中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療中的幾個焦點問題

龍吟，宋興東，張磊

早期的肝細(xì)胞癌（以下簡稱“肝癌”）患者可以通過手術(shù)切除獲得較長期生存；然而我國大部分肝癌患者初診時已處于中晚期，喪失了通過手術(shù)獲得較長期生存的機會［1］。通過轉(zhuǎn)化治療將不可切除肝癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）轉(zhuǎn)化為可切除肝癌后接受手術(shù)治療可以為患者帶來明顯的生存獲益，其5 年生存率甚至與早期肝癌患者術(shù)后5 年生存率相當(dāng)［2，3］。近些年靶向藥物、免疫治療的發(fā)展、局部治療與系統(tǒng)治療的聯(lián)合為轉(zhuǎn)化治療帶來新的希望，轉(zhuǎn)化治療有望使更多中晚期肝癌患者接受根治性切除并獲得長期生存的機會［4］。然而，目前對轉(zhuǎn)化治療的研究尚處于探索階段，有關(guān)轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群、轉(zhuǎn)化治療方案的選擇等問題尚存在爭議。筆者回顧國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展，圍繞轉(zhuǎn)化治療中的幾個焦點問題進(jìn)行探討。

1 如何確定轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群

肝癌患者不可切除的原因可以分為外科學(xué)不可切除原因和腫瘤學(xué)不可切除原因。外科學(xué)不可切除原因主要包括：①肝功能不足；②腫瘤負(fù)荷大，腫瘤緊貼或累及肝內(nèi)主要管道，預(yù)計手術(shù)切緣距腫瘤邊緣≤1 cm，難以實現(xiàn)R0 切除；③剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）不足，術(shù)后易發(fā)生肝功能衰竭。腫瘤學(xué)不可切除原因指肝癌患者接受手術(shù)切除后并不能獲得最佳的腫瘤學(xué)結(jié)果，其療效不如非手術(shù)治療。轉(zhuǎn)化治療是指通過減輕腫瘤負(fù)荷、改善肝功能、增加殘肝體積等手段，將uHCC轉(zhuǎn)化為可切除肝癌后進(jìn)行手術(shù)切除，讓患者獲得根治性治療的機會或獲得比非手術(shù)治療更好的療效。部分研究者將轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群分為：肝功能不能耐受、FLR 不足、難以實現(xiàn)R0 切除的肝癌患者［5］?！痘诿庖呗?lián)合靶向方案的晚期肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021 版）》（以下簡稱“《轉(zhuǎn)化共識》”）推薦的轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)人群主要為中國肝癌分期（CNLC）Ⅲa、Ⅲb 期的晚期肝癌患者［6］。《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識（2021 版）》（以下簡稱“《共識》”）則認(rèn)為外科學(xué)不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa 期肝癌和外科學(xué)可切除及不可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌患者都是轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)人群［7］?！豆沧R》推薦外科學(xué)不可切除的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa 期肝癌以及外科學(xué)可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌患者接受高強度、多模式聯(lián)合的轉(zhuǎn)化治療，推薦外科學(xué)不可切除的CNLCⅡb、Ⅲa 期肝癌遵循現(xiàn)行診療規(guī)范，視情況可行轉(zhuǎn)化切除［7］。此外，部分研究者認(rèn)為合并肝外轉(zhuǎn)移的患者（CNLCⅢb 期）（尤其是寡轉(zhuǎn)移）也是轉(zhuǎn)化治療的潛在目標(biāo)人群［8，9］。Chen 等［3］進(jìn)行的一項關(guān)于肝癌轉(zhuǎn)化治療的薈萃分析顯示，亞組分析發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移并不會顯著影響患者的術(shù)后3 年、5 年生存率。北京協(xié)和醫(yī)院近期開展了一項臨床研究，對9 例合并肝外寡轉(zhuǎn)移的肝癌患者使用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、PD-1（programmed death-1，PD-1）單抗聯(lián)合局部治療的轉(zhuǎn)化治療方案，結(jié)果顯示9 例患者成功轉(zhuǎn)化切除，其中5 例患者達(dá)到部分緩解（partial response，PR）（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)），并且3 例獲得病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）［10］。合并肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者（CNLCⅢb 期）是否能從轉(zhuǎn)化治療中獲益仍需要在前瞻性隨機對照研究中進(jìn)一步證實。

