中醫(yī)藥治療術(shù)后腹腔粘連的機(jī)制研究進(jìn)展

曹麗娟，孫建飛，雷 霆，陳 超

腹腔粘連(peritoneal adhesion, PA) 是腹部、盆腔外科術(shù)后受到創(chuàng)傷或炎癥、異物等因素刺激后,腹腔臟器之間以及腹壁與腹腔臟器之間形成的范圍不定的膜狀或索帶狀粘連[1]。有報(bào)道腹部手術(shù)后90%會(huì)形成腹腔粘連，其中40%的患者會(huì)出現(xiàn)粘連性腸梗阻,非手術(shù)治療無效的患者需選擇手術(shù)治療[2]。手術(shù)雖然能暫時(shí)解除梗阻，但也是新的粘連形成的主要因素，容易形成惡性循環(huán)。隨著當(dāng)前腹腔鏡手術(shù)的大量應(yīng)用及術(shù)中預(yù)防性使用如透明質(zhì)酸鈉、N，O-羧甲基殼聚糖等防粘連材料，雖取得一定療效，但存在諸如免疫原性、缺少靶向覆蓋性、缺乏緩釋性及不可吸收等不足[3]。因此，找尋簡單、安全性高、效率高的中西醫(yī)結(jié)合治療方案是外科醫(yī)生的首要任務(wù)。

中醫(yī)學(xué)將腹腔粘連歸屬為“關(guān)格”“腸結(jié)”“腹痛”等領(lǐng)域，《醫(yī)貫》中有 “關(guān)者下不得過也，格者上不得而入也”的論述。病機(jī)則被認(rèn)為是：術(shù)后腸絡(luò)受損，滲液為痰，溢血為瘀，痰瘀內(nèi)積，腸腑氣血痞結(jié)，壅而為實(shí)，通降失和，痛、吐、脹、閉諸證叢生，日久結(jié)成有形之物而發(fā)病,核心是氣滯血瘀[4]。因此治療中的原則以“活血化瘀、通里攻下”為主。近年來大量文獻(xiàn)表明：中醫(yī)藥治療術(shù)后腹腔粘連具有明顯的優(yōu)勢(shì)，可補(bǔ)充西藥治療的局限性，但作用機(jī)制暫未明確，本文對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，從以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 術(shù)后腹腔粘連的形成機(jī)制

術(shù)后腹腔粘連隨時(shí)間變化可分為炎癥期、纖溶期、纖維化期和重塑期。當(dāng)腹腔發(fā)生損傷或外傷時(shí)，幾分鐘內(nèi)就可能會(huì)引起炎癥與凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于局部出現(xiàn)的急性炎癥反應(yīng)及缺血反應(yīng),造成毛細(xì)血管的通透性明顯增加,中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可轉(zhuǎn)移到損傷部位形成纖維蛋白網(wǎng)。幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，受損區(qū)域就能被巨噬細(xì)胞和組織修復(fù)細(xì)胞覆蓋，成纖維細(xì)胞和間皮細(xì)胞則被血小板生長因子激活，如果72 h內(nèi)無法完成腹膜修復(fù)的過程,成纖維細(xì)胞在第3天開始進(jìn)行增殖逐漸形成纖維蛋白網(wǎng)，并在第5天開始形成血管，二者結(jié)合在一起形成更加緊密的粘合[5]，如果腹膜修復(fù)良好，纖維蛋白網(wǎng)被吸收，則粘連非常輕微；否則會(huì)形成嚴(yán)重腹部粘連。提示粘連形成的時(shí)間窗在術(shù)后5 d以內(nèi)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、間皮細(xì)胞及血管生成等在腹腔粘連的形成過程中發(fā)揮重要作用。反之，把握術(shù)后5 d的時(shí)間窗，作用于中性粒細(xì)胞、間皮細(xì)胞等則可發(fā)揮防粘連的作用。

