三陰性乳腺癌新輔助治療現(xiàn)狀

曾智豪，何深

乳腺癌患者中，10%～20%的病例被定義為三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），發(fā)病趨于年輕化，其病理學特點為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）均示陰性，對內(nèi)分泌治療、抗HER-2 靶向治療不敏感［1］。除此之外，大多三陰性乳腺癌患者確診時腫瘤體積大、組織學分級高、腋窩淋巴結陽性，高侵襲性、高復發(fā)性、高轉移性的生物學特點使得部分TNBC 患者預后不良，目前在TNBC 的治療中，新輔助治療已成為一種常用的選擇［1］。通過乳腺癌新輔助治療（neoadjuvant therapy），觀測TNBC 患者是否達到病理完全緩解，獲得個體體內(nèi)藥敏試驗結果，以評估患者相對療效及調(diào)整治療方案，繼而進行后續(xù)的個體化治療，為TNBC 患者提供更優(yōu)的治療選擇［2］。乳腺癌新輔輔助治療，從而使最初不可手術患者獲得手術的機會，發(fā)展至使乳腺癌患者腫瘤縮小、降期，讓有強烈保乳意愿而不能保乳的患者達到保乳標準。另外，新輔助治療還可應用于獲取治療反饋信息，篩選敏感藥物，優(yōu)化手術后用藥選擇，改善患者預后。隨著國內(nèi)外研究團隊對三陰性乳腺癌的深入研究，新輔助治療在TNBC 患者的臨床應用正發(fā)生日新月異的變化。本文討論的TNBC 新輔助治療現(xiàn)況可以給臨床工作者帶來一定的作用和幫助。

1 新輔助化療

CSCO 2020 乳腺癌指南，將蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類作為TNBC 的新輔助化療方案Ⅰ級推薦。有研究表明，在Ⅱ期～Ⅲ期TNBC 癌患者中，術前采用蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇方案能使約三分之一的病例達到乳腺和淋巴結腫瘤完全消除，即病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）［3，4］。一 項 三陰性乳腺癌新輔助化療后達到pCR 的meta 分析研究表明，pCR 使TNBC 患者進展、復發(fā)或者死亡風險降低76%，在臨床試驗和真實世界中，pCR 與長期生存結果的聯(lián)系是一致的［5］，該研究明確pCR是新輔助治療預后評判的標準之一，并為臨床工作者提供了客觀的參考依據(jù)。

鉑類 通過與DNA 結合使DNA 在復制過程中發(fā)生斷裂，抑制DNA 復制，進而抑制腫瘤細胞的增殖作用。該作用機制也決定了，鉑類藥物對于有DNA 損傷修復缺陷的腫瘤細胞具有更強的殺傷力，而BRCA 基因正常情況下的作用是發(fā)現(xiàn)和修復損傷DNA，因此鉑類藥物對于BRCA 基因突變的乳腺癌患者具有更好的療效。

近期一項鉑類藥物應用于TNBC 新輔助化療的薈萃分析表明，包含鉑類的新輔助化療可顯著提高pCR，但也增加了血液學不良反應發(fā)生率，其中中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、惡心、嘔吐發(fā)生率提高均有統(tǒng)計學意義［6］。因此，這需要臨床工作者定期對患者進行血液學檢查，及時處理相關不良反應（adverse effect，AE），處理好治療效果和安全性平衡性的關系。另外，一項未經(jīng)治療、無轉移、Ⅱ-Ⅲ期、TNBC 隨機Ⅱ期試驗GeparSixto表明［7］，158例卡鉑治療TNBC患者中的84例（53.2%）達到病理完全緩解，而157例無卡鉑治療的TNBC患者中的58例（36.9%）達到病理完全緩解（P=0.005）。從近37%的pCR 提升至近53%，這對于接受新輔助治療的TNBC 患者來說，無疑是一個成功的試驗，但 同Castrellon 和Miyashita 的 試 驗 一 樣［8，9］，pCR 的提高和血液學、非血液學毒性作用成為了該類化療藥物的雙刃劍，如何應用和取舍，需要臨床研究者進一步對比研究。國內(nèi)王楠等［10］研究結果顯示，59 例檢測過BRCA 基因的TNBC 患者，其中治療組BRCA 基因野生型的臨床獲益率為23.8%（5/21），突變組的獲益率為87.5%（7/8），中位PFS 分別為4.5 個月和14.9 個月，該臨床研究結果與BRCA 基因突變使鉑類藥物更敏感的作用機制是相一致的。另一項研究則提示鉑類藥物對于轉移性TNBC 沒有PFS 的改善，在轉移性TNBC 中的應用仍需進一步研究［11］。

