胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核醫(yī)學(xué)分子探針臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

劉 宇，劉玫汐，朱文佳，霍 力

北京協(xié)和醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院）核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組以神經(jīng)內(nèi)分泌分化為特征的上皮性腫瘤。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2019版神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將NEN分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NET根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)分為低級(jí)別G1、中級(jí)別G2和高級(jí)別G3，而NEC則根據(jù)細(xì)胞大小分為小細(xì)胞型和大細(xì)胞型［1-2］。NEN可發(fā)生在不同的器官，其中以胃腸胰（gastroenteropancreatic，GEP）最為多見，GEP-NEN約占全部NEN的60%［3-4］。GEP-NEN的異質(zhì)性較明顯，臨床侵襲性因原發(fā)部位而異：小腸NEN的惡性程度相對(duì)較高，但轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展較為緩慢；胃和直腸NEN的轉(zhuǎn)移傾向較低，一旦轉(zhuǎn)移則會(huì)迅速進(jìn)展；胰腺NEN主要產(chǎn)生各種肽類激素，引起不同的臨床綜合征［5］。大多數(shù)GEPNEN為無(wú)功能性腫瘤，患者的臨床癥狀出現(xiàn)較晚，早期診斷準(zhǔn)確度較低，確診時(shí)常伴有腫塊壓迫和腫瘤轉(zhuǎn)移征象［6］。

在GEP-NEN的影像學(xué)診斷中，臨床常規(guī)使用增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）與磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）定位原發(fā)灶、評(píng)估腫瘤負(fù)荷、明確轉(zhuǎn)移灶位置，為后續(xù)治療方案的選擇提供重要的解剖學(xué)信息。在一些微小轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移灶中，MRI檢測(cè)的靈敏度和特異度均高于CT，而在肺部轉(zhuǎn)移灶的檢出方面，CT則是首選檢查［7］。超聲成像具有無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)點(diǎn)，術(shù)中超聲有助于胰腺NET和肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢查和定位，可為手術(shù)提供指導(dǎo)，內(nèi)鏡超聲可以通過活檢提供細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)診斷［8］。解剖成像為臨床治療GEP-NEN提供了診斷依據(jù)，但在患者的療效評(píng)估、預(yù)后分層、復(fù)發(fā)檢測(cè)等應(yīng)用中仍有局限。

核醫(yī)學(xué)通過放射性核素標(biāo)記的分子探針對(duì)GEP-NEN患者進(jìn)行全身顯像，利用分子探針對(duì)靶點(diǎn)的特異性顯像，為臨床診斷和治療提供分子信息。目前應(yīng)用于臨床的核醫(yī)學(xué)分子探針包括生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）激動(dòng)劑、SSTR拮抗劑、18F-FDG、18F-DOPA、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、趨化因子配體和成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑等。本文就上述核醫(yī)學(xué)分子探針在GEP-NEN臨床實(shí)踐中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SSTR激動(dòng)劑

