曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體-2陽性乳腺癌患者的心血管毒性研究進展

楊金偉，馬楠楠，屈重陽，杜夢楠，張 瑩

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381)

乳腺癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率中位居首位，嚴重威脅著女性生命健康[1]。根據(jù)乳腺癌形成的原因在分子水平的不同，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性以及三陰性4種類型，其中HER-2陽性乳腺癌發(fā)病率占乳腺癌總體發(fā)病率的25%～30%，與其他乳腺癌患者相比，該類型腫瘤浸潤程度高，復發(fā)轉(zhuǎn)移時間早，預后不佳[2]。

曲妥珠單抗是一種抗HER-2的單克隆抗體，通過與腫瘤細胞表面HER-2受體結(jié)合，阻斷人體表皮生長因子與HER-2結(jié)合，從而影響腫瘤細胞生長信號的傳遞，達到控制腫瘤增殖、延緩復發(fā)轉(zhuǎn)移的目的[3]。國內(nèi)外最新指南均推薦抗HER-2靶向治療作為各期HER-2陽性乳腺癌患者的首選治療方案[4-5]。

近年來，HER-2 陽性乳腺癌患者接受抗HER-2靶向治療比例明顯增加，生存質(zhì)量也得到大幅度提高[6]。但曲妥珠單抗相關心血管毒性(trastuzumab-related cardiotoxicity，TRC)風險仍不可忽視，其直接影響靶向抗腫瘤治療進程，甚至危及生命。本文就曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者靶向治療過程中出現(xiàn)心血管毒性的臨床表現(xiàn)、發(fā)生概率、發(fā)生機制、高危因素及防治策略等方面進行綜述，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 TRC診斷標準及臨床表現(xiàn)

1.1 TRC診斷標準美國心臟評估委員會提出滿足以下任意一條標準即可診斷為TRC[7]：(1)以左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降、室間隔功能明顯降低或心臟整體功能顯著減弱為特征的心肌病變；(2)出現(xiàn)癥狀性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)：呼吸困難、胸痛、水腫等；(3)單一或同時出現(xiàn)CHF的相關體征：第三心音、奔馬律、心動過速等；(4)同時伴有CHF癥狀和體征，LVEF至少下降5%且小于55%或不伴有癥狀和體征LVEF至少下降10%且小于55%。此外，關于TRC毒性輕重程度分級，臨床中常參考紐約心臟病協(xié)會所制定的心臟功能分級標準進行評定[8]。

1.2 TRC臨床表現(xiàn)TRC臨床表現(xiàn)形式多樣，包括無癥狀的LVEF下降、心動過速、胸痛、CHF及心源性死亡等，其中以無癥狀的LVEF降低最為多見，嚴重者發(fā)生CHF或心源性死亡[8]。

2 TRC在HER-2 陽性乳腺癌患者中的發(fā)生率

ADVANI等[9]研究發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗的HER-2 陽性乳腺癌患者LVEF下降≥15%的發(fā)生率為9.6%～18.7%，是未接受曲妥珠單抗治療患者的1.5～2.0倍；使用曲妥珠單抗治療患者的CHF或心源性死亡的發(fā)生率為0.6%～3.4%，是未經(jīng)曲妥珠單抗治療患者的4.6～5.6倍，說明曲妥珠單抗會增加HER-2 陽性乳腺癌患者心血管毒性的發(fā)生風險。VALICSEK等[10]對接受曲妥珠單抗治療1 a的乳腺癌患者(47例早期乳腺癌和31例晚期乳腺癌)進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)無論早期或晚期HER-2陽性乳腺癌患者在用藥期間均檢測到明顯的心臟異常，所占比例分別為44.7%、41.9%。巴西一項多中心、前瞻性研究對109例使用曲妥珠單抗方案治療的早期或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者進行觀察以評估TRC發(fā)生情況，結(jié)果顯示，58例(53.2%)患者出現(xiàn)TRC，34例(31.2%)患者因心血管毒性而中斷用藥，其中約1/3患者因無法耐受而更換其他靶向抗腫瘤方案[11]。

