Ⅳ期胃癌的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

喬云鳳，陳希琦，解廣東，張藝馨，周永坤

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高，是世界第三大癌癥死亡原因[1]。國(guó)際癌癥聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC)將有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌定義為Ⅳ期胃癌，此期是威脅胃癌患者生命的危險(xiǎn)因素[2]。Ⅳ期胃癌患者的手術(shù)切除率較低，新輔助化療可提高患者的手術(shù)切除率，其聯(lián)合手術(shù)的治療方法能提高患者生存率[2-3]。雖然患者生存率提高，但死亡率下降慢，仍需開發(fā)新的藥物來(lái)增加胃癌的根治性切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)率和降低死亡率。

1 Ⅳ期胃癌的西醫(yī)治療

1.1 Ⅳ期胃癌的新輔助化療 胃癌Ⅳ期出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤或巨大瘤，均影響手術(shù)的可行性，并降低了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可減小腫瘤，完全或部分消除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤[4-5]。接受新輔助化療的患者獲得了較高的手術(shù)切除率和良好的治療效果[6]。

Sah等[7]開展的II期臨床試驗(yàn)共納入74例ⅡB-ⅣA期胃癌患者，隨機(jī)分為FLOT組（5-FU＋亞葉酸＋奧沙利鉑＋多西他賽）和SOX組（奧沙利鉑＋替吉奧 S-1）。治療后，兩組患者降期為Ⅰ～Ⅲ期，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ期胃癌，實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全或部分消退（20%和32.4%），顯示了新輔助化療良好的“降期”功能。但來(lái)自III期臨床試驗(yàn)的證據(jù)并不充足，仍需大量的臨床試驗(yàn)證明新輔助化療對(duì)Ⅳ胃癌的“降期”作用。孟雷等[8]觀察了2015年至2017年期間接受過(guò)SOX+阿帕替尼組（n=46）與SOX組（n=46）的ⅡB-ⅣA胃癌患者，發(fā)現(xiàn)兩組的手術(shù)切除率得到提高，SOX+阿帕替尼組的手術(shù)切除率（91.30%）高于SOX組的手術(shù)切除率（73.91%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

新輔助化療藥的單用或聯(lián)合應(yīng)用均已投入Ⅳ期胃癌的臨床治療，根據(jù)患者的病情，術(shù)前給予合適的新輔助化療方案來(lái)控制腫瘤進(jìn)展、提高治愈性切除率、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[5]。目前，研究報(bào)道了很多使患者獲益的新輔助化療方案，但在選擇化療方案時(shí)仍需謹(jǐn)慎，有必要根據(jù)患者對(duì)化療藥的耐受性、疾病發(fā)展階段、腫瘤的轉(zhuǎn)移是否逆轉(zhuǎn)等情況實(shí)施化療方案[9-10]。

1.2 Ⅳ期胃癌的放射治療 Gong等[11]研究分析了4 771例胃印戒細(xì)胞癌患者，分為術(shù)前放療組（n=218）和未放療組（n=4553）。術(shù)前放療組的中位特異性生存率（cancer-specific survival, CSS）和中位總生存率（overall survival，OS）均高于非放療組（25.0% vs 12.0%，P＜0.001和 24.0% vs 11.0%，P＜0.001）。韓勝南[12]共收治94例Ⅳ期胃癌患者，分為放療組（n=47）和放療加阿帕替尼組（n=47）。治療后，發(fā)現(xiàn)放療組完全緩解率和有效緩解率均優(yōu)于放療加阿帕替尼組（14.89% vs 6.38%和44.68% vs 23.40%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，阿帕替尼聯(lián)合放療提高了患者的生活質(zhì)量，減少了不良反應(yīng)。

不可切除胃癌患者會(huì)出現(xiàn)威脅生命的局部癥狀，如出血和梗阻影響胃癌根治術(shù)的進(jìn)行，危及患者生命，研究發(fā)現(xiàn)放療能夠控制出血情況[13]。Yu等[14]回顧分析61例伴有出血的不可切除胃癌患者，放療后，88.5%的患者成功止血，并獲得4.8個(gè)月的中位總生存期。

1.3 Ⅳ期胃癌的分子靶向治療 分子靶向治療作為新的治療方法可延長(zhǎng)胃癌患者的生存期，改善胃癌預(yù)后。研究表明表皮生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體過(guò)度表達(dá)能促進(jìn)胃癌腫瘤的增殖、侵襲和遷移，影響患者的預(yù)后和生存期[15]。