2 中醫(yī)藥作用于術(shù)后腹腔粘連的機(jī)制

2.1 減輕炎癥反應(yīng) 當(dāng)腹部內(nèi)臟和其他組織受到刺激而形成損傷時(shí)，毛細(xì)血管通透性會(huì)增加，血液中的纖維蛋白和炎癥細(xì)胞會(huì)滲出血管，并在受到組織損傷、異物刺激、缺氧的同時(shí)被激活，釋放多種細(xì)胞因子（IL-1、PDGF、TGF、FGF、EGF、5-HT、TNF-a 等），造成炎癥反應(yīng)的加重。通腑活血方可降低血清中炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)，皆可減少大鼠術(shù)后的腹腔粘連程度[6]。從減輕術(shù)后腹腔及其周圍組織炎癥方面，證實(shí)中藥可減少術(shù)后腹腔粘連的形成。

2.2 刺激巨噬細(xì)胞活化 巨噬細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，富有殺菌、吞噬、分泌炎癥因子的功能，并保持體內(nèi)的平衡。受不同的炎癥因子刺激，巨噬細(xì)胞將轉(zhuǎn)化成經(jīng)典激活（M1）及替代激活（M2）兩種類型。巨噬細(xì)胞在促炎因子作用下向M1型轉(zhuǎn)化，并分泌IL-1和IL-6等炎癥因子，加速炎癥反應(yīng)，發(fā)揮促炎癥作用。相反，在抗炎性因子的作用下，巨噬細(xì)胞則向M2型轉(zhuǎn)化，分泌IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，來減少炎癥反應(yīng)[7-8]。因此，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境是控制術(shù)后腹腔粘連的一條重要途徑。在活血通腑方實(shí)驗(yàn)組，促炎因子IL-1和IL-6減少，抗炎因子IL-4、IL-10和IL-13表達(dá)上調(diào)[9]，提示中醫(yī)藥可通過增加巨噬細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)化，減少M(fèi)1型巨噬細(xì)胞的生成，來防治術(shù)后腹腔粘連。

2.3 干預(yù)纖維蛋白原形成 術(shù)后7 d時(shí)間內(nèi)，纖維蛋白沉積和降解之間的平衡，決定腹膜是否正常愈合。纖維蛋白原在炎性物質(zhì)的刺激下，可轉(zhuǎn)變成膠狀的纖維蛋白基質(zhì)，連接在腹膜、漿膜這兩個(gè)受損表面之間。纖維蛋白的形成是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活的產(chǎn)物。然而，腹膜損傷和炎癥促進(jìn)大量纖溶酶原激活劑抑制劑（plasminogen activators inhibiter，PAI）的產(chǎn)生和釋放，纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activators，t-PA）能力減弱，導(dǎo)致機(jī)體纖溶能力下降[10]。術(shù)后早期沉積的纖維蛋白一直存在，未被降解吸收，轉(zhuǎn)化成纖維素性粘連。纖維粘連接著轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞和不同類型膠原組成的纖維束，形成粘連的框架。丹紅注射液增加了t-PA 表達(dá)并降低了PAI-1 的表達(dá)，從而增強(qiáng)了纖溶系統(tǒng)[11]。表明中藥可以作用于纖溶系統(tǒng)，減少膠原蛋白沉積，促進(jìn)粘連組織中的纖維蛋白溶解。

2.4 干預(yù)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重塑 成纖維細(xì)胞（adhesion tissue fibro-blasts, ATF）膠原蛋白在炎癥因素的刺激下，合成和分泌急劇增加,細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，形成了粘連的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）被認(rèn)為是一種關(guān)鍵因素，在傷口愈合過程的各個(gè)階段。同時(shí)也是主要的促纖維化細(xì)胞因子，可以激活成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白，直接誘導(dǎo)并激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），加速基質(zhì)的沉積，并激活Smad途徑，促進(jìn)纖維化。白芨的抗纖維化作用于TGF-β，抑制 TGF-β的水平，減少盲腸膠原纖維的厚度，降低血管平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和膠原蛋白表達(dá)[12]。細(xì)胞外基質(zhì)的形成和退化受基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）之間的動(dòng)態(tài)平衡所調(diào)節(jié)。丹參素可促進(jìn)MMP-9表達(dá)，下調(diào)TIMP-1表達(dá),促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原降解，減少成纖維細(xì)胞在TGF-β作用下的過度增殖，減輕ECM的沉積、抑制粘連帶的形成[13]。ATF TGF-β/Smads信號(hào)通路在中藥調(diào)控基質(zhì)沉積、減少粘連形成中發(fā)揮重要作用。