2 免疫治療

程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）是T 淋巴細胞上的免疫抑制分子，腫瘤細胞上存在其配體，即程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1），PD-L1 通過與PD-1 結合，“迷惑”并下調(diào)T 淋巴細胞，使腫瘤細胞從免疫防御系統(tǒng)中逃逸。PD-L1 在正常上皮組織上并不表達，但在許多癌癥上都有表達［12］。Ghebeh 等［13］對乳腺癌標本進行免疫組化分析研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在44 例患者中有22 例表達，其中腫瘤上皮細胞表達15 例（15/44，34.09%），腫瘤浸潤淋巴細胞（tumour-infiltrating lymphocytes，TILs）表 達18 例（18/44，40.90%）。該研究還發(fā)現(xiàn)，PD-L1 的表達與腫瘤大小、組織學分級呈相關性，直徑大、組織學分級高的腫瘤PD-1 陽性表達可能性更大。這也意味著PD-L1 是乳腺癌患者的一個危險預后因素，以PD-1、PD-L1 為靶點靶向藥物，有很大的應用前景。近年來，關于免疫治療在TNBC 新輔助治療中的應用，已有相關臨床試驗相繼開展。

基于IMpassion130 臨床試驗［14］中阿特利珠單抗在晚期TNBC 輔助治療上延長了患者PFS，一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗IMpassion031從13 個國家共入組333 例未經(jīng)過全身治療的Ⅱ～Ⅲ期TNBC 患者，其中165 例接受阿特利珠單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺），168 例接受安慰劑聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺），隨后進行手術。阿特利珠單抗組和安慰劑組中位隨訪時間分別為20.6 個月（IQR：8.7～24.9）和19.8 個月（IQR：8.1～24.5）。在病理完全緩解對比中，阿特利珠單抗聯(lián)合化療組95 例（58%，95%CI：50%～65%）患者優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組69例（41%，95%CI：34%～49%）。而在檢測PD-L1且為陽性的病例中，阿特利珠單抗聯(lián)合化療組77 例患者中有53 例（69%，95%CI：57%～79%）達到病理完全緩解，優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組37 例（49%，95%CI：38%～61%）［15］。通過以上臨床試驗數(shù)據(jù)可以得出，在PD-L1 陽性患者中，阿特利珠單抗組pCR 明顯高于安慰劑組，而Soliman 等在離體細胞研究［16］的結果也認為PD-L1 高表達與腫瘤高侵襲、高增殖及化療耐藥相關。這對于TNBC 疾病進展的控制和新輔助治療用藥方案的豐富都是具有很大的臨床意義。

基于ICPI 聯(lián)合化療可增加轉移性TNBC 應答率的背景，另一項多中心、前瞻性、隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗研究GeparNuevo，共174 例參與分組，術前88 例接受德瓦魯單抗聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+劑量密集表柔比星/環(huán)磷酰胺（EC）組，86 例接受安慰劑聯(lián)合化療。88 例接受德瓦魯單抗治療的患者中有47 例（53.4%，95%CI：42.5%～61.4%）實現(xiàn)了pCR，86 例接受安慰劑治療的患者中有38 例（44.2%，95%CI：33.5%～55.3%）達到pCR［17］。免疫治療組53.4%的pCR 較安慰劑組有了近10%的提高，其中ⅡA 期及更高期腫瘤患者使用德瓦魯單抗時，pCR 往往高于安慰劑組患者。該結果考慮是德瓦魯單抗通過刺激淋巴細胞從基質(zhì)遷移到腫瘤細胞巢來誘導免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)。這種增加的免疫細胞浸潤到腫瘤細胞巢可能是德瓦魯單抗應答的一個指標。Denkert 等研究［18］顯示TILs 的增加與病理完全緩解的增加呈正相關，而由此產(chǎn)生的免疫應答改善了腫瘤患者免疫微環(huán)境，這對于免疫治療在TNBC 新輔助治療的應用，是起推動作用的。該研究提供了新輔助治療的治療新方向、新靶點。

