重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合曲唑酮治療腦卒中后抑郁伴睡眠障礙患者的臨床效果觀察

曹 婉，李東曉，裴昌貞，冉勝蘭，邱康雨，龍香花

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360)

腦卒中為臨床中常見(jiàn)的顱腦疾病，在中老年群體中多發(fā)。腦卒中后抑郁(PSD)在卒中后發(fā)病率在8%～46%[1]。由于疾病的影響導(dǎo)致軀體出現(xiàn)不同程度的殘障，可引發(fā)腦卒中患者心理及認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)焦慮、抑郁等情況，對(duì)患者睡眠有嚴(yán)重不良影響。PSD伴睡眠障礙臨床治療以抗抑郁、鎮(zhèn)靜藥物為主，可減緩解患者神經(jīng)行為病理?yè)p傷。曲唑酮為臨床中治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病合并睡眠障礙的常用治療藥物，對(duì)改善患者睡眠障礙有積極意義[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)則是治療抑郁等精神疾病的物理治療手段，具有無(wú)創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)[3]。目前有關(guān)rTMS聯(lián)合曲唑酮治療在PSD伴睡眠障礙患者中的臨床研究較少，基于此，本研究通過(guò)分析兩者聯(lián)合使用在患者治療中的臨床效果，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2019年8月至2021年8月我院收治的PSD伴睡眠障礙者107例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②符合《腦卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③患者均知情同意；④腦卒中均為首次發(fā)??；⑤匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PQSI)>17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中急性期；②生命體征不穩(wěn)定；③合并精神分裂疾病者；④治療藥物過(guò)敏者；⑤非首次治療者或合并心源性栓塞者；⑥為季節(jié)性失眠者及卒中后伴需要治療的癲癇患者。107例患者中曲唑酮治療48例(對(duì)照組)，曲唑酮+rTMS59例(聯(lián)合組)。對(duì)照組男27例，女21例，年齡52～78歲[(68.51±3.87)歲]，病程1～18個(gè)月[(8.24±1.67)個(gè)月]；聯(lián)合組中男36例，女23例，年齡52～79歲[(68.76±3.45)歲]，病程1～18個(gè)月[(8.43±1.54)個(gè)月]。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法對(duì)照組：在常規(guī)腦血管治療基礎(chǔ)上使用曲唑酮(國(guó)藥準(zhǔn)字：HC20171014，中國(guó)臺(tái)灣美時(shí)化學(xué)制藥股份有限公司南投廠)治療，起始治療劑量為50 mg，2次/天，在治療后2周根據(jù)患者情況增加至150～250 mg，2次/天。連續(xù)治療6周。聯(lián)合組：除對(duì)照組治療方式外增加rTMS治療，治療儀器為武漢依瑞德公司提供的經(jīng)顱磁刺激治療儀(YRD-CCY-Ⅱ型)。治療過(guò)程中叮囑患者避免頭部活動(dòng)，患者為仰臥位，并測(cè)定好運(yùn)動(dòng)閾值。刺激患者左側(cè)前額葉，以30 s刺激作為1個(gè)序列，頻率為0.5 Hz，脈沖時(shí)限為100 μs，刺激強(qiáng)度為0.72 T。每日需要完成1個(gè)序列刺激，一周治療5次，1次/天，共治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)①兩組睡眠狀況：在治療前及治療結(jié)束后第3周的22：00到7:00，使用多導(dǎo)睡眠圖(PSG)評(píng)估患者睡眠狀況。檢查儀器為澳大利亞 Compumedics 公司提供ESeries多導(dǎo)睡眠記錄儀，評(píng)估患者覺(jué)醒次數(shù)(AT)、睡眠潛伏期(SL)、總睡眠時(shí)間(TST)、睡眠效率(SE)等。②兩組治療前后認(rèn)知水平、生活能力：使用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)估認(rèn)知水平[5]，MMSE主要包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言及視空間7個(gè)方面，共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或不知道評(píng)0分，量表總分為0～30分，得分越低，認(rèn)知水平越差；MoCA主要包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維及計(jì)算和定向力7個(gè)方面，共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或不知道評(píng)0分，總分0～30分，得分越低，認(rèn)知水平越差。使用日常生活能力量表(ADL)評(píng)估生活質(zhì)量[6]，ADL主要包括軀體生活自理(上廁所、進(jìn)食、穿衣、梳洗、行走和洗澡)和工具性日常生活能力(打電話、購(gòu)物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥及自理經(jīng)濟(jì))兩部分內(nèi)容，總分100分，評(píng)分情況與生活能力成正比。③兩組抑郁情況、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平：使用Hamilton抑郁量表(HAMD)評(píng)估患者抑郁情況，HAMD主要包括抑郁情緒、有罪感、自殺、入睡困難：初段失眠、睡眠不深：中段失眠、早醒：末段睡眠、工作和興趣、阻滯：指思想和言語(yǔ)緩慢，注意力難以集中，主動(dòng)性減退、激越、精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病、體重減輕、自知力、日夜變化、人格或現(xiàn)實(shí)解體、偏執(zhí)癥狀、強(qiáng)迫癥狀、能力減退感、絕望及自卑感24個(gè)方面，總分為35分，得分越高與抑郁情況成正比[7]；BDNF采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)。④不良反應(yīng)：疲乏、嗜睡、頭暈、惡心/嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組睡眠狀況比較治療前兩組睡眠狀況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組睡眠狀況均較前好轉(zhuǎn)，聯(lián)合組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組睡眠狀況比較

