亞麻醉劑量艾司氯胺酮聯(lián)合瑞馬唑侖在宮頸錐切術患者中的應用研究

徐 帆，甘建輝，史金麟，郭敏軒，李曉曉

(華北理工大學附屬唐山市人民醫(yī)院麻醉科，河北 唐山，063000)

隨著陰道鏡應用增加，有越來越多的女性診斷出宮頸癌前病變[1]。宮頸錐切的手術操作簡單，損傷較小，手術時間短，且可切除病灶，是宮頸上皮內瘤變和早期子宮頸癌診斷的金標準,也是一種有效的治療方法[2]。為了給患者提供良好的鎮(zhèn)痛且不影響術后下肢的活動，現(xiàn)多用丙泊酚復合舒芬太尼進行靜脈麻醉。丙泊酚起效快、蘇醒快，但對循環(huán)影響較大，且與舒芬太尼聯(lián)合應用易發(fā)生呼吸抑制。因此本研究擬采用近年新興起的麻醉藥甲苯磺酸瑞馬唑侖與艾司氯胺酮合用，觀察其對宮頸錐切術患者術中血流動力學及術后蘇醒期認知功能的影響，判斷二者合用的可行性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年10月至2022年3月在我院確診為宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)并擇期行宮頸錐切術的患者80例。納入標準：確診為CINⅠ～Ⅲ級，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級I～II級，年齡18～60歲，BMI 20～25 kg/m2。排除標準：①拒絕參加本次研究的患者；②有嚴重的重要臟器功能障礙和代謝疾病病史者；③有明確的凝血功能障礙者；④有精神疾病或神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病者；⑤可疑有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物濫用者；⑥已知對乳劑和阿片類藥物及其他藥物過敏者；⑦曾有異常手術麻醉恢復史的患者；⑧孕產(chǎn)婦；⑨不配合、無法溝通者。將患者隨機分成丙泊酚-舒芬太尼組(對照組)、甲苯磺酸瑞馬唑侖-艾司氯胺酮組(觀察組)，每組40例。兩組患者年齡、BMI、手術時間、麻醉時間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本次研究由華北理工大學基礎醫(yī)學院實驗室教師提供藥物理論支持，并經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準(編號：RMYY-LLKS-2021-043)。

1.2 麻醉方法本研究的所有手術均由同一組手術醫(yī)生和麻醉醫(yī)生完成。兩組患者在術前均嚴格禁食禁飲，在手術開始前20 min于肌內注射阿托品0.5 mg。入室后首先建立靜脈通道，輸注醋酸鈉林格氏液，面罩吸氧2 L/min。常規(guī)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)、無創(chuàng)袖帶測壓、體溫?；颊邤[好體位后對照組緩慢靜脈注射舒芬太尼(生產(chǎn)廠家：人福醫(yī)藥，批準文號：H20054171)10 μg，觀察組注射艾司氯胺酮(生產(chǎn)廠家：恒瑞醫(yī)藥，批準文號：H20193336)0.25 mg/kg，消毒完成后對照組靜脈推注丙泊酚(生產(chǎn)廠家：國瑞藥業(yè)，批準文號：J20160089)1.5 mg/kg，然后以4～6 mg/(kg·h)靜脈泵注，觀察組靜脈注射甲苯磺酸瑞馬唑侖(生產(chǎn)廠家：恒瑞醫(yī)藥，批準文號：H20190034)0.3 mg/kg，然后以1 mg/(kg·h)靜脈泵注。當警覺/鎮(zhèn)靜觀察評分(Observer′s assessment alert/Sedation, OAA/S評分)≤2分時開始手術操作，術中有體動反應時對照組追加丙泊酚0.25 mg/kg，觀察組追加瑞馬唑侖2.5 mg。血壓的維持目標是收縮壓基線值(入室安靜時)的±20%，目標心率在50～90次/分。收縮壓低于80 mmHg時，靜脈注射麻黃素5 mg，心動過緩(心率<50次/分)，可靜注阿托品0.5 mg。發(fā)現(xiàn)呼吸抑制(呼吸頻率<8次/分或SpO2<90%)，立即托下頜輔助呼吸。預計手術結束前5 min停止給藥。當改良Aldrete評分≥9分時判斷為患者完全蘇醒，達到出室標準。