2 選擇什么轉(zhuǎn)化治療方案

目前，轉(zhuǎn)化治療方案主要分為局部治療、系統(tǒng)治療、局部聯(lián)合系統(tǒng)治療。局部轉(zhuǎn)化治療主要包括肝動脈栓塞化療（TACE）、肝動脈灌注化療（HAIC）、放療、消融等，系統(tǒng)轉(zhuǎn)化治療主要包括靶向治療、免疫治療、全身放療等。術(shù)前TACE 可讓部分uHCC 腫瘤降期獲得手術(shù)切除的機會，從而獲得長期生存［11，12］。然而，TACE 轉(zhuǎn)化治療的成功率并不高，只有8%～24%左右，并且多次TACE 治療會損害肝臟儲備功能，增加術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險［2，12，13］。中山大學(xué)腫瘤防治中心進(jìn)行的一項開放標(biāo)簽、隨機對照、Ⅲ期臨床研究，對比了HAIC（FOLFOX 方案）與TACE 用于uHCC 的有效性，發(fā)現(xiàn)FOLFOX-HAIC 組的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)：46%vs. 18%，P＜0.001）和轉(zhuǎn)化切除率（24%vs. 12%，P=0.002）均顯著高于TACE 組［14］。靶向藥物、免疫藥物單獨使用的ORR 獲益有限，最高僅達(dá)到20%左右［15-17］。近年來的幾項研究結(jié)果證實，靶向藥物與免疫藥物的二聯(lián)療法可以發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，優(yōu)于單獨用藥，將ORR（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）提升至≥30%［18-20］。更為可喜的是，研究發(fā)現(xiàn)將局部治療與系統(tǒng)治療聯(lián)合應(yīng)用效果更好，ORR 和轉(zhuǎn)化切除率可以進(jìn)一步提高［10，21］。2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上的一項回顧性研究分析了24 例晚期肝癌接受FOLFOX-HAIC聯(lián)合侖伐替尼治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為66.7%和79.2%［22］。2021 年ASCO 年會上報道的一項Ⅱ期臨床研究研究結(jié)果顯示，侖伐替尼+特瑞普利單抗+FOLFOX-HAIC 三聯(lián)療法治療晚期肝癌，其ORR 可達(dá)67.6%（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)），DCR 為88.9%，療效可喜［23］。天津市腫瘤醫(yī)院開展的一項回顧性研究，使用血管生成抑制劑聯(lián)合抗PD-1 抗體聯(lián)合HAIC 的三聯(lián)療法轉(zhuǎn)化治療uHCC 患者，結(jié)果顯示ORR 可達(dá)96.0%（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)），轉(zhuǎn)化切除率可達(dá)60%［24］。尚有許多局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)化研究尚在進(jìn)行中，有望進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化治療療效。筆者所在中心嘗試對uHCC患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，通過使用HAIC/TACE+侖伐替尼/多納非尼、HAIC+侖伐替尼+帕博利珠單克隆抗體等局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)化方案，部分患者成功轉(zhuǎn)化獲得接受手術(shù)的機會，并獲得了長期生存。

對于轉(zhuǎn)化治療方案的選擇，ORR 和轉(zhuǎn)化切除率是首要的考量指標(biāo)，更高的ORR 和更高的轉(zhuǎn)化切除率提示該轉(zhuǎn)化治療方案有更大的潛力轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢［25］。目前對于轉(zhuǎn)化治療方案的探索尚在進(jìn)行中，尚無法證實哪一種轉(zhuǎn)化治療方案能帶來最佳療效。但是根據(jù)目前的研究結(jié)果，我們可以發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合治療優(yōu)于藥物單一療法，局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的ORR 以及轉(zhuǎn)化切除率較系統(tǒng)聯(lián)合治療可以進(jìn)一步提高。因此，在患者的器官功能能夠耐受的情況下，可以盡可能選擇多模式、高強度的聯(lián)合治療方案，如HAIC/TACE+靶向+免疫治療的三聯(lián)方案。此外，更低的腫瘤進(jìn)展率、更快速起效、更深的緩解程度、更久的病灶持續(xù)緩解時間也是我們追求的目標(biāo)，可能為轉(zhuǎn)化治療帶來更多的受益［7］。理想的轉(zhuǎn)化治療方案應(yīng)該具有較高的ORR 和轉(zhuǎn)化切除率、對患者的肝功能影響小、不良反應(yīng)少，并爭取在較短時間內(nèi)達(dá)到轉(zhuǎn)化切除的標(biāo)準(zhǔn)。