2.2 兩組認(rèn)知水平、生活能力評(píng)分比較治療前兩組MMSE、MoCA、ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE、MoCA、ADL均升高，聯(lián)合組評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組抑郁評(píng)分、BDNF水平比較治療后HAMD評(píng)分降低，BDNF升高，而聯(lián)合組HAMD、BDNF改善情況較對(duì)照組好(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.747，P>0.05)。見(jiàn)表4。

表2 兩組認(rèn)知水平、生活能力評(píng)分比較 (分)

表3 兩組抑郁評(píng)分、BDNF水平比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

曲唑酮在治療精神系統(tǒng)疾病時(shí)可同時(shí)阻斷α1腎上腺素受體、5-HT2A受體、H1組胺受體，從而獲得抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用[8]。有研究顯示，阿爾茨海默病伴睡眠障礙的治療中使用曲唑酮可提高患者的睡眠質(zhì)量，緩解緩和認(rèn)知功能損傷[9]。rTMS則是通過(guò)電流產(chǎn)生脈沖辭磁場(chǎng)，進(jìn)而對(duì)到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流，來(lái)刺激患者腦神經(jīng)元，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮基因表達(dá)，進(jìn)而改善抑郁，安全性高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)rTMS治療可抑制大腦興奮，引起神經(jīng)傳遞物質(zhì)出現(xiàn)改變，并可重建區(qū)域性功能[11]。

PSD患者常會(huì)伴有睡眠障礙，對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)有不利影響。在臨床中發(fā)現(xiàn)，卒中患者睡眠障礙的發(fā)生與患者腦干神經(jīng)纖維通路受損之間關(guān)系密切，對(duì)患者睡眠啟動(dòng)及快速睡眠關(guān)閉有抑制作用[12]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與聯(lián)合治療組患者治療后睡眠狀況均有所改善，但與單獨(dú)曲唑酮治療相比，聯(lián)合組患者AT、SL明顯降低，而TST、SE則明顯更高，提示聯(lián)合治療可提升睡眠質(zhì)量，幫助患者緩解失眠的癥狀。PSD伴睡眠障礙者其大腦皮層常為高喚醒狀態(tài)，對(duì)于增強(qiáng)中樞神經(jīng)元的興奮性，達(dá)到調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒機(jī)制的作用，平衡患者睡眠節(jié)律，增加睡眠深度，延長(zhǎng)睡眠時(shí)長(zhǎng)，從而達(dá)到改善睡眠的質(zhì)量的作用[13,14]。MMSE、MoCA為評(píng)估可反映患者的認(rèn)知功能，患者的得分情況與其認(rèn)知功能損傷的程度之間為正相關(guān)性，ADL則是評(píng)估患者日常生活能力量表，三者評(píng)分改變對(duì)腦卒中患者治療效果、生活能力改變情況有參考價(jià)值[15]。在本研究中兩組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評(píng)分均明顯改善，而聯(lián)合組改善情況更明顯，這與以往研究結(jié)果一致，說(shuō)明在曲唑酮治療基礎(chǔ)上增加rTMS改善了患者睡眠質(zhì)量，增加大腦休息時(shí)間，對(duì)減少神經(jīng)功能損傷有積極意義，進(jìn)而提高了患者日常生活能力[16]。而聯(lián)合組HAMD評(píng)分降低，說(shuō)明聯(lián)合治療可緩解患者的抑郁情況，分析與其抑制5-HT2分泌，更大程度改善了患者神經(jīng)功能有關(guān)[17]。BDNF是大腦廣泛存在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其表達(dá)高低與腦神經(jīng)功能密切相關(guān)，是腦神經(jīng)功能修復(fù)過(guò)程中的重要因子[18]。在本研究中聯(lián)合組治療后BDNF改善明顯，說(shuō)明聯(lián)合治療可促進(jìn)機(jī)體分泌BDNF，從而減緩神經(jīng)細(xì)胞凋亡速度，與 Schifani 結(jié)果類似[19]?？赡芘c聯(lián)合組增加rTMS治療刺激了患者額葉背外側(cè)皮層進(jìn)而促進(jìn)BDNF分泌，增加神經(jīng)元功能性有關(guān)。兩組不良反應(yīng)并無(wú)差異，說(shuō)明曲唑酮聯(lián)合rTMS治療具有較好的安全性。