氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)及術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估中的相關(guān)研究進(jìn)展

張瀚文，雷 益，林 帆

深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院/深圳市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 深圳 518035

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，根據(jù)2016版中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，膠質(zhì)瘤除了常規(guī)的世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級(jí)外，還根據(jù)基因表達(dá)的不同加入了分子分型［1］。膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后與病理學(xué)分型及分子表型相關(guān)，并進(jìn)而影響臨床治療方案的選擇。據(jù)臨床觀察，膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)率極高，通常膠質(zhì)母細(xì)胞瘤會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，而類(lèi)似于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、預(yù)后較好的膠質(zhì)瘤也存在3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)的可能。如何更好地判斷腫瘤的分級(jí)、分型，以及術(shù)后是復(fù)發(fā)還是假性進(jìn)展，顯得尤為重要［2］。

1 氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像（amide proton transfer imaging，APT）的原理

APT是基于磁化轉(zhuǎn)移成像技術(shù)（magnetization transfer，MT）一大分支即化學(xué)交換飽和成像（chemical exchange saturation transfer，CEST）的技術(shù)，是目前最具臨床使用價(jià)值的一類(lèi)磁共振技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)最早由美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)Zhou等［3］提出，采用最經(jīng)典的雙池模型建立，即自由水池（溶液）與氨基質(zhì)子池（溶質(zhì)）。

人體內(nèi)的多肽及蛋白質(zhì)普遍含有氨基鍵（-NH），氫質(zhì)子的共振頻率為0，氨基質(zhì)子的共振頻率為3.5×10-6，利用Z-圖譜計(jì)算出非對(duì)稱(chēng)磁化轉(zhuǎn)移率（asymmetrical magnetization transfer rate，MTRasym）即可反映氨基質(zhì)子的轉(zhuǎn)移速率。在持續(xù)的選擇性飽和射頻脈沖的照射下，氨基質(zhì)子可達(dá)到飽和［4］。通過(guò)化學(xué)位移與自由水產(chǎn)生交換，從而將水的信號(hào)減低。這種信號(hào)值的減低，可以間接地反映出物質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)含量、pH值等多種信息據(jù)此可判定對(duì)該區(qū)域內(nèi)氨基質(zhì)子的含量［5］。

2 APT在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

2.1 術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤惡性程度的分級(jí)

膠質(zhì)瘤的惡性程度由術(shù)前的WHO分級(jí)劃分。通常認(rèn)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤屬于低級(jí)別，Ⅲ、Ⅳ級(jí)的屬于高級(jí)別膠質(zhì)瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后相對(duì)較差，通常在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，且需要進(jìn)行長(zhǎng)期的放化療。在術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤的分級(jí)進(jìn)行正確判讀，可以幫助患者確定較為準(zhǔn)確的切除范圍，盡可能地減少腫瘤的復(fù)發(fā)［6］。Durmo等［7］在術(shù)前對(duì)26例分級(jí)不明的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行APT檢查，結(jié)合術(shù)后病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示，氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)（APT-weighted，APTw）的均值A(chǔ)PTwmean＞2%以及最大值A(chǔ)PTwmax＞2.48作為界值可以很好地劃分高、低級(jí)別膠質(zhì)瘤。

Warnert等［8］研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)強(qiáng)化的膠質(zhì)瘤因其內(nèi)氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移的活躍程度較高可以在APT上清楚地顯現(xiàn)，這無(wú)疑是對(duì)傳統(tǒng)影像學(xué)的有力補(bǔ)充。Zhang等［9］研究中，提出使用Z-光譜擬合的APT技術(shù)相對(duì)于常規(guī)APT技術(shù)可以更精確地對(duì)膠質(zhì)瘤等級(jí)進(jìn)行劃分。而在Jiang等［10］的研究中提出使用APT技術(shù)可以更好地區(qū)分腫瘤周?chē)[區(qū)域與異常腫瘤增殖區(qū)域。Dreher等［11］發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤發(fā)生在大腦半球的不同位置會(huì)導(dǎo)致APT信號(hào)不同的改變，而這些患者的病理學(xué)檢查結(jié)果并沒(méi)有明顯差異，可能與該區(qū)域代謝活動(dòng)相關(guān)。同時(shí)，Sotirios等［12］和Suh等［13］分別所做的meta分析中均指出APT是一種可以十分有效地鑒別膠質(zhì)瘤惡性程度的技術(shù)。

