乳腺癌相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征的中西醫(yī)治療研究進展

呂靈艷，萬冬桂，周 馨，趙 靜，裴曉華

乳腺癌是女性發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其發(fā)生、發(fā)展與雌激素密切相關(guān)。我國約70%的乳腺癌患者需要接受內(nèi)分泌治療[2]，但僅65%的患者能堅持完成[3]。潮熱盜汗、煩躁、失眠、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等圍絕經(jīng)期綜合征反應(yīng)是影響內(nèi)分泌治療依從性的重要原因。除此之外，年齡、手術(shù)、放化療等因素也會影響雌激素水平。故圍絕經(jīng)期綜合征也同樣困擾其他類型乳腺癌患者。目前國內(nèi)外學(xué)者已對其治療開展許多相關(guān)研究，現(xiàn)將乳腺癌相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征的中西醫(yī)治療進展綜述如下。

1 成因與特點

乳腺癌患者產(chǎn)生圍絕經(jīng)期綜合征可能與以下三種因素相關(guān)：1）自然絕經(jīng)與乳腺癌的診斷同時發(fā)生；2）因確診乳腺癌而停止激素替代治療后出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀復(fù)發(fā)；3）治療相關(guān)性絕經(jīng)（化療、卵巢切除/抑制及輔助內(nèi)分泌治療等）[4]。

乳腺癌相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征具有發(fā)作更頻繁、程度更重、持續(xù)時間更長的特點。研究顯示內(nèi)分泌治療導(dǎo)致潮熱和失眠的發(fā)生率達93.5%和59.5%[5]。尤其是接受人工絕經(jīng)的年輕乳腺癌患者，癥狀比自然絕經(jīng)女性嚴重[6-7]。可能與人工絕經(jīng)引起的雌激素迅速下降并較早維持較低水平有關(guān)。自然絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素并不是驟然下降，約4年左右才降到穩(wěn)定狀態(tài)[8]。

2 常見癥狀的中西醫(yī)治療

2.1 血管舒縮癥狀 潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀是乳腺癌最常見和最困擾的癥狀[9]，不僅降低患者的睡眠質(zhì)量[10]，還能增加抑郁發(fā)生的風(fēng)險[11]，而臨床僅21%的患者接受過相關(guān)治療[12]。

2.1.1 生活方式調(diào)整 改變生活方式是重要的治療方法，貫穿疾病的整個過程。潮熱可能由辛辣食物、酒精、焦慮、高溫等多種刺激引發(fā)，幫助患者了解潮熱的誘發(fā)因素并盡量避免具有重要意義。瑜伽能在一定程度上改善潮熱，療效優(yōu)于普通運動方式[13-14]。診斷前體重明顯增加的乳腺癌患者比體重穩(wěn)定者出現(xiàn)中度到重度潮熱的幾率更高，故減重也可能有益于改善血管舒縮癥狀[15-16]。

2.1.2 西藥治療 西藥治療以非激素類藥物治療為主，主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、γ-氨基丁酸，以及α-腎上腺素能激動劑可樂定，可減少乳腺癌患者潮熱的次數(shù)和嚴重程度，以艾司西酞普蘭療效最好[17]。帕羅西汀和氟西汀等其他SSRIs是潛在的不可逆的CYP2D6抑制劑，可以阻止他莫昔芬代謝成活性化合物，存在降低他莫昔芬療效的風(fēng)險[18]。SNRIs類藥物文拉法辛、加巴噴丁和可樂定暫未發(fā)現(xiàn)此風(fēng)險。其他藥物如維生素E、谷維素，與安慰劑相比可減輕潮熱[19]。

2.1.3 中藥與針灸 中醫(yī)古籍中并沒有相對應(yīng)的疾病，主要將其歸屬為“百合病”“臟躁”等范疇。病位多在腎、肝、心三臟，常見肝腎陰虛、陰虛內(nèi)熱、腎虛肝郁、陰陽失調(diào)、陰虛陽亢、營衛(wèi)不和等證[20-21]。對辨證為肝腎陰虛合營衛(wèi)不調(diào)證的乳腺癌潮熱采用二至丸合桂枝湯治療后，潮熱癥狀評分較治療前顯著降低[22]。采用地黃飲子治療腎陰陽兩虛型潮熱也取得較好的臨床療效[23]。膏方亦可應(yīng)用于改善圍絕經(jīng)期潮熱[24-25]，可以配合中藥提高長期服藥的依從性。

針灸是緩解圍絕經(jīng)期綜合征常用的外治法。多項研究顯示針刺可改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的血管舒縮癥狀并提高患者生活質(zhì)量，療效與文拉法辛相當(dāng)，且更安全無不良反應(yīng)[26-28]。針灸治療的選穴以三陰交為治療要穴，太沖、神門、百會、太溪、腎俞、合谷、足三里、內(nèi)關(guān)和關(guān)元為常用腧穴；其中太沖配三陰交是最常用的腧穴配伍，其次為合谷、足三里與三陰交的配伍組合[29]。除體針，耳針也能安全有效地減輕乳腺癌患者的潮熱癥狀[30-31]。