研究證明阿帕替尼可通過(guò)抑制酪氨酸激酶表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管的異常形成，從而起到抗腫瘤作用[16]。蔡清等[17]將80例化療失敗的III～I(xiàn)V期胃癌患者分為單藥組（n=40，S-1）和聯(lián)合組（n=40，阿帕替尼+S-1），聯(lián)合組的有效緩解率(response rate，RR)和腫瘤控制率(disease control rate，DCR）均高于單藥組（32.50%、77.50% vs 22.50%、55.00%），且聯(lián)合組不良反應(yīng)低于單藥組。說(shuō)明患者接受阿帕替尼聯(lián)合S-1治療明顯獲益，且有更高的安全性。

人類表皮生長(zhǎng)因子2（human epidermal growth factor 2，HER2)過(guò)表達(dá)可激活致癌信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖。曲妥珠單抗是抗HER2陽(yáng)性的一線治療藥物，可以延長(zhǎng)患者的生存期[18]。Takahashi等[19]研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合手術(shù)治療Ⅳ期HER2陽(yáng)性胃癌或胃食管交界癌，25%的患者由HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，15例患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤消除，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(relapse free survival，RFS）和OS分別是58.9%和89.5%。但是，本研究樣本量少，無(wú)法確定與RFS相關(guān)的預(yù)后因素。因此，需大量臨床試驗(yàn)證實(shí)曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性Ⅳ期胃癌患者的效果。

雖然胃癌的分子靶向藥物治療效果顯著，但藥物種類有限，療程尚未統(tǒng)一，且藥物僅作用于單個(gè)或幾個(gè)靶基因等問(wèn)題仍亟需解決。

1.4 Ⅳ期胃癌的轉(zhuǎn)化手術(shù)治療 近年來(lái)，有關(guān)化療后行根治性手術(shù)治療Ⅳ期胃癌的研究越來(lái)越多。Seo等[20]將419例Ⅳ期胃癌患者分為轉(zhuǎn)化手術(shù)組（n=23）、術(shù)后化療組 (n=124)、化療組（n=212）和基礎(chǔ)治療組（n=60）。轉(zhuǎn)化手術(shù)組R0切除率高于術(shù)后化療組(60.9% vs 16.1%)，其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)量少于術(shù)后化療組，且轉(zhuǎn)化手術(shù)組的3年生存率（42.8%）明顯高于術(shù)后化療(37.1%)和化療組(12.0%)組,結(jié)果表明轉(zhuǎn)化手術(shù)治療能提高患者生存率。研究發(fā)現(xiàn)，不可切除胃癌患者在接受新輔助化療后，腫瘤轉(zhuǎn)移得到控制，腫瘤體積減小，R0切除率提高，獲得更長(zhǎng)的生存期[21-23]。

1.5 Ⅳ期胃癌的免疫療法 近年，免疫療法成為治療胃癌的新手段，對(duì)免疫檢查點(diǎn)的研究進(jìn)入研究者的視野?？钩绦蛐运劳龅鞍?（programmed death 1, PD-1）是一種免疫檢查點(diǎn)分子，在活化的T淋巴細(xì)胞上表達(dá)，其與PD-L1結(jié)合可抑制T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞[24]。納武單抗作為PD-1抑制劑有阻斷PD-1/PD-L1，恢復(fù)T細(xì)胞識(shí)別功能的作用，已被批準(zhǔn)應(yīng)用于腫瘤的三線治療[25]。Kano等[26]將31例Ⅳ期胃癌患者分為低PMI值組（n=9）和高PMI值組（n=22），給予納武單抗治療。治療后，低PMI值組更易發(fā)生腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移，其中位PFS和DCR低于高PMI值患者（0.5個(gè)月vs 2.4個(gè)月，P=0.004和33% vs 86%，P=0.006），高PMI值組的患者對(duì)納武單抗的治療反應(yīng)優(yōu)于低PMI值組。研究表明納武單抗有效提高了患者的DCR，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。此研究局限于回顧性研究和小樣本量，需進(jìn)行前瞻性研究來(lái)證實(shí)納武單抗對(duì)Ⅳ期胃癌的治療是安全有效的。

