曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療人表皮生長因子受體-2陽性乳腺癌的療效及其對心功能的影響

李小峰，孫新宇，張 慧

(1.榆林市第一醫(yī)院腫瘤科，陜西 榆林 719000；2.榆林市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，也是女性死亡的主要原因[1]。隨著對乳腺癌研究的進展，基因分型被用于乳腺癌的診斷、治療及預后評估。人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是乳腺癌常見的分子分型之一，此類型患者的腫瘤分化程度較低，對放射治療、化學治療的耐受性較強，術后復發(fā)、轉移概率較高[2]。紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療是乳腺癌的常用治療方案，但臨床療效仍不理想。曲妥珠單抗為抗HER-2的單克隆抗體，其可以阻止人體表皮生長因子與HER-2的結合，阻斷腫瘤細胞的生長，主要用于HER-2過度表達的乳腺癌的治療。研究顯示，曲妥珠單抗可提高HER-2陽性乳腺癌患者的無病生存率和總生存率[3-5]，但心血管疾病已經(jīng)成為繼癌癥復發(fā)轉移后腫瘤患者的第2大死因[1]；目前，關于曲妥珠單抗的心臟毒性仍有較大爭議[6]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌的臨床效果及其對患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2019年1月榆林市第一醫(yī)院腫瘤科收治的HER-2陽性乳腺癌女性患者為研究對象。納入標準：(1)經(jīng)病理學檢查確診為乳腺癌，并經(jīng)免疫組織化學檢查顯示HER-2陽性；(2)單側乳腺癌；(3)年齡≥18歲；(4)均行乳腺癌根治術，并接受完整的化學治療方案；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)合并其他類型惡性腫瘤；(2)化學治療前存在嚴重的骨髓及心、肝、腎等重要器官功能異常；(3)妊娠期及哺乳期女性；(4)乳腺癌復發(fā)者；(5)同期參與其他研究者。本研究共納入HER-2陽性乳腺癌女性患者150例，依據(jù)治療方案將患者分為觀察組和對照組。對照組63例，年齡28～67(57.05±6.03)歲，病程1～7(3.38±1.03) a；腫瘤原發(fā)灶-淋巴結-轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期：Ⅱb期33例，Ⅲa期30例。觀察組87例，年齡30～69(57.31±6.01)歲，病程1～7(3.31±1.04)a；TNM分期：Ⅱb期39例，Ⅲa期48例。2組患者的年齡、病程、TNM分期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準[審批件(2019)倫審第(05)號]，所有患者和(或)家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者給予紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化學治療，化學治療前30 min靜脈注射地塞米松(上海金不換蘭考制藥有限公司，國藥準字H41021610)5 mg預防過敏；化學治療方案為：紫杉醇注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962)155 mg·m-2，加入500 mL生理鹽水，靜脈滴注，60 min內(nèi)滴注完畢，第1、8、15天；卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180)0.3 g·m-2，加入50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，30～60 min 滴注完畢，第1、8、15天；21 d 為1個療程，共治療4個療程。觀察組患者在此基礎上加用曲妥珠單抗(美國Genentech公司；進口藥品注冊證號S20060026)：第1個療程給予曲妥珠單抗8 mg·kg-1，靜脈滴注，90 min內(nèi)滴注完畢，第1天；第2～4個療程給予曲妥珠單抗6 mg·kg-1，靜脈滴注，90 min滴注完畢，第1天；21 d 為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效于化學治療后1個月參照實體瘤療效評價標準[7]評估2組患者的臨床療效。完全緩解(complete remission,CR)：所有病灶消失；部分緩解(partial remission,PR)：病灶長徑總和縮小≥30%，且至少維持4周；疾病進展(progressive disease,PD)：病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：介于PR與PD之間。計算客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)，ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應采用美國國立癌癥研究所制定的不良反應事件通用術語標準[8]評估2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應。

1.3.3 左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)2組患者分別于化學治療前(T0)、化學治療1個療程(T1)、化學治療2個療程(T2)、化學治療結束(T3)及化學治療結束后1個月(T4)使用心臟超聲檢查LVEF。

1.3.4 血清心肌損傷標志物水平分別于化學治療前、化學治療后采集2組患者晨起空腹肘靜脈血6 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清；采用免疫發(fā)光法檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較結果見表1。觀察組患者的臨床療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(Z=3.805，P<0.05)。對照組患者的ORR和DCR分別為30.16%(19/63)、65.08%(41/63)，觀察組患者的ORR、DCR分別為57.47%(50/87)、87.36%(76/87)，觀察組患者的ORR、DCR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.973、10.567，P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者不良反應比較結果見表2。治療期間，2組患者心臟毒性、血小板和白細胞減少、胃腸道反應、脫發(fā)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、過敏反應等不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 2組患者不良反應比較

2.3 2組患者LVEF比較結果見表3。2組患者T1、T2、T3、T4時LVEF顯著低于T0時，T2、T3、T4時LVEF顯著低于T1時，T3、T4時LVEF顯著低于T2時，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者T3與T4時LVEF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者T4時LVEF有所回升。各時間點2組患者LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 2組患者LVEF比較

2.4 2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較結果見表4?；瘜W治療前2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者化學治療后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平顯著高于化學治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化學治療后2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 2組患者血清cTnI、CK-MB和NT-proBNP水平比較

