早期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素*

韓瑛，劉崇東

100020北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 婦產(chǎn)科

近年來，子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸升高，成為威脅女性健康的主要疾病之一。2020年我國數(shù)據(jù)顯示子宮內(nèi)膜惡性腫瘤發(fā)病率位于女性惡性腫瘤的第9位[1]。截止2021年末，美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)統(tǒng)計，新發(fā)子宮惡性腫瘤共有67 120例[2]。子宮內(nèi)膜癌患者多有異常陰道出血流液等臨床表現(xiàn)，易于早期發(fā)現(xiàn)[3]，約有80%以上的子宮內(nèi)膜癌在早期(I～I(xiàn)I期)確診[4]。早期內(nèi)膜癌患者的生存預(yù)后整體較好，5年生存率約95%以上[4]。但在臨床中可以見到，部分早期子宮內(nèi)膜癌患者甚至是低級別早期內(nèi)膜癌患者，會出現(xiàn)治療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差。這可能與腫瘤的臨床病理特點、肌層浸潤模式、腫瘤分子分型及手術(shù)路徑選擇等因素相關(guān)。本文通過回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)，對該問題進(jìn)行綜述。

1 臨床病理因素對預(yù)后的影響

由于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病特點，患者多因絕經(jīng)后陰道出血、不規(guī)則陰道出血排液就診，易于早期發(fā)現(xiàn)。大部分患者確診時常常處于Ⅰ～Ⅱ期，約80%為I期，治療效果較好，5年生存率95%以上。但臨床中可以見到一些早期子宮內(nèi)膜癌患者，在治療后3～5年內(nèi)出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]，一旦出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后明顯變差，5年生存率降低至68%和17%[6]。甚至一些低危型I期的子宮內(nèi)膜癌患者，可能在治療后3年出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致不良預(yù)后[7]。有研究顯示，20%的I期子宮內(nèi)膜癌患者在治療后半年至3年可能出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[8]。一項回顧性研究分析了78例接受手術(shù)治療的早期子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果顯示其中位復(fù)發(fā)時間為46個月，總復(fù)發(fā)率為16.7%(13/78)，其中6例(46.2%)在術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)，另有3例(23.1%)在5年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。對復(fù)發(fā)病例的治療結(jié)果分析顯示，早期子宮內(nèi)膜癌雖然復(fù)發(fā)率不高，但復(fù)發(fā)后治療效果差，僅3例(23.1%)經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)病灶消失，余患者均死于腫瘤復(fù)發(fā)[9]。

既往多項研究顯示，影響子宮內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的主要臨床病理因素包括：年齡、腫瘤分期、病理類型、肌層浸潤深度以及有無淋巴脈管瘤栓等，子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后輔助治療策略也是基于以上因素進(jìn)行選擇[8]。近年來，年輕女性子宮內(nèi)膜癌的患者數(shù)量呈上升趨勢，近7%的病例在44歲之前確診[10]。有研究顯示，年齡超過60歲的子宮內(nèi)膜癌患者，其各個期別的腫瘤復(fù)發(fā)率均更高、預(yù)后更差，提示年齡是影響早期內(nèi)膜癌患者不良預(yù)后的獨立危險因素[11]。子宮內(nèi)膜樣癌是子宮內(nèi)膜惡性腫瘤最主要的組織病理類型，約占80%～90%。研究數(shù)據(jù)顯示早期子宮內(nèi)膜癌的腫瘤復(fù)發(fā)率約為2%～26%，最主要的影響因素為腫瘤的分化程度[10]。一項回顧性研究分析顯示，對于早期子宮內(nèi)膜癌，年齡大于45歲、腫瘤深肌層浸潤、病理類型非腺癌以及伴有淋巴脈管間隙浸潤的患者預(yù)后更差[12]，多因素分析顯示伴有淋巴脈管間隙浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的獨立危險因素[12]。近期國內(nèi)的一項回顧性研究納入了159例I期子宮內(nèi)膜癌患者，分析了各臨床病理因素與生存時間之間的關(guān)系。結(jié)果顯示病理學(xué)類型、組織分化程度和腫瘤浸潤深度是患者5年生存率的獨立影響因素[13].