2.2 精神系統(tǒng)癥狀 乳腺癌患者發(fā)生焦慮、抑郁和自殺的風(fēng)險均高于普通女性[32]，失眠是對婦女生活質(zhì)量影響最大的圍絕經(jīng)期癥狀[33]。睡眠障礙、情緒障礙不僅降低生活質(zhì)量，也能進一步影響乳腺癌患者的生存和預(yù)后[34-36]。

2.2.1 心理干預(yù)及生活方式調(diào)整 認知行為療法（cognitive behavioural therapy，CBT）是常見的心理干預(yù)方式，能明顯改善患者焦慮、抑郁和情緒障礙，其中個人干預(yù)模式對生活質(zhì)量的提高更明顯[37]。催眠療法也能減輕乳腺癌患者的焦慮癥狀[38]?？萍嫉倪M步促使互聯(lián)網(wǎng)和社會網(wǎng)絡(luò)方式有望成為是心理社會干預(yù)的有力選擇?；颊呖赏ㄟ^此途徑獲取癌癥信息，學(xué)習(xí)相關(guān)知識[39]。其他方式如體育活動也可減輕乳腺癌患者的抑郁和焦慮癥狀[40]；行為干預(yù)如減少白天睡眠補償行為，也可以幫助改善睡眠問題[41]。

2.2.2 西藥治療 SSRIs和SNRIs在治療乳腺癌患者潮熱的同時減輕抑郁癥狀。研究發(fā)現(xiàn)輕度抑郁癥狀可能與潮熱和睡眠中斷相關(guān)[42]，故藥物治療可以根據(jù)其他兼癥進行個體化選擇：同時出現(xiàn)潮熱和焦慮抑郁的乳腺癌患者可以應(yīng)用艾司西酞普蘭、文拉法辛等藥物，而伴有焦慮、夜間盜汗的睡眠障礙婦女可從加巴噴丁獲益[4]。

2.2.3 中藥與針灸 失眠屬于“不寐”范疇，焦慮抑郁等情緒癥狀屬于“郁證”。失眠常見的中醫(yī)證型為腎虛肝郁證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、腎陰陽兩虛證、心膽氣虛證和心脾兩虛證[43]。乳腺癌術(shù)后伴抑郁傾向患者以陽虛、氣虛證為主，氣滯、痰濕、血瘀證次之[44]。中藥內(nèi)服方面，柴胡加龍骨牡蠣湯對乳腺癌患者的失眠及焦慮抑郁均有良好的治療效果[45-46]；中藥治療乳腺癌患者的失眠的遠期臨床效果常優(yōu)于鎮(zhèn)靜催眠藥類藥物[47]。外治方面以穴位貼敷為主，可用吳茱萸粉調(diào)醋或自擬寧神膏、天灸膏進行穴位貼敷[48-50]；采用自擬疏肝解郁散穴位貼敷能明顯改善乳腺癌患者抑郁狀態(tài)，不良反應(yīng)也較少[51]。

乳腺癌內(nèi)分泌治療患者在接受6～24個月的長期針刺治療后，焦慮和抑郁癥狀顯著改善[52-54]。研究表明針灸治療癌癥相關(guān)失眠效果優(yōu)于假針灸、藥物或激素替代療法[55]。灸法適用于陽虛、陰虛體質(zhì)的圍絕經(jīng)期綜合征患者，能顯著改善患者的焦慮、抑郁[56]。耳針在改善中年女性的心理應(yīng)激狀態(tài)方面也具有一定作用[57]。

2.3 肌肉骨骼癥狀 芳香化酶抑制劑（AIs）誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼疼痛、腕管綜合征、關(guān)節(jié)僵硬和感覺異常等癥狀在臨床上被稱為芳香化酶抑制劑相關(guān)肌肉骨骼綜合征（aromatase inhibitor associated musculoskeletal syndrome, AIMSS）[6]，在乳腺癌婦女中發(fā)生率高達50%[58]。停用AIs后癥狀可自行緩解或消失，但由于AIs治療時間已延長至5～10年，AIMSS對患者生活質(zhì)量的影響仍然不容小覷[59-60]。

2.3.1 生活方式改變 生活方式的改變是AIMSS患者治療首選，通過適度運動、減重、戒煙、限制酒精攝入，增加含鈣食物的攝入等均可以緩解關(guān)節(jié)疼痛[4]。研究顯示，每周120 min、持續(xù)6周的北歐步行訓(xùn)練或每周150 min以上、持續(xù)6周的家庭鍛煉均可以減輕乳腺癌患者關(guān)節(jié)痛，越早干預(yù)效果越好[61-62]。