3 TRC發(fā)生機制

由于心臟活檢標本極其有限，TRC的發(fā)生機制仍不明確。目前的研究認為，靶向抗HER-2所致心血管毒性可能與以下機制相關：(1)HER-2信號通路異常。HER-2可促進心肌細胞生長增殖，對心臟起到保護作用。心肌細胞的完整性和穩(wěn)定性均依賴于HER-2信號的有效轉(zhuǎn)導。而曲妥珠單抗通過與HER-2受體結(jié)合，抑制HER-2信號轉(zhuǎn)導通路，從而引起活性氧過量聚積，心肌細胞不能存活于過量有機氧中而受到破壞甚至引起心臟功能不全，這是HER-2抑制劑所致心臟毒性的主要原因[12]。(2)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白通路異常。生理條件下，冠狀動脈微血管內(nèi)皮和心內(nèi)膜所釋放的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白與HER-2/HER-4異二聚體結(jié)合，可增加抑制活性氧合成的通路，并通過抑制細胞壞死而維持心肌細胞活性。而抗HER-2藥物導致神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白通路異常，使活性氧過度生成，從而破壞心臟血管內(nèi)皮細胞完整性，影響心肌細胞血供，弱化了對心肌細胞的保護作用[13]。(3)線粒體功能障礙。線粒體正常功能的發(fā)揮在維持心肌細胞新陳代謝平衡、保持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)細胞生長周期等方面具有重要意義。曲妥珠單抗作為一種分子靶向藥物能破壞心肌細胞線粒體正常的氧化防御功能，誘導活性氧在線粒體內(nèi)大量積蓄，促進凋亡蛋白Bax過度表達，從而活化線粒體凋亡途徑，引起線粒體生理功能缺失，開放線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，使心肌細胞進入不可逆的凋亡及壞死狀態(tài)，最終造成心臟功能紊亂[14-15]。因此，特異性作用于HER-2的曲妥珠單抗可能會誘發(fā)嚴重的心血管毒性反應。但應注意的是，曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物所誘導的心血管毒性有所區(qū)別：蒽環(huán)類化學治療藥物通過促進自由基的形成，促進心肌細胞氧化應激，導致不可逆轉(zhuǎn)的心肌損傷，有劑量累積效應，復發(fā)風險較高[16]；曲妥珠單抗則是通過阻斷HER-2信號傳導致使心肌細胞受到損害，其損傷呈可逆性且與藥物劑量無關[17]。

4 HER-2陽性乳腺癌患者發(fā)生TRC的高危因素

心血管不良事件是乳腺癌患者死亡的重要原因[18]，TRC發(fā)生危險因素較多，故抗HER-2靶向治療全程中應始終貫穿對心血管毒性的風險評估。既往報道表明,長期使用曲妥珠單抗、聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、高齡、合并基礎心臟疾病是HER-2陽性乳腺癌患者發(fā)生TRC的高危因素[19-20]。此外，高血壓、肥胖、血脂異常、糖尿病、放射治療等也會增加TRC發(fā)生風險[21-22]。

4.1 長期使用曲妥珠單抗CAMERON等[23]選擇了 5 102 例LVEF≥55%的HER-2陽性乳腺癌患者為研究對象，患者在接受初始治療后被隨機分為曲妥珠單抗治療1 a組、2 a組及觀察組(未接受曲妥珠單抗治療)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組10 a 無病生存期分別為69%、69%、63%，心臟毒性發(fā)生率分別為4.4%、7.3%、0.9%，說明曲妥珠單抗用藥時間延長并未帶來更多的臨床獲益，反而明顯增加了心臟毒性的發(fā)生風險。田方圓等[24]共納入4個曲妥珠單抗不同給藥療程治療HER-2陽性乳腺癌患者的隨機對照試驗，包括9 466例患者，meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HER-2陽性乳腺癌患者使用曲妥珠單抗治療6個月、12個月或24個月，有效率及病死率比較差異無統(tǒng)計學意義；但在心臟毒性方面，與6個月組患者比較，12個月組患者出現(xiàn)因心臟毒性提前停藥、心功能不全、LVEF<50%的比例更高；與12個月組相比，24個月組患者LVEF<50%的發(fā)生率更高；因此，縮短曲妥珠單抗的用藥時間并不會降低其治療效果，但可以降低心臟毒性的發(fā)生率，與CAMERON等[23]所得出的結(jié)論一致。盡管為期1 a的曲妥珠單抗靶向治療會帶來一定的心血管毒性，但基于對總體安全性及有效性的考量，目前仍將其作為HER-2陽性乳腺癌患者的一線治療方案。

4.2 聯(lián)合蒽環(huán)類藥物有研究報道，同時使用曲妥珠單抗與蒽環(huán)類，或序貫曲妥珠單抗治療或與蒽環(huán)類藥物末次化學治療的間隔期太短均可能增加HER-2陽性乳腺癌患者心臟不良事件的發(fā)生率[25]。SLAMON等[26]通過對HER-2陽性乳腺癌患者進行10 a隨訪發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療的患者LVEF下降>10%的發(fā)生率為19.2%，是單用蒽環(huán)類藥物風險的1.6倍，是單用曲妥珠單抗的2.0倍；CHF發(fā)生率為2.0%，是單用蒽環(huán)類藥物的2.8倍，是單藥曲妥珠單抗治療的5.0倍。ANASTASIOU等[27]納入46例以蒽環(huán)類藥物為基礎化學治療后序貫以曲妥珠單抗為基礎治療的HER-2陽性乳腺癌患者為研究對象，通過評估基線時間、蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束、曲妥珠單抗治療3個月和曲妥珠單抗治療結(jié)束時的肱動脈血流介導的血管擴張(brachial flow mediated dilatation，F(xiàn)MD)、頸動脈-股動脈脈搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV)和增強指數(shù)(augmentation index，AIx)，探討曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類藥物對患者血管內(nèi)皮功能和動脈硬化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物化學治療后序貫以曲妥珠單抗的治療方案會顯著損傷HER-2陽性乳腺癌患者血管內(nèi)皮功能并增加血管毒性。