與其他影像學(xué)成像技術(shù)相比，APT有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。Togao等［14］對(duì)34例膠質(zhì)瘤患者同時(shí)進(jìn)行了APT、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）以及灌注加權(quán)成像（perfusionweighted imaging，PWI）掃描，結(jié)果顯示APTmean及第90百分位（APT90th）均較PWI參數(shù)相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）值以及DWI的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)更有意義；他們的研究同時(shí)提出APT有助于臨床對(duì)非強(qiáng)化膠質(zhì)瘤的惡性程度進(jìn)行判讀。Choi等［15］同樣使用了APT、PWI、DWI這3項(xiàng)技術(shù)對(duì)46例膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)APT雖然顯著性最高，但是APT聯(lián)合PWI或APT聯(lián)合DWI掃描較任何一項(xiàng)技術(shù)單獨(dú)應(yīng)用更有優(yōu)勢(shì)。Kang等［16］2020年發(fā)表的文章中使用APT、動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）及DWI也得到了相似的結(jié)論。這反映了不同技術(shù)對(duì)于膠質(zhì)瘤的某項(xiàng)生物學(xué)特性有著各自的靈敏度，聯(lián)合應(yīng)用可以更好地對(duì)膠質(zhì)瘤的惡性程度進(jìn)行判斷。Da Silva等［17］將APT聯(lián)合正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）對(duì)同一組患者進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn)，雖然氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移活躍區(qū)與PET所示的高代謝區(qū)相類(lèi)似，但內(nèi)部的局部熱點(diǎn)區(qū)域并不一致，這反映了這兩種技術(shù)雖然都可以很好地在術(shù)前評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)部情況，但所反映出的信息并不相同。APT對(duì)術(shù)前膠質(zhì)瘤的分級(jí)有著極高的參考價(jià)值［18］。

2.2 術(shù)前對(duì)膠質(zhì)瘤的分子分型的判斷

2016版CNS腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中以患者預(yù)后為指向，提出了膠質(zhì)瘤分子分型的概念。以異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因?yàn)榛A(chǔ)，并加入了染色體1p19q雜合性丟失（1p19q LOH）、X連鎖α地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征蛋白（X-linked α-thalassaemia retardation syndrome protein，ATRX）、DNA修復(fù)蛋白O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomere reverse transcriptase，TERT）等亞型基因和概念。不同的基因分型對(duì)患者的影響不同。這個(gè)分型的基礎(chǔ)就是IDH基因的狀態(tài)。當(dāng)IDH基因發(fā)生突變，導(dǎo)致酶活性喪失，催化α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，α-KG）還原為2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），同時(shí)抑制α-KG酶的活性程度，影響谷氨酸及葡萄糖代謝過(guò)程，而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［19］。這類(lèi)患者通常有著較好的預(yù)后。

Han等［20］將59例Ⅱ/Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤患者圖像，使用組學(xué)分析提取了APT圖像的1 044個(gè)影像特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中18個(gè)特征在IDH基因野生型與突變型間具有顯著性差異，可以很好地對(duì)IDH基因型狀態(tài)進(jìn)行判讀。Su等［21］使用APT對(duì)MGMT甲基化狀態(tài)進(jìn)行研究［該基因甲基化會(huì)使得膠質(zhì)瘤患者對(duì)烷化劑和替莫唑胺（temozolomide，TMZ）等化療藥物敏感，預(yù)后相對(duì)較好］，發(fā)現(xiàn)MGMT甲基化水平與APTw高度相關(guān)，可以在術(shù)前無(wú)創(chuàng)地對(duì)MGMT是否甲基化進(jìn)行預(yù)測(cè)。但在Paech等［22］在7 T場(chǎng)強(qiáng)下應(yīng)用低場(chǎng)核歐沃豪斯效應(yīng)抑制APT成像技術(shù)（downfield nuclear Overhauser effect-suppressed APT，dns-APT）對(duì)膠質(zhì)瘤的惡性程度分級(jí)、IDH狀態(tài)和MGMT的甲基化狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示dns-APTmean及dns-APT90th對(duì)IDH的靈敏度及特異度均較高，同時(shí)也能區(qū)分膠質(zhì)瘤的惡性等級(jí)，但卻無(wú)法對(duì)MGMT甲基化狀態(tài)進(jìn)行區(qū)分。這兩項(xiàng)研究結(jié)論相異，說(shuō)明APT對(duì)MGMT狀態(tài)的評(píng)估還需要更多的研究證實(shí)。但APT對(duì)IDH的判讀，基本已達(dá)成共識(shí)。Xu等［23］在APT與彌散峰態(tài)成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）的對(duì)比研究中提出，APT對(duì)膠質(zhì)瘤IDH狀態(tài)的判讀是優(yōu)于DKI的。Joo等［24］在對(duì)患者進(jìn)行隨訪以了解IDH不同表型患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)APTw值越高通常IDH基因表達(dá)為野生型，預(yù)后相對(duì)較差。