2.5 減輕氧化應(yīng)激反應(yīng) 術(shù)后腹腔粘連被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)手術(shù)過度反應(yīng)的結(jié)果。腹膜間皮細(xì)胞（PMC）對(duì)損傷極其敏感。手術(shù)造成腹膜的損傷，使間皮細(xì)胞層受損，進(jìn)而脫落，出現(xiàn)一塊裸露的區(qū)域，成為形成粘連的最佳位置。同時(shí)腹膜剝脫也能促進(jìn)炎性物質(zhì)釋放，加重基質(zhì)沉積，使基底膜增厚，加速纖維基質(zhì)的形成和永久性粘連。Nrf2-ARE通路在抗氧化應(yīng)激中起重要作用。Nrf2結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件（ARE）促進(jìn)了抗氧化酶抗氧化應(yīng)激的發(fā)展，并可上調(diào)血紅素加氧酶(HO-1)和醌氧化還原酶1（NQO1），促進(jìn)下游產(chǎn)物膽綠素、膽紅素的形成，減輕體內(nèi)應(yīng)激性損傷[14]。川芎嗪[15]以及活血通腑方[14]治療腹腔粘連大鼠模型后，Nrf2、NQO1蛋白和mRNA的表達(dá)都有一定程度的上調(diào)，發(fā)揮抗氧化和細(xì)胞保護(hù)的作用。結(jié)果表明，中藥能通過調(diào)控Nrf2-ARE通路增加抗氧化酶的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激，減輕腹腔粘連。組織器官過氧化損傷是機(jī)體在手術(shù)后短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧（ROS）造成。丹紅注射液可減輕PMC表面粘附組織中活性氧ROS的表達(dá)，增加抗氧化應(yīng)激指數(shù)Nrf2表達(dá)[11]。因此，作用于調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路，減少ROS的形成，可能為治療術(shù)后腹部粘連提供新的嘗試和思考。

2.6 修復(fù)腸屏障功能 正常腸道屏障由正常腸道菌群組成的生物屏障，完整黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間的緊密連接以及黏液組成的機(jī)械屏障，免疫細(xì)胞及腸道相關(guān)淋巴組織及相關(guān)免疫分子構(gòu)成的腸道黏膜免疫屏障，腸道黏膜絨毛下隱窩組織分泌的黏液及酶形成的化學(xué)屏障[16]，此外，腸運(yùn)動(dòng)也被認(rèn)為是腸屏障的一部分。不同的腸道屏障可通過不同的途徑，共同作用抵抗外來抗原物質(zhì)，發(fā)揮腸道保護(hù)作用。手術(shù)無疑會(huì)破壞腸道菌群的平衡性，腸道上皮細(xì)胞的連續(xù)性，導(dǎo)致腸道屏障的破壞，促發(fā)一系列免疫炎癥反應(yīng)。中藥可促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)械屏障,也可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮生物屏障作用以及增強(qiáng)免疫屏障的多種方式修復(fù)腸屏障[17]。綜上，中藥可通過減少腸屏障破壞減少粘連形成。

2.7 促進(jìn)藥物的吸收 中醫(yī)灌腸療法由來已久，直腸黏膜吸收作用強(qiáng)，可加速藥物吸收入血，促進(jìn)腸道的血液循環(huán)。此外，保留灌腸可以使腸壁內(nèi)壓增強(qiáng)，興奮性壓力感受器通過神經(jīng)反射刺激腸蠕動(dòng)，產(chǎn)生排便，促進(jìn)腸功能的恢復(fù)[18]。自擬承氣湯通過直腸給藥，能促進(jìn)術(shù)后患者直腸黏膜吸收藥物，使藥物發(fā)揮最大藥效，并起到局部腸蠕動(dòng)和潤滑的作用[19]。

中藥外敷解剖依據(jù)為腹部特別是臍部有豐富的血管及神經(jīng)，藥物吸收效果強(qiáng)，從經(jīng)絡(luò)上講任脈之神闕穴定位在肚臍，而任脈屬奇經(jīng)八脈，穿行于十二經(jīng)脈之間，為經(jīng)絡(luò)之總樞，氣之通百脈，布于五臟六腑。外敷療法使經(jīng)絡(luò)穴位效應(yīng)與經(jīng)皮吸收藥物協(xié)同發(fā)揮作用,藥物起效迅速、方便快捷、藥物直接作用于病變部位、避免胃腸道刺激及減少藥物口服，滿足術(shù)后禁食的要求。芒硝貼臍促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，還能消除水腫，吳茱萸鹽炒熱敷，可調(diào)節(jié)氣血，溫補(bǔ)脾胃,加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)[20]。

