慢性阻塞性肺疾病合并輕度認(rèn)知障礙干預(yù)研究進(jìn)展

陳柏茹，陳貴華

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 401000

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以呼吸道癥狀和氣流受限為特征，在全球具有高發(fā)病率和死亡率的特點(diǎn)。已有數(shù)據(jù)顯示，2017 年，我國40 歲以上的人COPD 患病率為13.6%，造成經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、醫(yī)療的巨大負(fù)擔(dān)[1]。除此之外，COPD的肺外共病，如心力衰竭、骨質(zhì)疏松癥、肌肉萎縮也顯著增加了疾病負(fù)擔(dān)。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種常見的COPD 肺外共病[2]，極大影響著病人生存率和生活質(zhì)量。MCI 是認(rèn)知功能處于正常和癡呆之間的過渡狀態(tài)，是癡呆診斷的先兆。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，COPD 病人3 年中的MCI 發(fā)生率為18.8%，非COPD 人群MCI 發(fā)生率為14.6%，控制混雜因素后，COPD 病人發(fā)生MCI 和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)分別是非COPD 人群的1.48 倍和1.89 倍[3]。另一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，COPD 病人MCI 發(fā)生率為57.71%，是與之年齡、性別相匹配的健康人群MCI 發(fā)生率的1.57倍[4]。COPD 病人在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能損害會(huì)導(dǎo)致病人用藥和氧療依從性差，自我管理能力下降和疾病控制不佳，再入院率、致殘率和病死率增高。據(jù)報(bào)道，每年有10%～15% 的MCI 病人轉(zhuǎn)換為癡呆病人，MCI 被認(rèn)為是一種潛在的可逆狀態(tài)，一些被診斷為MCI 的個(gè)體會(huì)恢復(fù)正常的認(rèn)知功能[5]。因此，MCI 也被許多研究者視為進(jìn)行干預(yù)的“窗口”，以延緩癡呆發(fā)展。目前，對(duì)COPD 合并MCI 的認(rèn)識(shí)尚不全面，本綜述旨在描述COPD 病人合并MCI 的腦功能改變和目前的治療干預(yù)方法，進(jìn)而為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 COPD 病人腦功能改變的機(jī)制

COPD 是一種慢性、進(jìn)行性氣流受限綜合征，會(huì)導(dǎo)致腦部慢性缺氧，逐漸引起病人腦功能改變。早在20世紀(jì)30 年代，人們就開始研究缺氧病人的腦電圖記錄，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)對(duì)大腦氧供應(yīng)的變化非常敏感[6]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，正常的大腦功能高度依賴氧氣，長時(shí)間的慢性缺氧，可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞丟失與死亡，使神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)毒性[7]。缺氧還被證明與神經(jīng)元周圍微環(huán)境改變、突觸傳遞受抑制等有關(guān)[8]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究分析了穩(wěn)定期COPD 病人和相匹配的健康人群的腦灰質(zhì)密度與認(rèn)知功能情況，發(fā)現(xiàn)COPD 病人的邊緣和邊緣旁結(jié)構(gòu)、右直回、左中央前回、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)前島等灰質(zhì)密度較對(duì)照組明顯降低，而這些區(qū)域的灰質(zhì)密度與血氧分壓（PaO2）降低呈正相關(guān)，并與更差的視空間記憶能力、執(zhí)行能力有關(guān)，提示腦灰質(zhì)受損可能是由于長期血氧供應(yīng)不足導(dǎo)致[9]?？梢?，長期慢性缺氧可引起大腦結(jié)構(gòu)變化，進(jìn)而引起腦功能改變。此外，吸煙是COPD 合并MCI 的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吸煙會(huì)增加血液中一氧化碳（CO）和二氧化碳（CO2）水平，導(dǎo)致高碳酸血癥[10]。煙草煙霧中含有金屬鉛，長期接觸鉛是認(rèn)知功能惡化的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，煙草煙霧中另一種成分鎘和許多自由基也具有神經(jīng)毒性[11]。同時(shí)，煙草中的尼古丁可啟動(dòng)氧化應(yīng)激、tau 蛋白磷酸化，導(dǎo)致谷氨酸神經(jīng)毒性、脂質(zhì)過氧化、蛋白氧化、脫氧核糖核酸（DNA）損傷等[12]。此外，吸煙還可通過影響肺功能間接影響腦功能。對(duì)469 名40～60 歲成人進(jìn)行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺功能降低與整體腦萎縮、較大的白質(zhì)病變體積、較慢的信息處理速度有關(guān)[13]。

