人的10%～20%，約2 200 萬(wàn)例病人受PDPN 困擾[54-55]。SCS 作為一種治療慢性神經(jīng)性疼痛的方法，具有創(chuàng)傷小、療效佳的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于各種難治性疼痛治療中。其對(duì)于PDPN 病人的治療最早可追溯到1996 年，由Tesfaye 等[39]發(fā)表于柳葉刀雜志，然而對(duì)于SCS 的作用機(jī)制了解尚不全面，除門控理論外，還可能與SCS 能調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，調(diào)控局部神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而改變肢體周圍血供、血氧飽和度和交感神經(jīng)興奮性有關(guān)。目前，對(duì)于PDPN 病人的特異性疼痛評(píng)估量表較缺乏，VAS、PGIC 和SF-MPQ是SCS 治療PDPN 病人疼痛效果的主要評(píng)估工具。SCS 對(duì)有頑固性PDPN 下肢疼痛史且對(duì)各種傳統(tǒng)治療無(wú)效的中老年2 型糖尿病病人效果較佳，但其治療僅局限于有下肢癥狀者，尚不能證明其是否對(duì)有上肢癥狀的PDPN 病人有效。SCS 最常見并發(fā)癥為感染和植入電極導(dǎo)致的疼痛，致命性并發(fā)癥較少見。建議在SCS 植入之前對(duì)病人進(jìn)行詳細(xì)檢查和評(píng)估，植入后開展醫(yī)護(hù)多學(xué)科協(xié)作，從而減少并發(fā)癥發(fā)生，進(jìn)一步提高治療效果。