2.8 促進(jìn)胃腸蠕動(dòng) 麻醉或手術(shù)損傷會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后胃腸蠕動(dòng)障礙，也被認(rèn)為是加重粘連形成的重要原因之一[21]。常見的胃腸激素包括血漿血管活性肽（VIP）、胃動(dòng)素（MTL）及胃泌素(GAS）,其中VIP是主要的抑制性胃腸肽，MTL及GAS是主要的興奮性胃腸肽。大黃素治療后的腹腔粘連大鼠血漿中VIP水平下降，MTL、GAS水平上升，說明中藥能抑制VIP的釋放，加強(qiáng)腸道推進(jìn)功能，加速胃排空，改善手術(shù)及麻醉對(duì)胃腸動(dòng)力造成的障礙[22]。腸道的早期運(yùn)動(dòng)會(huì)破壞纖維蛋白橋并抑制成纖維細(xì)胞侵入粘附組織。腸功能恢復(fù)湯促進(jìn)腸道功能的正常恢復(fù)，縮短腸道與受損腹膜內(nèi)層的接觸時(shí)間，是預(yù)防大鼠腹腔粘連形成的有效路徑[23]。厚樸三物湯可作用于Ca2+通道，調(diào)節(jié)腸神經(jīng)-ICC-平滑肌細(xì)胞通路，減少Cajal細(xì)胞的損傷，保護(hù)平滑肌細(xì)胞間的縫隙連接。也可通過NO-cGMP-PKG通路發(fā)揮促胃腸道蠕動(dòng)作用[24]。提示中藥可作用于減輕炎癥，維護(hù)Cajal細(xì)胞，減少受損腹膜接觸，促進(jìn)激素分泌的各個(gè)環(huán)節(jié)來增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，治療術(shù)后腹腔粘連。

2.9 改善腹腔臟器血液循環(huán) 當(dāng)腸梗阻發(fā)生時(shí)，腸管的收縮力和其受到的阻力結(jié)合形成腸內(nèi)的壓力。當(dāng)腸道蠕動(dòng)劇烈時(shí)，升高的壓力阻礙靜脈血回流腸壁，導(dǎo)致腸黏膜缺血。加速術(shù)后腹腔臟器血液循環(huán)恢復(fù)，抑制血小板聚集，減少粘連組織血管新生是改善術(shù)后腹腔粘連的重要途徑。研究表明，補(bǔ)腎活血湯有利于改善人體微循環(huán),發(fā)揮抵抗粘連的作用[25]。

3 結(jié)論

術(shù)后腹腔粘連的高發(fā)性及其造成的一系列不良反應(yīng)，以及目前市場(chǎng)上防粘連治療的局限性，中醫(yī)藥作為優(yōu)秀的文化積淀，擁有悠長的歷史，歷經(jīng)幾千年臨床實(shí)踐，具有簡便、安全、高效的優(yōu)勢(shì)，在治療術(shù)后腹腔粘連的過程中占有一席之地。中醫(yī)藥通過減輕炎癥反應(yīng)，刺激巨噬細(xì)胞活化，干預(yù)纖維蛋白原形成，干預(yù)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重塑，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)腸道屏障，促進(jìn)藥物的吸收，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，改善腹腔臟器血液循環(huán)等方面，通過多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多途徑的優(yōu)勢(shì)，共同作用于粘連性腸梗阻。中醫(yī)治療方法多樣，術(shù)后患者禁食期間，可以早期用中藥灌腸、外敷、針灸等方式，在粘連形成的窗口期盡可能減少粘連形成。目前中藥治療粘連性腸梗阻已有大量文獻(xiàn)記載，但只是單一地針對(duì)某一方面進(jìn)行研究，中藥方劑作為組方，藥物共同發(fā)揮作用機(jī)制，后續(xù)需要應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等進(jìn)一步研究單一藥物及配伍的具體作用機(jī)制，使中藥與現(xiàn)代藥理學(xué)結(jié)合，讓中藥能更長久地在臨床發(fā)揮作用。