2 干預(yù)措施

2.1 藥物治療

2.1.1 中藥制劑 目前對(duì)COPD 病人進(jìn)行藥物治療提高認(rèn)知功能的研究尚匱乏。陳海燕等[14]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)COPD 合并MCI 病人使用玉屏風(fēng)顆粒持續(xù)治療8 周，并在治療前后用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)病人進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果顯示，病人各認(rèn)知領(lǐng)域得分均得到有效提高。馮超[15]對(duì)COPD 合并MCI 病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用平喘固本湯，連續(xù)治療3 個(gè)月后，病人認(rèn)知功能得分得到提高。兩者皆從中醫(yī)角度出發(fā)，認(rèn)為肺氣虧虛是COPD 與MCI 共同的病因病機(jī)，玉屏風(fēng)顆粒和平喘固本湯均有補(bǔ)益肺氣的功效，在COPD 病人長期調(diào)理治療中具有一定臨床價(jià)值，但仍缺乏大樣本、長期的前瞻性實(shí)驗(yàn)對(duì)其認(rèn)知功能改善作用予以驗(yàn)證。

2.1.2 西藥 抗炎藥物羅氟司特除可以降低COPD病人疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)，改善肺功能外，還可能有益于中樞神經(jīng)功能。在Feng 等[16]的研究中，持續(xù)3 周給癡呆小鼠服用磷酸二酯酶4 型抑制劑羅氟司特后，小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力得到有效改善，其機(jī)制為羅氟司特可通過改善環(huán)磷酸腺苷通路及抑制炎癥通路等改善認(rèn)知功能。另一種潛在治療藥物消旋-3-丁基苯酞是針對(duì)導(dǎo)致COPD 病人MCI 的氧化機(jī)制發(fā)揮作用。Min 等[17]通過模擬COPD 病理生理狀態(tài)，建立慢性低氧高碳酸血癥動(dòng)物模型，對(duì)Dl-3n-丁基苯酞組大鼠進(jìn)行治療，2 周后大鼠空間學(xué)習(xí)能力和記憶力明顯高于未經(jīng)治療的大鼠組。以上研究為COPD 合并MCI 的藥物治療提供了新見解和新思路。

2.2 非藥物干預(yù)方法

2.2.1 氧療 氧療可減少低氧血癥對(duì)中樞神經(jīng)功能的影響，是一種被普遍認(rèn)可的治療COPD 和MCI 的方法。1974 年，Block 等[18]對(duì)12 例 低 氧 血 癥COPD 病 人進(jìn)行4 周氧療，結(jié)果顯示病人認(rèn)知測試得以改善。Dal Negro 等[19]在研究中比較了長期吸氧COPD 病人和按需吸氧COPD 病人的認(rèn)知功能，表明按需吸氧的COPD 病人比長期吸氧的COPD 病人認(rèn)知功能得分低，認(rèn)為進(jìn)行長期吸氧能夠減輕COPD 引起的認(rèn)知功能惡化。另一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究中，203 例低氧血癥COPD 病人被隨機(jī)分為持續(xù)24 h 吸氧組和夜間12 h 吸氧組，經(jīng)至少1 年隨訪后發(fā)現(xiàn)，持續(xù)24 h 吸氧組死亡率低于夜間12 h 吸氧組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]。造成這種差異的原因尚不清楚，但發(fā)現(xiàn)持續(xù)24 h 吸氧組腦功能受損程度低于夜間12 h 吸氧組，提示持續(xù)氧療可能可以改善COPD 病人認(rèn)知功能及預(yù)后。也有研究發(fā)現(xiàn)，長期24 h 吸氧組病人的認(rèn)知功能評(píng)分低于非長期吸氧組，原因可能為很多長期24 h 吸氧組病人由于經(jīng)濟(jì)或適應(yīng)性問題未完全堅(jiān)持長期吸氧[21]。提示，在長期氧療效果確切的情況下，應(yīng)注意提高病人氧療依從性。