分化良好的GEP-NEN細(xì)胞表面高表達(dá)SSTR，使用放射性核素標(biāo)記的SSTR激動(dòng)劑可以與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，利用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT與正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT對(duì)GEP-NEN進(jìn)行定位和診斷。111In-Octreotide是最早應(yīng)用于臨床的SSTR激動(dòng)劑，使用γ相機(jī)和SPECT/CT進(jìn)行單光子核素顯像，但由于該類顯像技術(shù)的分辨率較低，影響了其對(duì)微小病灶和轉(zhuǎn)移灶的檢出。68Ga是一種正電子放射性核素，半衰期約為67 min，利用68Ga標(biāo)記的SSTR激動(dòng)劑進(jìn)行PET/CT顯像，可以大幅度提高圖像質(zhì)量和空間分辨率，彌補(bǔ)了111In-Octreotide的不足。目前，臨床常用的SSTR激動(dòng)劑包括68Ga-DOTATATE、68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTANOC。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocine Tumor Society，ENETS）和歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（European Association of Nuclear Medicine，EANM）發(fā)布的指南均推薦使用SSTR激動(dòng)劑PET/CT作為GEP-NEN診斷和分期的一線顯像方法［7，9］。Bauckneht等［10］對(duì)18項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，在1 143例胰腺NET患者的診斷中，SSTR激動(dòng)劑PET/CT的合并靈敏度和特異度分別為79.6%和95.0%。Ambrosini等［11］的研究結(jié)果顯示，68Ga-DOTANOC PET/CT對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的檢出能力優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，提高了GEP-NEN分期和再分期的準(zhǔn)確度，為后續(xù)治療決策提供診斷依據(jù)。在GEP-NEN的預(yù)后預(yù)測(cè)方面，SSTR激動(dòng)劑也具有一定的臨床價(jià)值。Ambrosini等［12］和Ohnona等［13］的研究分別給出了腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）與腫瘤功能總體積的最佳閾值，將其納入多元Cox回歸分析，結(jié)果顯示，兩個(gè)半定量參數(shù)均為GEP-NEN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）利用治療性放射性核素177Lu和90Y標(biāo)記的SSTR激動(dòng)劑，對(duì)GEP-NEN進(jìn)行精準(zhǔn)的靶向內(nèi)放療。Starr等［14］的研究收集了8項(xiàng)PRRT臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，接受PRRT的胰腺NET患者，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為20～39個(gè)月和37～79個(gè)月。在腸NET的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，177Lu-DOTATATE顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期，由此被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療SSTR陽(yáng)性的分化良好的GEP-NET［15］。部分研究嘗試?yán)肧STR激動(dòng)劑PET/CT的半定量參數(shù)評(píng)估PRRT的療效，但是療效評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)仍有待探索。Haug等［16］和Sharma等［17］的研究分別將SUVmax和腫瘤-脾臟比值納入多元Cox回歸分析，結(jié)果顯示，這兩個(gè)半定量參數(shù)可預(yù)測(cè)GEP-NEN患者對(duì)PRRT的療效反應(yīng)。

64Cu-DOTATATE是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新的SSTR激動(dòng)劑，用于定位SSTR陽(yáng)性的NET。64Cu的半衰期約為12.7 h，將PET/CT顯像的時(shí)間窗延長(zhǎng)至3 h，彌補(bǔ)了68Ga較短半衰期的不足［18］。Pfeifer等［19］首次報(bào)道了64Cu-DOTATATE在NET患者中的應(yīng)用，與111In-Octreotide SPECT/CT相比，64Cu-DOTATATE PET/CT圖像的質(zhì)量和空間分辨率顯著提高，并且在43%的患者中檢測(cè)到更多的病灶。在另一項(xiàng)規(guī)模較大的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)［20］中，64Cu-DOTATATE PET/CT診斷NET的靈敏度和準(zhǔn)確度均為97%，高于111In-Octreotide SPECT/CT的診斷結(jié)果。Johnbeck等［21］的研究比較了64Cu-DOTATATE PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的診斷效能，結(jié)果顯示，64Cu-DOTATATE PET/CT檢測(cè)到更多的陽(yáng)性病灶，其中在68Ga-DOTATOC PET/CT結(jié)果為陰性的病灶中，有78.5%的病灶被病理學(xué)檢查證實(shí)為NET。在GEP-NEN的預(yù)后預(yù)測(cè)中，Carlsen等［22］的研究將64Cu-DOTATATE PET/CT的半定量參數(shù)SUVmax納入多元Cox回歸分析，當(dāng)SUVmax的最佳截?cái)嘀翟O(shè)置為43.3時(shí)，可以預(yù)測(cè)GEP-NEN患者的無(wú)進(jìn)展生存期，然而在總生存期的預(yù)測(cè)中，未能計(jì)算出SUVmax的最佳截?cái)嘀?。進(jìn)一步的研究［23］將最低攝取病灶的平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（mean standard uptake value，SUVmean）和腫瘤總體積納入多元Cox回歸分析，結(jié)果顯示，這兩個(gè)半定量參數(shù)均可預(yù)測(cè)GEP-NEN患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