Dewdney等[14]的回顧性研究分析了影響早期子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后的相關(guān)因素。研究納入了腫瘤分期、病理類型、組織分化程度以及肌層浸潤深度等因素。研究結(jié)果顯示I期子宮內(nèi)膜癌患者的3年無進(jìn)展生存率(disease free survival,DFS)為98.0%，II期患者的3年DFS為71.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示腫瘤分期是患者預(yù)后的獨立危險因素。腫瘤的組織分化越差，越可能發(fā)生肌層浸潤和子宮漿膜層受累，也更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且這部分患者的治療效果和生存預(yù)后更差。多項研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌的病灶最大直徑與發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是預(yù)測早期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的因素之一[15- 18]。也有研究結(jié)果表明，腫瘤病灶的最大直徑與早期內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑大于2 cm的患者3年DFS為81.8%，小于等于2 cm的3年DFS為96.2%，且差別有統(tǒng)計學(xué)意義，提出腫瘤直徑是影響早期內(nèi)膜癌患者預(yù)后生存的獨立危險因素[19]。

2 腫瘤的肌層浸潤模式對預(yù)后的影響

早期子宮內(nèi)膜癌患者的生存預(yù)后除了受年齡、腫瘤組織分化等臨床病理因素的影響，還有其他可能未完全確定的因素，其中最主要的就是子宮內(nèi)膜腫瘤的肌層浸潤模式。子宮內(nèi)膜癌的肌層浸潤模式有5種：滲透式浸潤、推擠式浸潤、腺肌癥樣浸潤、惡性腺瘤樣浸潤和微囊性伸長及碎片式浸潤(microcystic, elongated and fragmented,MELF)[20]。

多項研究顯示子宮內(nèi)膜癌的MELF肌層浸潤模式與生存預(yù)后不良因素相關(guān)[21-22]。關(guān)于早期子宮內(nèi)膜癌腫瘤肌層浸潤模式與其生存預(yù)后之間關(guān)系，也有許多研究逐步開展，但總體病例數(shù)量較少。MELF是子宮內(nèi)膜癌的一種特殊肌層浸潤模式，較為少見，多表現(xiàn)為和其他幾種浸潤模式混合出現(xiàn)或者伴隨某一種浸潤模式出現(xiàn)，具有特征性的形態(tài)學(xué)及免疫組化表達(dá)。其特征性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要包括：常見于子宮深肌層，呈現(xiàn)微囊狀、拉長及碎片狀等特征性腺體表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，腺體腺腔由鱗狀細(xì)胞、扁平狀及類似內(nèi)皮的細(xì)胞被覆，腺體周圍常見黏液性基質(zhì)及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。有研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜癌鱗癌及黏液性癌可能與MELF浸潤相關(guān)，并且在透明細(xì)胞癌和漿液性癌中也可能會出現(xiàn)[23]。MELF浸潤區(qū)域腫瘤細(xì)胞的免疫組化特點提示其處于生長停滯或細(xì)胞衰老的狀態(tài)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是MELF被認(rèn)可的免疫組化表達(dá)分子機(jī)制[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，MELF型浸潤中可以檢測到CD133、CD44和Sall4等標(biāo)志物，這些與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)志物往往提示腫瘤預(yù)后不良[24]。

術(shù)前影像學(xué)檢查對于子宮內(nèi)膜癌MELF浸潤的診斷價值也逐漸被關(guān)注。一項前瞻性研究納入了850名子宮內(nèi)膜樣癌患者，分析其術(shù)前超聲特點，結(jié)果顯示伴有MELF浸潤的197例(23.2%)患者術(shù)前超聲圖像顯示子宮內(nèi)膜更厚，腫瘤血管更豐富，并呈現(xiàn)多灶血管模式。MELF模式與子宮肌層的深肌層、宮頸間質(zhì)受累、腫瘤期別晚以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。結(jié)果提示伴有MELF浸潤的子宮內(nèi)膜癌腫瘤體積更大，血管豐富且多為多灶性血管，并且伴有MELF浸潤的腫瘤期別會更晚(≥IB)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為非MELF浸潤的兩倍[25]。

關(guān)于MELF浸潤與子宮內(nèi)膜癌患者淋巴血管間隙浸潤(lymphovascular space invasion,LVSI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，也有較多研究[26-27]。一項研究納入了129例早期子宮內(nèi)膜癌患者，對其進(jìn)行MELF浸潤狀態(tài)評估，結(jié)果顯示20例(15.5%)患者伴有MELF浸潤，通過檢測錯配修復(fù)蛋白、p16、p53和β-連環(huán)蛋白，20例患者中均見到LVSI。結(jié)果提示伴有MELF浸潤的患者腫瘤發(fā)生LVSI及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加。另有一項研究顯示，有MELF浸潤模式的患者有19.4%復(fù)發(fā)，無MELF浸潤模式的患者有15.8%復(fù)發(fā)，且LSIV和MELF浸潤同時存在是發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子，提出MELF肌層浸潤模式對子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后有顯著影響，同時也是發(fā)生淋巴結(jié)受累的重要危險因素[27]。