2.2.2 肺康復(fù) 肺康復(fù)是一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與的治療方法，包括對(duì)病人進(jìn)行全面評(píng)估后為其制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃、健康教育、心理干預(yù)等，目的在于改善慢性呼吸系統(tǒng)疾病病人的身心狀況、促進(jìn)病人長期堅(jiān)持增進(jìn)健康的行為[22]。近年來，肺康復(fù)也被提議作為COPD 病人合并MCI 的一種治療方法，因?yàn)樯眢w活動(dòng)能力下降也同樣是COPD 病人合并MCI 的危險(xiǎn)因素[23]。Andrianopoulos 等[24]對(duì)60 例COPD 病 人 進(jìn) 行 為期3 周的肺康復(fù)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并MCI 的病人進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練后語言流暢性和視空間能力得到改善，未合并MCI 的病人完成肺康復(fù)訓(xùn)練后表現(xiàn)出更好的語言和執(zhí)行能力，病人整體認(rèn)知功能較3 周前均得到顯著提高。France 等[25]進(jìn)行的前瞻性研究納入65 例COPD 穩(wěn)定期病人和45 例COPD 急性期康復(fù)出院病人，對(duì)COPD 穩(wěn)定期病人進(jìn)行1 周2 次的有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻訓(xùn)練和疾病相關(guān)健康教育，COPD 急性期康復(fù)出院病人自然恢復(fù)，對(duì)所有病人進(jìn)行基線和6 周后認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果表明，肺康復(fù)訓(xùn)練可以改善病人認(rèn)知功能，而COPD 急性期康復(fù)出院病人的認(rèn)知功能沒有得到自然恢復(fù)，表明COPD 急性期康復(fù)出院病人也需要進(jìn)一步參與肺康復(fù)訓(xùn)練。以上研究皆表明，短期肺康復(fù)訓(xùn)練對(duì)COPD 病人的認(rèn)知功能改善具有有效性，但認(rèn)知功能能否在長期肺康復(fù)訓(xùn)練中受益尚無確切結(jié)論。Emery 等[26]對(duì)28 例COPD 病 人 進(jìn) 行1 周5 次 的 課程培訓(xùn)，包括45 min 的有氧訓(xùn)練（蹬自行車、手臂測力、步行）、20 min 的力量訓(xùn)練（伸腿、壓腿、頭頂按壓、蝴蝶式擴(kuò)胸等）、15 min 的拉伸運(yùn)動(dòng),課程持續(xù)5 周，期間伴隨教育講座、壓力管理和心理社會(huì)支持培訓(xùn)等，并為病人制定個(gè)性化的家庭運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，運(yùn)動(dòng)干預(yù)結(jié)束1年后聯(lián)系所有病人，對(duì)其進(jìn)行完成運(yùn)動(dòng)的自我報(bào)告測量，結(jié)果表明，1 年中有11 例（39%）病人按照規(guī)定的運(yùn)動(dòng)方案堅(jiān)持鍛煉，這部分病人的運(yùn)動(dòng)耐力和認(rèn)知功能沒有得到提高，只是維持了原有水平，而未堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)的病人認(rèn)知功能有所下降。說明持續(xù)鍛煉可以預(yù)防病人認(rèn)知功能下降，但是否能提高認(rèn)知功能水平還需要進(jìn)一步研究探討。