2 SSTR拮抗劑

近年來，SSTR拮抗劑在GEP-NEN相關(guān)核醫(yī)學(xué)分子探針的研發(fā)中嶄露頭角。與SSTR激動(dòng)劑相比，SSTR拮抗劑在肝臟、脾臟、胃腸道和肺等正常組織中的攝取較低，而在腫瘤組織中攝取較高，滯留時(shí)間較長(zhǎng)，提高了腫瘤-背景比值［24］。目前成功開發(fā)并應(yīng)用于臨床的SSTR拮抗劑包括68Ga-NODAGA-JR11、68Ga-DOTA-JR11、68Ga-NODAGA-LM3、68Ga-DOTA-LM3。Nicolas等［25］對(duì)12例分化良好的GEP-NEN患者進(jìn)行68Ga-NODAGA-JR11 PET/CT顯像，結(jié)果顯示，68Ga-NODAGA-JR11較高的腫瘤-背景比值提高了肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率，在檢測(cè)靈敏度方面優(yōu)于68Ga-DOTATOC PET/CT。另一種SSTR拮抗劑為68Ga-DOTA-JR11，在分化良好的NET中，68Ga-DOTAJR11 PET/CT對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶具有較高的檢測(cè)能力，但對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)不如68Ga-DOTATATE PET/CT［26］。Zhu等［27］首次報(bào)道了68Ga-NODAGA-LM3和68Ga-DOTA-LM3在患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示，兩種顯像劑都具有較高的腫瘤攝取和較長(zhǎng)的滯留時(shí)間。進(jìn)一步的研究對(duì)40例分化良好的NET患者進(jìn)行雙臂試驗(yàn)，68Ga-NODAGALM3 PET/CT和68Ga-DOTA-LM3 PET/CT的病灶檢出能力均高于68Ga-DOTATATE PET/CT，在半定量參數(shù)中，兩種顯像劑的SUVmax和腫瘤-背景比值與68Ga-DOTATATE差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。其他SSTR拮抗劑的相關(guān)報(bào)道較為少見，包括使用18F標(biāo)記的18F-AlF-OC、18F-SiFAlin-TATE等，由于大部分文獻(xiàn)報(bào)道為臨床前研究，因此這些顯像劑仍需前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

3 18F-FDG

18F-FDG是目前核醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最廣泛的分子探針，通過1型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，隨后被己糖激酶磷酸化，停滯在細(xì)胞中，利用腫瘤細(xì)胞的高代謝特征進(jìn)行顯像［29］。多項(xiàng)研究［30-32］表明，18F-FDG PET/CT在高級(jí)別GEP-NET和低分化的GEP-NEC中有較高的診斷效能，而在低級(jí)別分化良好的GEP-NET中表現(xiàn)較差。18F-FDG的攝取與GEP-NEN的惡性程度有一定相關(guān)性，部分研究［32-35］的結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT的半定量參數(shù)SUVmax與GEP-NEN的Ki-67增殖指數(shù)呈正相關(guān)，當(dāng)Ki-67增殖指數(shù)≥10%，即使是分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，18F-FDG PET/CT仍具有較高的診斷靈敏度。目前，ENETS和EANM發(fā)布的指南均推薦使用18F-FDG PET/CT定位高級(jí)別低分化的GEP-NEN，利用半定量參數(shù)對(duì)患者的預(yù)后預(yù)測(cè)進(jìn)行分層分析［7，9，36］。

近年來，使用SSTR類顯像劑和18F-FDG進(jìn)行雙核素顯像，成為GEP-NEN研究的熱點(diǎn)。18F-FDG PET/CT可檢測(cè)侵襲性較高的高級(jí)別病灶，進(jìn)而及時(shí)調(diào)整治療方案，而SSTR類顯像劑PET/CT可以評(píng)估GEP-NEN腫瘤細(xì)胞SSTR的表達(dá)情況，對(duì)患者進(jìn)行分層，為后續(xù)PRRT提供依據(jù)。Partelli等［37］和Zhang等［34］的研究結(jié)果顯示，使用雙核素對(duì)GEP-NEN患者進(jìn)行顯像，可大幅度提高診斷的靈敏度。Mapelli等［38］利用18F-FDG和68Ga-DOTATOC PET/CT顯像對(duì)胰腺NEN的臨床特征進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，68Ga-DOTATOC PET/CT的半定量參數(shù)SUVmax可以預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而18F-FDG的半定量參數(shù)腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和總病灶糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）可以預(yù)測(cè)血管侵犯情況。雙核素顯像基本可以覆蓋所有GEP-NEN類型，因此在未來大規(guī)模臨床試驗(yàn)中使用雙核素顯像成為趨勢(shì)。