2.3.2 西藥治療 治療AIMSS的主要藥物包括鎮(zhèn)痛藥和維生素D[63]。AIMSS的發(fā)病機制尚不完全清楚，肌腱和周圍組織的炎性改變提示可使用非甾體類抗炎藥來緩解癥狀，但不適宜長期服用。補充維生素D可改善肌肉骨骼癥狀，降低AIMSS的發(fā)生，并減少骨丟失[64]。雙磷酸鹽類藥物能有效預(yù)防乳腺癌治療引起的骨丟失[65]，但對改善肌肉關(guān)節(jié)癥狀的作用有待確認。其他藥物如度洛西汀[66]、氨基葡糖+軟骨素[67]，潑尼松龍和利尿劑[68-69]，也有少量文獻報道在緩解AIMSS方面具有不同程度的療效。

2.3.3 中藥與針灸 AIMSS在中醫(yī)屬“骨痹”“痹癥”等范疇，病位在骨，與肝脾腎相關(guān)；病機以腎虛血瘀為主，故治療應(yīng)健脾益腎、活血通絡(luò)。在辨證論治基礎(chǔ)上加入補腎中藥的患者，臨床癥狀改善明顯更優(yōu)，尤其在疼痛方面[70]。許多中成藥在治療AIMSS方面具有一定療效[71-73]，且不改變血清促卵泡激素和雌二醇水平，對內(nèi)分泌治療患者安全有效[73]。

現(xiàn)代臨床研究也在逐步驗證針灸治療AIMSS的有效性。薈萃分析顯示，6～8周的針灸治療可明顯降低乳腺癌患者關(guān)節(jié)疼痛程度評分[74]。Hershman等[75]的研究也表明每周2次、共6周的針灸治療可顯著改善早期乳腺癌患者AIs治療相關(guān)關(guān)節(jié)疼痛。耳針對AIMSS也具有干預(yù)作用，選穴以神門、心、皮質(zhì)下為主穴，配穴為肩、膝、肘、頸、腰[76]。

2.4 泌尿生殖癥狀 絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后期女性因雌激素水平降低而出現(xiàn)的外陰瘙癢、陰道干澀、灼痛、性交不適、尿頻尿急、反復(fù)尿路感染等泌尿生殖道癥狀，被稱為絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）。接受AIs治療的乳腺癌患者性功能障礙的發(fā)生率是無內(nèi)分泌治療組的1.6倍[77]。

2.4.1 生活方式改變 首先鼓勵患者學(xué)習(xí)相關(guān)知識，提高對GSM的認知有利于患者積極調(diào)整生活方式來延緩疾病的進展。吸煙和肥胖是GSM的兩大危險因素[78]，因此要注意戒煙和減重。規(guī)律的無痛性行為或陰道刺激有助于絕經(jīng)后女性維持性功能。減少使用對陰道有刺激作用的物品如香水、殺菌劑、人造纖維等，盡量不穿緊身褲，保持局部清潔通風(fēng)的環(huán)境也有利于減少陰道炎的發(fā)生[4]。

2.4.2 西藥治療 即使低劑量使用陰道雌激素，也可能導(dǎo)致乳腺癌患者體內(nèi)的雌二醇高于絕經(jīng)后范圍，從而影響AIs的療效[79]。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、陰道用脫氫表雄酮理論上提供了一種非全身性激素途徑，但在乳腺癌患者中仍缺乏關(guān)于安全性和有效性數(shù)據(jù)[42]。陰道潤滑劑和保濕劑等非激素療法，能有效緩解輕至中度陰道干燥及性交疼痛[80]。在性生活前使用的潤滑劑不同于改善陰道pH值和濕度的陰道保濕劑，二者不能互相替代，需長期配合應(yīng)用。

2.4.3 中藥治療 中醫(yī)歸為“帶下病”“陰癢”“淋證”范疇，治療以中藥內(nèi)服或栓劑為主，尚未見針灸治療GSM的報道。中西醫(yī)結(jié)合治療GSM不僅明顯緩解局部陰道炎癥狀，對生活質(zhì)量的改善也更優(yōu)于單純西醫(yī)治療[81]。在局部癥狀的緩解方面主要體現(xiàn)在對患者陰道健康評分以及陰道炎癥評分方面[82]。中成藥類栓劑也是GSM的治療選擇[83]。

3 小結(jié)

據(jù)估計，2015年全球約有900多萬乳腺癌幸存者[84]，如何提高這部分人群的生活質(zhì)量亟待解決。乳腺癌相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征是影響患者生存質(zhì)量的常見因素，具有持續(xù)時間長、程度重、涉及多個系統(tǒng)的特點，是一種較難治療且易復(fù)發(fā)的疾病。目前治療以生活方式調(diào)整、心理干預(yù)和非激素類藥物綜合應(yīng)用為主。中藥和針灸在治療乳腺癌相關(guān)圍絕經(jīng)期綜合征方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗，能從多途徑、多靶點進行干預(yù)，療效確切且不良反應(yīng)少，具有廣闊的應(yīng)用前景，中西醫(yī)結(jié)合有望提高本病治療的綜合效率，改善乳腺癌幸存者的生活質(zhì)量。