2.3 對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的評(píng)估

在既往大樣本生存研究中發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤基本都會(huì)復(fù)發(fā)，患者預(yù)后較差。Ⅱ/Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤一般在3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常在1年內(nèi)就會(huì)復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展在傳統(tǒng)影像學(xué)上又是較難區(qū)分的，不能直接以強(qiáng)化程度作為膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［25］。通常膠質(zhì)瘤術(shù)后放療會(huì)導(dǎo)致照射野中細(xì)胞的壞死、血腦屏障破壞，造影劑外漏而導(dǎo)致的明顯強(qiáng)化。目前，臨床影像學(xué)上廣泛使用PWI或磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）對(duì)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)進(jìn)行評(píng)估［26］，有著較高的鑒別應(yīng)用價(jià)值。但在特殊部位，如近顱骨區(qū)域或近腦脊液區(qū)域時(shí)，有時(shí)成像易受到干擾。

Ma等［27］使用APT對(duì)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明APTw值越高氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移越活躍通常代表該患者復(fù)發(fā)的可能性越大，APTwmean值2.42%或APTwmax值2.54%可以有效地對(duì)復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展進(jìn)行鑒別。Park等［28］對(duì)比DWI、DTI、PWI及APT在鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展中的研究發(fā)現(xiàn)，APTw優(yōu)于PWI的CBV和DTI的各向異性分?jǐn)?shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A），而DWI的ADC值對(duì)鑒別復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展無(wú)意義。Jiang等［29］將21例患者的APTw圖像與64層病理學(xué)切片進(jìn)行分析，使用APTwmean值1.79%對(duì)膠質(zhì)瘤是否有活性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示靈敏度為94.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值達(dá)100.0%。Park等［30］聯(lián)合使用常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、PWI以及APT對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者進(jìn)行研究，認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用APT可提高常規(guī)影像加PWI判定患者假性進(jìn)展的準(zhǔn)確度。血腦屏障破壞及放療引起的CBV增加或強(qiáng)化程度的提高往往不能反映在APTw圖像上。Meissner等［31］通過(guò)與MRS波譜技術(shù)對(duì)比，認(rèn)為APT可以反映早期的膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，相較于MRS能將評(píng)估的時(shí)間提前4周左右。Park等［32］使用APT技術(shù)隨訪54例膠質(zhì)瘤患者后發(fā)現(xiàn)，如果在4～6周APTwmean值減低，通常預(yù)示患者后12個(gè)月病情相對(duì)穩(wěn)定且不易復(fù)發(fā)。該作者［33］發(fā)表在European Radiology的研究將APT與PET作對(duì)比，認(rèn)為APT（參數(shù)APT90th）對(duì)復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的判斷優(yōu)于PET（參數(shù)TNR90th）。Paech等［34］提出APTw信號(hào)強(qiáng)度與膠質(zhì)瘤患者總體生存率相關(guān)，信號(hào)強(qiáng)度越強(qiáng)生存率越差。Liu等［35］提出APT聯(lián)合多模態(tài)影像學(xué)（DWI、ASL、MRS等）可以很好地評(píng)估患者的預(yù)后狀況。

有關(guān)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步為APT的應(yīng)用提供了理論支持。Yu等［36］在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的BALB/c裸小鼠移植瘤模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性放射治療，結(jié)果顯示APT檢查比常規(guī)MRI圖像更為準(zhǔn)確。Kumari等［37］在小鼠膠質(zhì)瘤模型進(jìn)行化療實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)短期化療后APT信號(hào)顯著性減低，而DWI的ADC值并沒(méi)有明顯增高或改變，APT可以作為早期膠質(zhì)瘤化療效果的影像學(xué)評(píng)估方法。

隨著APT技術(shù)的日臻成熟及其在膠質(zhì)瘤手術(shù)前后病情判斷方面臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，必將為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療提供有力的影像學(xué)支持。