4 18F-DOPA

GEP-NEN通過細(xì)胞膜結(jié)合的L型氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取18F-DOPA，隨后利用芳香族氨基酸脫羧酶將18F-DOPA脫羧為18F-多巴胺，并將其儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)分泌顆粒中［39］。GEP-NEN起源于神經(jīng)嵴來源的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有較高的芳香族氨基酸脫羧酶活性，對(duì)18F-DOPA的親和力較高，為18F-DOPA PET/CT在GEP-NEN患者檢查中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Piccardo等［40］開展了一項(xiàng)18F-DOPA和SSTR激動(dòng)劑用于PET/CT診斷的頭對(duì)頭meta分析，結(jié)果顯示，兩種檢查方法均可準(zhǔn)確診斷腸道NET，在基于病灶的分析中，18F-DOPA的合并靈敏度為95%，略高于SSTR激動(dòng)劑82%的合并靈敏度。另一項(xiàng)針對(duì)腸NET的頭對(duì)頭試驗(yàn)［41］報(bào)道了相似的靈敏度，18F-DOPA PET/CT檢出的病灶數(shù)量略多于68Ga-DOTANOC。然而部分研究提出了相反的觀點(diǎn)，Ambrosini等［42］和Haug等［43］的研究認(rèn)為，使用SSTR激動(dòng)劑進(jìn)行PET/CT檢查，在NET的檢測(cè)和分期方面均優(yōu)于18F-DOPA PET/CT。SSTR類顯像劑不僅可以提供GEP-NEN患者的診斷信息，還可判斷患者是否可以進(jìn)行PRRT，為臨床決策提供關(guān)鍵證據(jù)［44］。近年來，使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理為18F-DOPA PET/CT顯像帶來了新的進(jìn)展，Veenstra等［45］比較了卡比多巴預(yù)處理的18F-DOPA PET/CT和68Ga-DOTATOC PET/CT的診斷優(yōu)勢(shì)，結(jié)果顯示，18F-DOPA PET/CT在分化良好的GEP-NET中可檢測(cè)出更多的病灶。在胰島素瘤和胰腺NET的診斷中，使用卡比多巴進(jìn)行預(yù)處理的18F-DOPA PET/CT同樣具有一定的優(yōu)勢(shì)，因此有研究［46-47］推薦18F-DOPA作為替補(bǔ)SSTR類顯像劑的二線檢查方法。在轉(zhuǎn)移灶的檢出中，18F-DOPA也可發(fā)揮一定作用，Barachini等［48］利用18F-DOPA PET/CT與MRI聯(lián)合診斷GEP-NEN的肝轉(zhuǎn)移病灶，靈敏度高于傳統(tǒng)的檢查方法。Deleval等［49］對(duì)155例腸NET患者進(jìn)行18F-DOPA PET/CT，使用18F-DOPA PET/CT檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，18F-DOPA PET/CT檢測(cè)的骨轉(zhuǎn)移是腸NET的獨(dú)立預(yù)后影響因素。