在免疫治療中，還需要考慮藥物毒副作用，一項納入1647 例TNBC 患者的Meta 分析顯示TNBC早期，應用免疫檢查點抑制類藥物聯(lián)合蒽環(huán)類和紫杉類藥物均顯著提高了pCR（P=0.00445，OR=1.78；95%CI：0.70～4.53），與鉑類化療相比，免疫檢查點抑制類藥物聯(lián)合化療藥物降低了AE 相關的停藥（P=0.00015，OR=0.46；95%：0.26～0.82）［19］。這對于化療藥物不敏感、耐藥的患者，免疫治療新靶點的應用給了臨床工作者很大的信心，也為TNBC患者治療方案的選擇提供了積極的試驗和理論支持。

3 前沿治療

3.1 腫瘤微環(huán)境靶向藥物

細胞增殖、分化離不開生存的微環(huán)境，微環(huán)境由附近細胞及非細胞成分共同構成。同樣的，惡性腫瘤細胞的發(fā)生、增殖、轉移和腫瘤微環(huán)境密切相關。近期一項研究認為，三陰性乳腺癌獨特的微環(huán)境對預后和治療具有重要意義，包括血管內(nèi)皮生長因子高表達、TILs 和腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）等細胞及細胞因子對惡性腫瘤細胞增殖、分化、轉移的調(diào)控作用［20］，其中有研究表明TAMs 對腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展具有重要的正性調(diào)節(jié)作用［21］。而細胞集落刺激因子-1 受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF1R）在操縱TAMs 的行為中發(fā)揮了核心作用，CSF1R 的失調(diào)與腫瘤進展和免疫抑制均相關，因此，抑制CSF1R 已經(jīng)成為癌癥治療的新方向［22］。近年，CSF1R 抑制劑的相關臨床試驗陸續(xù)進行，其中關注最多的是一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗（ClinicalTrials.gov number，NCT04331067），該實驗通過控制卡比利珠單抗單一變量，聯(lián)合新輔助化療藥物及尼魯單抗，觀測TILs 和TAMs 百分比變化、pCR、3 級或3 級以上不良事件發(fā)生率等指標，進一步明確卡比利珠的治療作用和安全性，該試驗仍在進行中，期待理想的試驗結果為PD-1/PDL1 靶點耐藥的臨床患者帶來新的希望。

3.2 多聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARP inhibitors）

PARP 抑制劑通過抑制腫瘤細胞DNA 損傷修復而發(fā)揮促進腫瘤細胞凋亡的作用，理論上對于烷化劑、鉑類等細胞毒性化療藥物具有協(xié)同增益作用。BRCA1 和BRCA2 主要作用是調(diào)節(jié)人體細胞周期、修復細胞DNA損傷。相關綜述表明，BRCA1突變常見于TNBC，在TNBC中，BRCA1的突變率（44.3%）明顯高于BRCA2（17.1%）［23］。這為探索TNBC 的新輔助化療聯(lián)合用藥奠定了一定的理論基礎。一項具有代表性的試驗I-SPY2 得出，隨機分配到卡鉑+維利帕尼組的TNBC 患者的pCR（51%）較標準化療組患者的pCR（26%）有了明顯的提升，與此同時，卡鉑+維利帕尼組3 級或4 級血液毒副作用發(fā)生率較標準化療組也有大幅度提升，其中包括中性粒細胞減少（71%對2%）、血小板減少（21%對0%），貧血（28%對0%）［24］。另一個為期2 年的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗則持相反的觀點，BrighTNess 研究通過比較術前采用紫杉類+卡鉑+維利帕尼方案和紫杉類+卡鉑方案的兩組患者pCR 發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合維利帕尼組患者pCR 較未聯(lián)合維利帕尼組患者pCR 并沒有較大的差別，分別是58%和53%，在藥物不良反應上，維利帕尼組較安慰劑組未見明顯差別［25］?；诖嗽囼灥臄?shù)據(jù)，一項隨機、雙盲、Ⅲ期、安慰劑對照研究已經(jīng)完成，該臨床試驗旨在比較、評估早期TNBC 患者在標準新輔助化療聯(lián)合卡鉑的基礎上加用維利帕尼的安全性和有效性，期待維拉帕尼對TNBC 療效的Ⅲ期臨床研究結果（ClinicalTrials.gov number，NCT02032277）。PARP 抑制劑的應用還存在很多爭議，同樣劑量的用藥在不同的實驗，有著相反的結果，最新的動態(tài)還需要關注NCT02032277 研究成果。