表1 兩組患者的一般情況比較

1.3 觀察指標記錄兩組患者入手術室安靜時(T0)、麻醉后(T1)、手術開始后10 min(T2)、手術開始后20 min(T3)、術畢(T4)、蘇醒后(T5)的心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、呼吸頻率(RR)、SpO2及OAA/S評分[3]，記錄麻醉誘導時間(開始給藥至OAA/S評分≤2分)和患者蘇醒時間(停藥后至Aldrete評分≥9分)。記錄術中心動過緩、低血壓、呼吸抑制等不良反應發(fā)生例數(shù)。術后躁動、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、復視及術后72 h發(fā)生認知功能障礙例數(shù)。認知功能障礙根據(jù)患者受教育程度進行簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental state examination, MMSE)評分[4]，總分30分，文盲≤17分，小學文化≤20分，中學文化≤24分，大學及以上文化<27分。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各時間點血流動力學參數(shù)及OAA/S評分比較兩組各時間點HR及OAA/S評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組T1、T2時SBP、DBP較觀察組低(P<0.05)；對照組T2時RR、SpO2低于觀察組(P<0.05)；對照組T1～T3時HR、SBP、DBP低于T0、T5，T2時RR、SpO2低于T0、T1、T3、T4、T5時間點，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組麻醉誘導時間和蘇醒時間比較兩組患者麻醉誘導時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組蘇醒時間較對照組慢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者術中不良反應比較兩組患者術中心動過緩發(fā)生例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組術中低血壓、呼吸抑制發(fā)生例數(shù)較觀察組多，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組術后不良反應比較兩組患者術后躁動、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)及認知功能障礙比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者術后復視多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組患者各時間點血流動力學參數(shù)及OAA/S評分比較

表3 兩組患者麻醉誘導時間和蘇醒時間比較

表4 兩組患者術中低血壓、呼吸抑制、心動過緩發(fā)生例數(shù)比較 [n(%)]

表5 兩組患者術后不良反應比較 [n(%)]

3 討論

宮頸錐切術手術時間短，目前該術式多采用丙泊酚聯(lián)合阿片類藥物進行靜脈麻醉，但患者易發(fā)生術中呼吸循環(huán)抑制[5]。因此本研究將對循環(huán)影響較輕的甲苯磺酸瑞馬唑侖與輕度興奮循環(huán)且不抑制呼吸的艾司氯胺酮合用于宮頸錐切術。

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋單體，它具有較強的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，僅僅給相當于氯胺酮1/2的藥量時就可以達到相同的鎮(zhèn)痛效果[6]。Jouguelet-Lacoste等[7]綜述了低劑量應用氯胺酮的安全性，低劑量使用氯胺酮靜脈輸注術后48 h無重大不良反應，而其用于鎮(zhèn)痛時使用的亞麻醉劑量僅為麻醉劑量的1/4，安全性高[8]。由于氯胺酮的亞麻醉劑量定義為≤0.5 mg/kg，因此我們選擇艾司氯胺酮的亞麻醉劑量為0.25 mg/kg。

甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種苯二氮卓類化合物，作用于γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體，降低神經(jīng)元的興奮性，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、遺忘作用，該作用可被氟馬西尼逆轉，其在體內經(jīng)血漿酯酶水解代謝，不依賴肝腎功能，且對循環(huán)影響小[9,10]。研究表明在無痛胃鏡中使用0.3 mg/kg的瑞馬唑侖進行鎮(zhèn)靜能提高蘇醒質量并加快恢復[10]，在宮腔鏡檢查時其適宜誘導劑量為6 mg/(kg·h)[12]，根據(jù)甲苯磺酸瑞馬唑侖說明書提供的用藥指導，誘導給藥時間≤3 min，因此，當誘導給藥時間為3 min時，上述兩項研究結果相同。綜上，我們選擇在宮頸錐切術中使用0.3 mg/kg劑量誘導。

本次研究發(fā)現(xiàn)對照組在麻醉后和手術開始后10 min兩個時間點表現(xiàn)出了明顯循環(huán)抑制作用，且在手術開始后10 min對呼吸的抑制也明顯強于觀察組。有研究報道瑞馬唑侖誘導時間較丙泊酚慢[13，14]，但本次實驗兩組患者麻醉誘導時間差異無統(tǒng)計學意義，由于艾司氯胺酮和甲苯磺酸瑞馬唑侖均有鎮(zhèn)靜作用[8～10]，那么這兩種藥物可能產(chǎn)生了協(xié)同作用，導致觀察組患者的誘導時間與對照組相近，這一猜想還需進一步驗證。觀察組患者蘇醒時間較對照組慢，可見在宮頸錐切術中聯(lián)合應用艾司氯胺酮并沒有加快瑞馬唑侖的蘇醒時間。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者術后復視多于對照組，復視是艾司氯胺酮的不良反應，研究中觀察到出現(xiàn)復視的6例患者均在30歲以下，考慮應用艾司氯胺酮出現(xiàn)復視的不良反應可能與患者年齡有關，且不排除該不良反應與艾司氯胺酮的應用劑量有關，有待進一步驗證。另外，本研究出現(xiàn)1例認知功能障礙患者，但組間差異無統(tǒng)計學意義。有研究報道，在動物模型中，應用S-氯胺酮20 mg/kg會導致行為、精神異常等多種副作用[15]。但多項實驗表明亞麻醉劑量應用艾司氯胺酮并不會出現(xiàn)認知損害，甚至可能產(chǎn)生一定的有益作用[16～18]。因此亞麻醉劑量應用氯胺酮較安全可行。

綜上所述，在宮頸錐切術中，甲苯磺酸瑞馬唑侖與亞麻醉劑量艾司氯胺酮合用可以滿足術中鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛要求，且對血流動力學及呼吸影響小，可控性高，但可能出現(xiàn)復視，其利弊有待進一步觀察研究。