5 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

胰島素瘤是胰腺NET中的一類功能性腫瘤，良性胰島素瘤的SSTR表達(dá)較低，限制了SSTR類PET/CT對(duì)胰島素瘤的檢出。胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）在良性胰島素瘤中高表達(dá)，可以作為SSTR的替代靶點(diǎn)，利用放射性核素標(biāo)記的GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)胰島素瘤進(jìn)行顯像［50］。目前應(yīng)用于臨床的GLP-1R激動(dòng)劑包括111In-Exendin-4、99mTc-Exendin-4和68Ga-Exendin-4。Sowa-Staszczak等［51］對(duì)具有胰島素瘤癥狀的患者進(jìn)行99mTc-Exendin-4 SPECT/CT顯像，在8例患者中均發(fā)現(xiàn)胰腺高攝取灶，后續(xù)病理學(xué)檢查證實(shí)為低級(jí)別胰島素瘤。Christ等［50］使用111In-Exendin-4 SPECT/CT對(duì)胰島素瘤患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示，111In-Exendin-4 SPECT/CT的靈敏度高于傳統(tǒng)CT與MRI，當(dāng)傳統(tǒng)檢查方法結(jié)果呈陰性時(shí)，可以作為二線檢查進(jìn)行胰島素瘤的定位。由于SPECT的分辨率有限，因此使用發(fā)射正電子的放射性核素標(biāo)記Exendin-4成為趨勢(shì)。Luo等［52］對(duì)43例胰島素瘤患者進(jìn)行68Ga-Exendin-4 PET/CT檢查，在42例患者中檢測(cè)到高攝取的胰島素瘤，靈敏度高達(dá)97.7%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)CT、MRI與內(nèi)鏡超聲檢查。Antwi等［53］進(jìn)一步比較了68Ga-Exendin-4 PET/CT、111In-Exendin-4 SPECT/CT和MRI在52例胰島素瘤患者中的檢查情況，結(jié)果顯示，68Ga-Exendin-4 PET/CT的診斷準(zhǔn)確度為93.9%，遠(yuǎn)高于另外兩種檢查方法，研究者認(rèn)為，使用68Ga-Exendin-4 PET/CT定位良性胰島素瘤是最佳的二線檢查方法。68Ga-Exendin-4 PET/CT也有一定的局限性，一項(xiàng)事后分析的研究［54］報(bào)告了檢查的假陰性結(jié)果，研究者認(rèn)為這些假陰性結(jié)果主要是由于Brunner腺體的生理性攝取和腫瘤與腎臟重疊所致，因此在后續(xù)的研究中，應(yīng)對(duì)68Ga-Exendin-4 PET/CT的診斷結(jié)果持謹(jǐn)慎態(tài)度［54］。在惡性胰島素瘤中，GLP-1R的表達(dá)明顯低于SSTR，限制了68Ga-Exendin-4 PET/CT對(duì)惡性胰島素瘤的診斷［55］。

6 趨化因子配體

GEP-NEC為低分化腫瘤，SSTR表達(dá)量較低，因此使用SSTR類顯像劑進(jìn)行核醫(yī)學(xué)顯像，出現(xiàn)假陰性結(jié)果的概率較高。CXC族趨化因子受體4（CXC motif chemokine receptor 4，CXCR4）在GEP-NEC中高表達(dá)，因此使用可與CXCR4特異性結(jié)合的顯像劑評(píng)估這類低分化NEC，可以彌補(bǔ)SSTR類顯像劑的不足［56］。68Ga-Pentixafor是一種放射性核素標(biāo)記的趨化因子配體，通過靶向結(jié)合于低分化NEC細(xì)胞表面的CXCR4，對(duì)NEC患者進(jìn)行核醫(yī)學(xué)顯像。Werner等［57］報(bào)道了1例高級(jí)別NET伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的患者，患者先后進(jìn)行了68Ga-DOTATOC、18F-FDG和68Ga-Pentixafor PET/CT顯像，結(jié)果顯示，部分SSTR陰性的肝轉(zhuǎn)移病灶呈現(xiàn)68Ga-Pentixafor高攝取，展示了高級(jí)別NET腫瘤的異質(zhì)性。進(jìn)一步的研究［58］比較了68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC以及18F-FDG的診斷效能，68Ga-DOTATOC仍是分化良好NET的最佳顯像劑；而在部分高級(jí)別NET和NEC中，68Ga-Pentixafor與18F-FDG的診斷效能相似。Weich等［59］比較了68Ga-Pentixafor與18F-FDG在GEPNEC中的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT檢測(cè)到更多的病灶，半定量分析中病灶18F-FDG的攝取值均高于68Ga-Pentixafor。68Ga-Pentixafor在分化良好的GEP-NET中作用有限，但在低分化GEP-NEC中，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)和預(yù)后的價(jià)值仍有待闡述，后續(xù)需要開展大規(guī)模前瞻性臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