4.3 高齡高齡是HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療過程中產(chǎn)生心血管不良事件的高危因素之一。德國一項觀察性研究分析了3 940例年齡≥65歲的HER-2陽性乳腺癌患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11%的老年患者因發(fā)生心臟不良事件而中斷曲妥珠單抗治療，較年輕患者風險更高 (P<0.05)，≥64歲患者的3 a總生存率顯著低于年輕患者 (94.2% vs.96.8%，P<0.05)，提示HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療所致相關心血管毒性的風險會隨著年齡的增長而顯著增加[28]。

4.4 合并基礎心臟疾病LYON等[29]對使用曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者進行心血管風險評估，發(fā)現(xiàn)合并基礎心臟疾病的HER-2陽性乳腺癌患者更易發(fā)生TRC，其中合并心力衰竭或心肌病者為TRC極高危人群，伴心肌梗死、穩(wěn)定性心絞痛、嚴重心臟瓣膜疾病、治療前LVEF<50%中任一疾病者為TRC高危人群，而治療前合并LVEF 50%～54%或心律失常(心房顫動、心房撲動、室性心動過速、心室顫動)者為發(fā)生TRC中危人群。上述研究顯示，合并基礎心臟疾病的HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療所致相關心血管毒性的風險會增加。

4.5 高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常及放射治療VALICSEK等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、肥胖、放射治療是HER-2陽性乳腺癌患者發(fā)生TRC的影響因素。一項回顧性隊列研究顯示，伴有肥胖、血脂異?；蛱悄虿〉腍ER-2陽性乳腺癌患者更易發(fā)生心功能障礙，同時具備肥胖和血脂異常患者發(fā)病率達67%，肥胖和糖尿病患者為69%，同時具備以上3個危險因素的患者發(fā)病率為72%，提示對于合并有糖尿病、血脂異常、肥胖的HER-2陽性乳腺癌患者，在接受曲妥珠單抗治療時應更積極地進行心臟毒性預防及篩查[30]。上述研究表明，高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常及接受放射治療的HER-2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療所致相關心血管毒性的風險會增加。

綜上所述，臨床實踐中為保證HER-2陽性乳腺癌患者安全高效的治療，使用曲妥珠單抗治療方案時應充分評價其危險因素，識別心血管不良事件高危患者，給予合理的心血管監(jiān)測、評估及管理措施，從而減少TRC的發(fā)生。

5 HER-2陽性乳腺癌患者發(fā)生TRC的防治策略

5.1 加強心血管毒性監(jiān)測

5.1.1 影像學監(jiān)測TRC反映在心電圖上可表現(xiàn)為心律失常、ST段下移、T波異常等[31]，但心電圖對于早期心臟毒性的特異性及敏感性較差。超聲心動圖具有無創(chuàng)、普適、便捷等優(yōu)點，以此評估LVEF可作為監(jiān)測TRC的參考指標，但LVEF對早期心臟損傷敏感性較低，容易漏診，從而導致患者錯過最佳治療時期[32]。臨床中可推廣二維斑點追蹤顯像技術(shù)，其測得的左心室聯(lián)合右心室應變參數(shù)較傳統(tǒng)超聲心動圖參數(shù)能更早、更敏感地發(fā)現(xiàn)臨床患者心肌損傷，診斷靈敏性達98%，特異性達75%[33]。心臟磁共振成像具有空間分辨率高的優(yōu)點，能準確檢測到LVEF的細微變化及心包病變，其檢測結(jié)果成為測定左心室容積和功能的金標準[34]。

5.1.2 生物標志物監(jiān)測B型利鈉肽對心功能不全有預測作用，其較超聲心動圖的LVEF指標能更早檢測到心肌損傷[13]。肌鈣蛋白對細微的心肌壞死具有高度敏感性和特異性，成為監(jiān)測心臟功能不全的重要指標[35]。心肌酶水平變化在反映心肌細胞損傷中也發(fā)揮重要作用。曾慧等[31]通過監(jiān)測98例HER-2陽性乳腺癌患者在單用曲妥珠單抗治療前、中、后的心肌酶發(fā)現(xiàn)，在使用曲妥珠單抗治療中，血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase MB，CK-MB)、肌鈣蛋白Ⅰ水平均有不同程度的升高，升高總發(fā)生率分別為4.08%、10.24%、12.24%，CK和CK-MB同時升高的發(fā)生率為2.04%，說明對于接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者進行心肌酶水平監(jiān)測可以在一定程度上避免嚴重心血管事件的發(fā)生。