2.2.3 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練可以通過對(duì)記憶、注意、執(zhí)行加工過程等不同認(rèn)知領(lǐng)域開展訓(xùn)練提升認(rèn)知功能[27]。Basak 等[28]的一項(xiàng)針對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta 分析結(jié)果顯示，認(rèn)知訓(xùn)練可以有效改善健康老年人和MCI 病人的認(rèn)知功能，但針對(duì)COPD 病人的認(rèn)知功能訓(xùn)練相關(guān)研究較少。Park 等[29]對(duì)30 例COPD 病人進(jìn)行2 周6 個(gè)療程的注意力、記憶力、語言、視空間、執(zhí)行能力等功能訓(xùn)練，比較訓(xùn)練前、訓(xùn)練后、訓(xùn)練后4 周的認(rèn)知功能情況，結(jié)果表明認(rèn)知訓(xùn)練可以改善COPD 病人的認(rèn)知功能。但I(xiàn)ncalzi 等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)COPD 病人進(jìn)行注意力、學(xué)習(xí)能力、邏輯演繹思維訓(xùn)練，持續(xù)6 個(gè)月后，病人除語言流暢性和記憶力有改善外，整體認(rèn)知功能水平?jīng)]有得到提高，這可能與訓(xùn)練時(shí)長、訓(xùn)練強(qiáng)度有關(guān)。由于該試驗(yàn)中記憶力得到提高，為進(jìn)一步探索，Van Beers 等[31]對(duì)33 例COPD病人進(jìn)行12 周的工作記憶強(qiáng)化訓(xùn)練和12 周的工作記憶維持訓(xùn)練，訓(xùn)練內(nèi)容包括視覺空間廣度任務(wù)（在計(jì)算機(jī)屏幕上的4×4 網(wǎng)格中改變顏色，參與者必須使用電腦鼠標(biāo)按順序點(diǎn)擊改變的顏色）、向后數(shù)字跨度任務(wù)（幾個(gè)數(shù)字1 次1 個(gè)地出現(xiàn)在電腦屏幕上，參與者必須使用電腦鼠標(biāo)或鍵盤上的數(shù)字鍵以相反順序重現(xiàn)這個(gè)序列）和字母跨度任務(wù)（幾個(gè)字母在電腦屏幕上呈圓形排列，然后指出這個(gè)圓圈中的一個(gè)位置，參與者必須使用鍵盤輸入相應(yīng)的字母）；與安慰劑組病人比較基線、12 周后、24 周后的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)工作記憶訓(xùn)練未能提高病人的整體認(rèn)知功能?？梢?，認(rèn)知訓(xùn)練是否能改善以及如何改善與維持COPD 病人的認(rèn)知功能，目前尚無確切答案。

2.2.4 營養(yǎng)干預(yù) 營養(yǎng)干預(yù)可能是治療COPD 病人MCI 的潛在方法之一。臨床研究表明，地中海飲食、停止高血壓飲食或兩者聯(lián)合的推遲神經(jīng)元退化的地中海式干預(yù)法有利于認(rèn)知功能改善[32-34]，n-3 多不飽和脂肪酸、尿苷、輔助因子和維生素的組合也被證實(shí)對(duì)認(rèn)知功能有正向影響[34-35]。可見，一些特定的飲食方法或在飲食中補(bǔ)充特定營養(yǎng)素對(duì)改善認(rèn)知功能是有效的，且這些營養(yǎng)干預(yù)較容易被運(yùn)用于病人日常生活中，但也需要更多研究評(píng)估這些方法在COPD 病人中的有效性和可行性。

3 小結(jié)

隨著老齡化社會(huì)的到來，COPD 患病率逐漸攀升，MCI 作為COPD 病人的一個(gè)高發(fā)肺外合并癥，也帶來嚴(yán)重的預(yù)后問題。護(hù)理人員應(yīng)多關(guān)注病人的潛在MCI，以防其對(duì)病人的自我管理和健康結(jié)果產(chǎn)生重大影響。早期發(fā)現(xiàn)病人腦功能改變并及時(shí)給予有效的治療干預(yù)措施減少病人認(rèn)知功能下降，可減少病人疾病負(fù)擔(dān)、提高生存率并改變其生活質(zhì)量。但目前針對(duì)COPD 病人認(rèn)知功能損害的治療方法仍不夠明確，未來研究可著眼于探索進(jìn)一步的治療方法，尤其是非藥物干預(yù)手段，可將多種非藥物干預(yù)手段進(jìn)行聯(lián)合運(yùn)用，進(jìn)行多地區(qū)、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，并進(jìn)行長期隨訪，同時(shí)在干預(yù)前后配合影像學(xué)檢查，證實(shí)病人客觀存在的認(rèn)知損害，觀察腦功能變化。