3.3 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制劑

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路在細胞增殖、分化、凋亡等過程發(fā)揮重要的作用。其中一項代號為FAIRLANE 的Ⅱ期雙盲、隨機、對照試驗對AKT 靶點抑制劑阿培利司（Alpelisib）進行安全性及有效性評估［26］，試驗分為兩組，均在早期TNBC 術前三周進行，阿培利司組為紫杉醇聯(lián)合阿培利司，對照組為紫杉醇加安慰劑。試驗結果提示，在意向治療分析人群中，試驗組pCR 為17%，較對照組（12%）提升了5%，盡管pCR 提高在臨床及統(tǒng)計學上均不顯著，但在PIK3CA/AKT1/PTEN 改變的亞組比較中，阿培利司組的抗腫瘤作用較對照組更加明顯（CR：39%比9%）。這為AKT 抑制劑在TNBC 新輔助治療上提供良好的數(shù)據(jù)支持，另外，在3 級及以上不良事件發(fā)生率上，阿培利司組為32%，較對照組（16%）有了成倍數(shù)的增長，這也令臨床醫(yī)生在使用該藥上更為謹慎。另一項研究中，Anand 等［27］報告在TNBC 經(jīng)紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類新輔助化療藥物后仍有殘余腫瘤的患者加用mTOR 抑制劑依維莫司聯(lián)合順鉑是有效的，但該試驗樣本量較少、沒有進一步將PALB2 生殖系基因突變和體細胞PI3KCA 突變分層是該研究的不足之處。pCR在一定程度上是新輔助治療重要的觀測指標，但也不要忽略了殘余癌癥負荷（residual cancer burden，RCB），對于無法達到pCR 的患者，需要關注術后TNBC 患者RCB，以此預測疾病的進展及預后。因此，目前PI3K/AKT/mTOR 通路還需要進一步研究并探索新的治療靶點，為改善患者預后尋求新的突破。

4 總 結

TNBC 是乳腺癌分子分型中預后最差的亞型，近年在關于TNBC 的研究取得了一些成果和進展，新輔助治療作為TNBC 治療中重要的一環(huán)，陸續(xù)開展的臨床試驗優(yōu)化了TNBC 患者的治療方案，漸漸從標準化治療向精準化治療方向發(fā)展。本研究認為鉑類藥物依然是TNBC 中BRCA 突變患者的重要選擇，免疫治療是新輔助化療耐藥的重要補充，腫瘤微環(huán)境靶向藥物、PARP 抑制劑及PI3K/AKT/mTOR 通路抑制劑等新的治療靶位為TNBC 多級治療提供新的方向。雖然TNBC 預后差，免疫治療已有相關臨床試驗成果，腫瘤微環(huán)境靶向藥物、多聚ADP 核糖聚合酶抑制劑、PI3K/AKT/mTOR 通路抑制劑具有很大研究前景。相信臨床科研工作者會在該領域有新的突破及成果，為TNBC 患者生存預后的提高貢獻智慧。