2 胃癌的中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)對(duì)胃癌的認(rèn)識(shí) 胃癌沒有明確的中醫(yī)病名，中醫(yī)文獻(xiàn)記載的“伏梁”“胃脘痛”“癥積”“積聚”與胃癌的臨床癥狀相似。如《難經(jīng)·五十六難·論五臟積病》說(shuō)：“心之積，名曰伏梁，起臍上，大如臀，上至心下，久不愈，令人病煩心?！敝嗅t(yī)認(rèn)為胃癌的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，病因病機(jī)為外感六淫、飲食內(nèi)傷或情志不遂，損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃虛弱，與血瘀、痰濕、熱毒等病理產(chǎn)物糾結(jié)，致使機(jī)體氣血、陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑、經(jīng)絡(luò)功能障礙，最后病理產(chǎn)物聚結(jié)成有形積塊[27]。治療應(yīng)以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒為主[28]。

2.2 改善患者生存質(zhì)量 手術(shù)或者放化療會(huì)降低胃癌患者的生活質(zhì)量，中醫(yī)藥通過(guò)增強(qiáng)術(shù)后胃癌患者免疫力及減少放化療產(chǎn)生的不良反應(yīng)，能夠提高患者的生活質(zhì)量[29]。毛躍峰等[30]共收集86例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，分為對(duì)照組（n=43，XELOX方案）和觀察組（n=43，XELOX＋參芪扶正湯）。治療前，對(duì)照組與觀察組的生活質(zhì)量評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.19±4.57 vs 34.26±4.61，P＞0.05）；治療后，觀察組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于治療前，對(duì)照組生活質(zhì)量低于治療前，觀察組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（46.51±5.48 vs 30.42±4.19，P＜0.05）。通過(guò)對(duì)治療前后胃癌患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，參芪扶正湯聯(lián)合化療能提高患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)臨床效果。

2.3 逆轉(zhuǎn)化療耐藥 Ⅳ期胃癌患者最重要的治療方法是化療，但容易出現(xiàn)的腫瘤耐藥現(xiàn)象是導(dǎo)致化療失敗的常見因素[31]。中藥具有毒性低、安全性高的特點(diǎn)，可以作為耐藥逆轉(zhuǎn)劑減輕化療藥的毒副作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥[32]。蘭煒蘭等[33]研究表明，八寶丹通過(guò)下調(diào)胃癌耐藥細(xì)胞相關(guān)通路TGF-β/Smad 及其下游相關(guān)蛋白的表達(dá)，抑制耐藥細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,增強(qiáng)腫瘤化療敏感性。單味中藥化合物黃酮類、生物堿類、皂苷類和多酚類等被證明可逆轉(zhuǎn)胃癌多藥耐藥現(xiàn)象[34]。中藥逆轉(zhuǎn)劑能有效提高胃癌的化療效率，但仍未開展中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)劑的臨床試驗(yàn)，急需臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效。

2.4 減輕放化療毒副作用 黃美琴[35]將86例胃癌患者分為對(duì)照組[OFL方案，奧沙利鉑（OXA）＋氟尿嘧啶（5-FU）＋亞葉酸鈣（LV）]和研究組（OFL方案+益胃消癌湯），治療后研究組的總有效率（83.72%)顯著高于對(duì)照組(65.12%) ,且研究組生存率高于對(duì)照組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而且，研究組的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)顯著少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中藥對(duì)于降低化療的毒副作用，改善生活質(zhì)量有重要意義。

2.5 改善機(jī)體免疫 放化療藥的毒副作用和腫瘤切除術(shù)會(huì)降低患者的免疫力，降低患者的生活質(zhì)量。郭風(fēng)[36]將90例胃癌患者分為對(duì)照組（奧沙利鉑＋卡培他濱）和研究組（化療＋益氣健脾消癌方）。結(jié)果顯示，研究組的CD3+、CD4+及CD3+/CD8+的比值高于對(duì)照組，CD8+含量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。劉抒玉等[37]將98例胃癌患者分為對(duì)照組（SOX）和治療組（SOX＋扶正散結(jié)合劑)。治療后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞高于對(duì)照組 (P＜0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P＜0.05)。研究表明中藥聯(lián)合化療可提高細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)患者免疫力。

3 總結(jié)

放化療、免疫治療和手術(shù)等西醫(yī)手段可有效治療胃癌，但同時(shí)給患者帶來(lái)一定的不良反應(yīng)，而中醫(yī)藥治療胃癌具有減少毒性反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、增強(qiáng)免疫力和提高生活質(zhì)量等作用。中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌能提供精準(zhǔn)的治療方案，達(dá)到相輔相成的治療效果。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療Ⅳ期胃癌的療效，缺少足夠的試驗(yàn),缺乏大樣本量的支持，需要進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)證明中醫(yī)藥在Ⅳ期胃癌中的作用。