5.2 停止或優(yōu)化治療方案根據(jù)專家共識，對于無癥狀性心功能障礙的患者，可繼續(xù)行抗HER-2治療并密切監(jiān)測LVEF水平，如LVEF絕對值下降≥16%或低于正常范圍且下降≥10%，應立即中斷抗HER-2治療，并于3～4周復查LVEF決定是否繼續(xù)使用抗HER-2治療，一旦LVEF水平無改善、持續(xù)下降或發(fā)生有癥狀的充血性心力衰竭，應及時治療心力衰竭，并建議終止抗HER-2治療[36]。

蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心臟毒性風險與累積劑量成正相關，聯(lián)合曲妥珠單抗后心臟毒性風險顯著上升，臨床中應避免二者的協(xié)同損害作用。脂質(zhì)體阿霉素在心肌細胞中累積劑量少，較常規(guī)阿霉素顯示出更低的心臟毒性，因此對于心臟毒性發(fā)生高風險或需要更高劑量蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者，可考慮使用脂質(zhì)體阿霉素替代常規(guī)阿霉素[37]。

5.3 藥物干預措施歐洲心臟病學會指南推薦對于TRC的心血管保護劑為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑或他汀類藥物，對于合并體液潴留的患者，可加用利尿劑[7]。FLORIDO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在接受曲妥珠單抗治療出現(xiàn)心血管事件時，應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑Ⅰ和β受體阻滯劑可明顯降低心血管不良事件發(fā)生率。

5.4 中醫(yī)藥防治中醫(yī)根據(jù)TRC癥狀及體征將其歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“心悸”等范疇，目前已有相關臨床研究證實中醫(yī)藥在改善TRC臨床癥狀、降低TRC發(fā)生率、保護心肌細胞功能、提高患者免疫功能等方面發(fā)揮重要作用。

張洋等[38]以曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者為對照組，試驗組在此基礎上配合口服加味生脈飲，分別于靶向治療前和治療后 3、6個周期后對患者中醫(yī)癥狀、LVEF、CK、CK-MB、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LD)水平進行評估，記錄心臟毒性事件和心肌酶譜異常率，發(fā)現(xiàn)試驗組患者在治療3、6個周期后LVEF均顯著高于對照組，血清CK-MB、LD水平均顯著低于同期對照組，心肌酶譜異常率均顯著低于對照組，試驗組患者的心臟毒性事件發(fā)生率(3.3%)顯著低于對照組(10.0%)，說明加味生脈飲能夠改善HER-2陽性乳腺癌患者靶向治療的臨床癥狀，一定程度抑制LVEF降低和CK-MB、LD升高，減輕TRC毒性。姚鐵柱等[39]以接受曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物序貫治療的乳腺癌患者為對照組，治療組患者在序貫治療基礎上加用心麥隆注射液，結(jié)果顯示，治療組全血高、中、低切黏度和血漿黏度均顯著低于對照組，且中醫(yī)癥狀積分及肌鈣蛋白I、心型游離脂肪酸結(jié)合蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6水平均顯著低于對照組，說明心麥隆注射液可明顯改善乳腺癌患者TRC臨床癥狀和心肌受損狀態(tài)，降低血液黏度、腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6水平。張至惠等[40]觀察了補腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌患者的臨床療效，其中觀察組患者予補腎活血湯聯(lián)合曲妥珠單抗治療，對照組患者單純采用曲妥珠單抗進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者心臟毒性發(fā)生率(31.71%)顯著低于對照組(53.66%)，且觀察組患者的治療有效率及免疫功能均顯著高于對照組，提示中藥復方補腎活血湯可降低HER-2陽性乳腺癌患者TRC發(fā)生率并提高患者免疫功能。

6 結(jié)語

曲妥珠單抗可明顯改善HER-2 陽性乳腺癌患者的預后,但TRC是抗HER-2治療中最主要不良反應，主要表現(xiàn)為無癥狀的 LVEF下降、心動過速、胸痛、CHF及心源性死亡，多數(shù)患者在藥物治療或停止曲妥珠單抗后癥狀得以好轉(zhuǎn)。在用藥過程中應注重對用藥時間過長、聯(lián)合蒽環(huán)類化學治療、高齡、既往心血管疾病等含高危因素患者進行監(jiān)測，注意其潛在的心血管毒性。未來曲妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌患者治療的臨床試驗中需要進一步關注TRC檢測、預防及治療，尤其是中醫(yī)藥在防治TRC方面顯示出一定的優(yōu)勢，值得深入推廣及使用。