7 成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF）存在于部分腫瘤的微環(huán)境中，參與腫瘤的生長(zhǎng)、遷移和進(jìn)展［60］。成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是一種Ⅱ型細(xì)胞膜結(jié)合糖蛋白，在CAF中特異性高表達(dá)，由于FAP在正常組織表達(dá)水平較低，因此成為腫瘤診斷和治療的潛在靶點(diǎn)［60-61］。核醫(yī)學(xué)使用放射性核素標(biāo)記成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast-activation-protein inhibitor，F(xiàn)API），研發(fā)針對(duì)FAP靶點(diǎn)的分子探針，目前應(yīng)用于臨床的分子探針為68Ga-FAPI-04。Chen等［62］的研究對(duì)3例NET進(jìn)行68Ga-FAPI-04顯像，結(jié)果顯示，NET原發(fā)灶的SUVmax范圍在7.16～11.44。Kratochwil等［61］和Dendl等［63］的研究也報(bào)道了相似的結(jié)果，證明了68Ga-FAPI-04在NET中有較高的攝取值。在NET的診斷方面，對(duì)部分患者診斷報(bào)告展示了68Ga-FAPI-04的顯像優(yōu)勢(shì)。K?mek等［64］報(bào)道了1例胰腺NET伴多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的患者，研究人員對(duì)該患者先后進(jìn)行了68Ga-DOTATATE和68Ga-FAPI-04 PET/CT顯像，結(jié)果顯示，68Ga-FAPI-04在肝臟的攝取值較低，肝臟轉(zhuǎn)移灶顯示更加清晰。在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的比較中，18F-FDG PET/CT的結(jié)果呈假陰性，而68Ga-FAPI-04則顯示出胰尾部和肝臟的高攝取病灶，最終病理學(xué)檢查結(jié)果提示為G2胰腺NET伴肝臟轉(zhuǎn)移［65］。68Ga-FAPI-04也存在一定的局限性，Cheng等［66］報(bào)道了1例胰腺NET伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，結(jié)果顯示，68Ga-DOTATATE PET/CT檢測(cè)到更多的微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和骨轉(zhuǎn)移灶，而在68Ga-FAPI-04和18F-FDG PET/CT的圖像中，部分病灶呈假陰性。目前，68Ga-FAPI-04在GEP-NEN中的臨床研究較少，診斷價(jià)值尚不明確，未來仍需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行探索。

8 小結(jié)

GEP-NEN起病隱匿，影像學(xué)特征不明顯，任何分級(jí)的GEP-NEN均可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是臨床診斷和治療的難點(diǎn)。核醫(yī)學(xué)利用放射性核素標(biāo)記的分子探針，針對(duì)GEP-NEN不同的靶點(diǎn)進(jìn)行顯像，提高了病灶的檢出率和診斷準(zhǔn)確度。分化良好的GEP-NEN通常高表達(dá)SSTR，因此推薦使用SSTR激動(dòng)劑進(jìn)行顯像，而低分化的GEPNEN，通常使用18F-FDG進(jìn)行替代。在良性胰島素瘤中，GLP-1R激動(dòng)劑和18F-DOPA可對(duì)SSTR陰性的患者進(jìn)行定位和診斷。SSTR拮抗劑、趨化因子配體和FAPI作為最新的分子探針，其應(yīng)用仍需在前瞻性臨床試驗(yàn)中進(jìn)行探索。此外，GEPNEN診療一體化是未來核醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向之一，分子探針顯像技術(shù)以SSTR為靶點(diǎn)，對(duì)GEP-NEN患者進(jìn)行篩選、預(yù)后分層及療效評(píng)估，為PRRT治療決策提供依據(jù)。