3 如何選擇序貫手術(shù)切除的時機以及轉(zhuǎn)化切除標(biāo)準(zhǔn)

轉(zhuǎn)化成功后何時序貫手術(shù)切除，研究者之間存在不同的見解。一部分專家認(rèn)為一旦患者被評估為外科學(xué)可切除應(yīng)當(dāng)盡早行手術(shù)切除。長時間的轉(zhuǎn)化治療可能導(dǎo)致肝功能的不可逆性受損，反而影響手術(shù)的安全性；同時患者在接受轉(zhuǎn)化治療過程中腫瘤可能發(fā)生進(jìn)展導(dǎo)致手術(shù)機會的喪失。因此，這部分專家推薦一旦轉(zhuǎn)化成功應(yīng)及早行手術(shù)切除。這也與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化經(jīng)驗相似：在病灶變?yōu)榭汕谐髴?yīng)盡早手術(shù)［26］。另一種比較普遍的觀點認(rèn)為應(yīng)當(dāng)維持轉(zhuǎn)化治療方案等待最大轉(zhuǎn)化治療效果。有研究表明，肝癌患者轉(zhuǎn)化切除后的生存獲益與病理緩解程度有關(guān)，pCR 患者的術(shù)后無瘤生存期更長［27］?！豆沧R》推薦轉(zhuǎn)化治療使腫瘤達(dá)到客觀緩解（PR/CR）或者至少保持病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）一段時間（3～4 個月）以后進(jìn)行手術(shù)切除更佳［7］。早期手術(shù)可能不能充分利用轉(zhuǎn)化治療的效果，而晚期手術(shù)前可能會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥和腫瘤進(jìn)展失去手術(shù)機會。目前對于轉(zhuǎn)化成功后何時序貫手術(shù)切除的研究尚有限，需要衡量更深緩解程度的術(shù)后生存獲益以及腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險，有待進(jìn)一步研究探索。

對于轉(zhuǎn)化治療后滿足以下要求者，可以考慮進(jìn)行手術(shù)切除：①肝功能Child-Pugh 分級A 或B級，肝功能儲備吲哚菁綠15 min 滯留率≤20%，美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀態(tài)（EGOG-PS）評分為≤1 分［6］；②保證足夠的FLR，非肝硬化患者FLR≥35%標(biāo)準(zhǔn)肝體積，肝硬化患者FLR≥45%標(biāo)準(zhǔn)肝體積［6］；③腫瘤病灶評估（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）達(dá)到PR/CR 或保持SD 3～4 個月［7］；④影像學(xué)提示脈管癌栓失活退縮，手術(shù)切緣≥1 cm，盡量追求R0 切除［25］；⑤無嚴(yán)重不良反應(yīng)；⑥無其它手術(shù)禁忌證。

4 轉(zhuǎn)化成功后序貫手術(shù)切除的必要性

強效的轉(zhuǎn)化治療方案可能讓部分患者獲得完全緩解達(dá)到長期生存的目的，對于這樣的患者是否還有繼續(xù)接受進(jìn)一步手術(shù)切除的必要？ 目前較為普遍的觀點認(rèn)為即使通過轉(zhuǎn)化治療獲得了影像學(xué)完全緩解，仍然有必要接受進(jìn)一步手術(shù)切除。影像學(xué)完全緩解不等于pCR［28］；一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)373 例肝癌患者在接受TACE 轉(zhuǎn)化后行肝切除術(shù)或肝移植，其中影像學(xué)完全緩解率為30%，而pCR 率僅為10%［29］。Zhang 等對8 例實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除的肝癌患者檢測手術(shù)標(biāo)本的殘余存活腫瘤細(xì)胞率，其中5 例術(shù)前PR（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）的患者殘余存活腫瘤細(xì)胞率1.5%～100%不等，3 例術(shù)前CR（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）的患者僅一例獲得pCR，其余2 例患者標(biāo)本中仍發(fā)現(xiàn)少量存活腫瘤細(xì)胞（一例2.5%，一例5%）［30］。因此，即使獲得了影像學(xué)完全緩解，仍有可能存在少量殘余存活腫瘤細(xì)胞，成為術(shù)后復(fù)發(fā)的來源。根據(jù)目前的晚期肝癌臨床試驗的結(jié)果看，系統(tǒng)聯(lián)合治療的中位持續(xù)緩解時間在12～18 個月左右，提示在出現(xiàn)緩解的患者中，50%的患者將在12 個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展［31］。轉(zhuǎn)化切除使患者獲得更大的生存獲益，手術(shù)切除可以最大程度清除殘余的存活腫瘤細(xì)胞，還可以減少耐藥性和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。此外，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進(jìn)行的一項研究（TALENTop 研究）試圖評估手術(shù)切除聯(lián)合阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比連續(xù)阿替利珠單抗+貝伐珠單抗治療CNCL-Ⅲa 期患者的有效性，探索手術(shù)切除是否能為客觀緩解或者病情穩(wěn)定的患者帶來進(jìn)一步受益。