3 討論

乳腺癌早期癥狀不明顯，疾病進展快、復發(fā)率高，晚期易發(fā)生骨、肝臟、腦等重要臟器轉移，嚴重威脅女性生命安全。隨著人們健康意識的提高及早期篩查技術的發(fā)展，乳腺癌早期診斷率、治愈率均得到提高，乳腺癌患者5 a生存率達80%[9]。HER-2屬于跨膜糖蛋白，其可與HER家族成員形成同源/異源二聚體而激活下游信號通路，并影響細胞增殖、遷移，最終導致癌細胞的發(fā)生及轉移[10]。HER-2也是乳腺癌化學治療效果及預后評估的重要預測指標，HER-2陽性乳腺癌患者常表現(xiàn)為腫瘤細胞轉移較快、對蒽環(huán)類藥物反應性較差、腦轉移發(fā)生風險較高等。

乳腺癌的治療方法主要有手術、化學治療、放射治療、靶向治療等。蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉烷類藥物是乳腺癌化學治療的常用方案，若患者年齡較大或出現(xiàn)復發(fā)轉移時，可選用鉑類化學治療方案[11]。紫杉醇是細胞毒素類物質，其可通過促進微管蛋白二聚體聚集而抑制細胞微管網(wǎng)的動態(tài)重組，最終達到抑制腫瘤細胞分裂及生長的目的[12]?？ㄣK屬第2代鉑類藥物，其可通過引發(fā)癌細胞DNA鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)致使DNA失活，同時，高濃度的卡鉑可以抑制RNA及相關蛋白質的合成，最終達到抗腫瘤的目的[13]。靶向治療是近年來的研究熱點，可精準殺滅腫瘤細胞，進而有效改善患者預后。既往研究顯示，化學治療聯(lián)合靶向治療有助于降低HER-2陽性乳腺癌的復發(fā)和轉移風險，提高患者無病生存率[14]。曲妥珠單抗是針對HER-2基因的人源性單克隆抗體，其可與HER-2/neu受體細胞外片段結合，使細胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤細胞復制；同時，曲妥珠單抗可與HER-2受體結合而抑制同源、異源HER-2二聚體的形成，也可抑制磷脂酰肌醇3激酶通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。有研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑具有協(xié)同增效作用[15]。本研究結果顯示，觀察組患者的ORR、DCR顯著高于對照組，提示相比于紫杉醇和卡鉑化學治療方案，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌的療效更佳。

在重視化學治療聯(lián)合靶向治療獲得更高臨床療效的同時，降低相關的不良反應也是臨床關注的重點。紫杉醇多引發(fā)過敏反應，主要因為紫杉醇常以聚氧乙蓖麻油溶解，后者是強致敏劑；紫杉醇也可引起骨髓抑制，但其對未成熟造血細胞的損害是可逆的?？ㄣK最常見的不良反應為骨髓抑制，這與造血系統(tǒng)是卡鉑毒性靶器官之一有關。曲妥珠單抗的主要不良反應為血液毒性、胃腸道癥狀，也可出現(xiàn)心臟毒性。本研究結果顯示，2組患者心臟毒性、血小板和白細胞減少、胃腸道反應、脫發(fā)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、過敏反應等不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌，在提高療效的同時，曲妥珠單抗并未增加患者的不良反應，尤其是心臟毒性事件。紫杉醇可導致心肌組織產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧化脂質，加上心肌細胞耐受性差，因此容易出現(xiàn)心臟毒性事件。曲妥珠單抗引發(fā)的抗凋亡因子下降、促凋亡因子升高可導致線粒體功能障礙，最終誘導心肌細胞凋亡[16]；另有研究顯示，暴露于曲妥珠單抗的心臟內(nèi)膜內(nèi)皮細胞會與HER4結合，使正常心臟功能的細胞信號傳導異常，最終導致心臟毒性[17]。cTnI是反映心臟毒性的良好指標之一，在心肌壞死、細胞凋亡、細胞壁通透性增加等情況下均可引起cTnI異常升高，而在心肌細胞損傷的可逆期，細胞膜完整性破壞致使cTnI滲漏，血清中cTnI水平升高，可反映早期微小的心肌損傷[18-19]。CK-MB屬于常見的心肌酶指標，主要存在于心肌細胞中，因分子量較大，在心肌嚴重損傷后可釋放至細胞外，血清CK-MB水平越高提示心肌損傷越嚴重。NT-proBNP在心室肌細胞中合成與分泌，在心肌牽拉、神經(jīng)體液等作用下可導致NT-proBNP合成、分泌增加，且其具有半衰期長、個體差異小、穩(wěn)定性強等優(yōu)點，也是臨床常用評價心臟毒性的標志物之一[20]。本研究結果顯示，化學治療期間2組患者的LVEF均顯著降低，但各時間點2組患者LVEF比較差異均無統(tǒng)計學意義，且治療結束后1個月患者LVEF均有所回升；2組患者化學治療后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平顯著高于化學治療前，但化學治療后2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學意義；提示曲妥珠單抗、紫杉醇具有一定的心臟毒性，但這種心臟毒性引起的心功能損害具有一定的可逆性，且曲妥珠單抗并未增加患者的心臟毒性。

綜上所述，曲妥珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化學治療可提高HER-2陽性乳腺癌患者治療效果，且不會增加心臟功能損害。本研究為回顧性研究，獲取的臨床資料有限，未能收集所有患者的隨訪資料，樣本量較小，尚需進一步研究。