5 轉(zhuǎn)化切除術(shù)后的輔助治療方案如何制定

導(dǎo)致肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素包括：腫瘤最大直徑＞5 cm［32］、微血管侵犯［33］、門靜脈癌栓［33］、手術(shù)切緣寬度≤1 cm［34］等。隨著CNLC 分期的提高，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也隨之增加［5］。因此，成功轉(zhuǎn)化切除的患者術(shù)后應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行輔助治療預(yù)防或延緩肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。對于術(shù)后輔助治療的方案，應(yīng)當(dāng)有效性與安全性并重：①選擇原轉(zhuǎn)化方案：成功轉(zhuǎn)化切除可以證明術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案是有效的，術(shù)后可以繼續(xù)使用原轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行輔助治療。②考慮患者耐受性：如果原來的轉(zhuǎn)化治療方案是局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療，術(shù)后輔助治療方案可以考慮僅使用系統(tǒng)治療或聯(lián)合1～2 次局部治療［35］。③根據(jù)術(shù)后病理調(diào)整：2021 年ASCO 年會中，一項采用TKI 聯(lián)合PD-1 單抗作為轉(zhuǎn)化治療方案的研究，根據(jù)病理評價給予術(shù)后輔助方案：術(shù)后病理完全緩解的患者，繼續(xù)單獨使用原PD-1 單抗6 個月；術(shù)后病理部分緩解的患者，使用原聯(lián)合方案6～12 個月；術(shù)后病理疾病進(jìn)展的患者給予個性化治療方案［36］。《轉(zhuǎn)化共識》認(rèn)為免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥物轉(zhuǎn)化切除術(shù)后一個月開始應(yīng)繼續(xù)給予免疫檢查點抑制劑或原轉(zhuǎn)化治療方案治療6～12 個月［6］。《共識》認(rèn)為轉(zhuǎn)化切除術(shù)后可以繼續(xù)原轉(zhuǎn)化治療方案或選擇其中部分藥物繼續(xù)治療＞6 個月［7］。

6 轉(zhuǎn)化失敗的患者，二線治療方案如何制定

對于轉(zhuǎn)化失敗的患者，根據(jù)具體情況制訂二線治療方案：①針對轉(zhuǎn)化失敗、腫瘤進(jìn)展的患者，二線治療方案應(yīng)當(dāng)選擇不良反應(yīng)小、溫和的單藥或聯(lián)合治療方案，以延長患者生存期為首要目標(biāo)［37］。②針對器官功能不能耐受進(jìn)一步轉(zhuǎn)化治療的患者，二線治療方案可考慮“降階梯”。如果一線治療方案為局部治療+靶向+免疫三聯(lián)方案，二線治療方案可考慮不良反應(yīng)小的靶向+免疫二聯(lián)方案或單藥治療；這部分患者通過積極的對癥支持治療+降階梯治療仍有可能轉(zhuǎn)化成功。

結(jié) 語

通過對轉(zhuǎn)化治療多維度聯(lián)合、多模式序貫的探索，轉(zhuǎn)化治療的轉(zhuǎn)化成功率進(jìn)一步升高。然而，轉(zhuǎn)化治療的研究方興未艾；研究者對于如何選擇轉(zhuǎn)化治療目標(biāo)人群、治療方案、序貫手術(shù)時機等尚存爭議，有待更多前瞻性研究探索。筆者相信：通過對轉(zhuǎn)化治療的不斷摸索，有望將更多中晚期肝癌患者的生存期延長，離2030 年我國肝癌5 年生存率提高15%的目標(biāo)更進(jìn)一步。