有研究關(guān)注MELF肌層浸潤與免疫系統(tǒng)間的關(guān)系，提示其之間的關(guān)聯(lián)性可能參與腫瘤預(yù)后的影響。研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌MELF浸潤病灶中，T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯降低，與B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞相比有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)，提示伴有MELF浸潤的患者，可能對于免疫治療效果不樂觀[28]。KRAS基因突變在伴有MELF浸潤的子宮內(nèi)膜癌中較為常見，但在發(fā)生機(jī)制上尚不明確，其與KRAS、BRAF基因突變沒有直接聯(lián)系[28]。最近的一項研究表明ARID1A基因表達(dá)缺失和程序性細(xì)胞死亡配體-1(programmed death ligand 1,PD-L1)陽性表達(dá)有相關(guān)性，而子宮內(nèi)膜癌MELF浸潤與ARID1A基因表達(dá)缺失有關(guān)系，提出MELF浸潤可能幫助判斷對免疫檢查點抑制藥物的效果[29]。

在早期子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的病例中，有部分為分化較好(高分化及中分化)的臨床低危型患者，而腫瘤肌層浸潤模式在低危型早期子宮內(nèi)膜癌患者中的意義也受到了關(guān)注。一項回顧性研究分析了高分化子宮內(nèi)膜樣癌MELF浸潤與臨床病理特征之間的關(guān)系以及對預(yù)后的影響。結(jié)果顯示在512例高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中，MELF型浸潤發(fā)生率為12.9%(66/512)。MELF浸潤與腫瘤發(fā)生宮頸間質(zhì)浸潤、子宮深肌層浸潤、LVSI及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。MELF模式是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。伴有MELF浸潤型和不伴有MELF浸潤型患者的5年無進(jìn)展生存率分別為95.0%和96.0%。結(jié)論認(rèn)為伴有MELF浸潤的低危型早期子宮內(nèi)膜癌患者更容易出現(xiàn)宮頸間質(zhì)浸潤、深肌層浸潤、淋巴脈管瘤栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但MELF浸潤對低危型早期子宮內(nèi)膜樣癌患者的預(yù)后沒有顯著影響[30]。另有一項回顧性研究，分析了高分化和中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌肌層浸潤模式與臨床病理特征以及免疫組化標(biāo)記物表達(dá)的相關(guān)性。該研究共納入175例高分化和中分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，結(jié)果顯示5種浸潤類型中滲透式浸潤比例最高，占45.1%(79/175)，其次為推擠式浸潤(29.7%,52/175)和腺肌癥樣浸潤(25.2%,44/175),未見到惡性腺瘤樣浸潤和MELF肌層浸潤為主的病例。在以推擠式浸潤為主的子宮內(nèi)膜樣癌患者中，患者常表現(xiàn)為年齡小、較少出現(xiàn)子宮深肌層浸潤、不易出現(xiàn)LVSI和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該浸潤模式預(yù)后較好，這與其很少伴有MELF型浸潤有關(guān)系。而在伴有MELF肌層浸潤的子宮內(nèi)膜樣癌患者中，患者常表現(xiàn)為：年齡大，期別高、組織學(xué)分化差，容易發(fā)生深肌層的浸潤和LVSI、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相比沒有MELF浸潤的患者預(yù)后差[30]。

3 TCGA分子分型對預(yù)后的影響

近年來，子宮內(nèi)膜癌的TCGA分子分型已被廣泛接受和認(rèn)可。TCGA分子分型將子宮內(nèi)膜癌分為四種分子亞型：高微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high microsatellite instability，MSI-H)型、POLE基因突變型、低拷貝數(shù)變異型和高拷貝數(shù)變異型。POLE基因突變型通常具有較好的組織學(xué)分級，預(yù)后較好；其次是MSI-H型；預(yù)后最差的是高拷貝數(shù)變異型，而低拷貝數(shù)變異型的預(yù)后界于高拷貝數(shù)變異型與MSI-H兩組之間。有研究分析了伴有MELF浸潤的子宮內(nèi)膜癌患者TCGA的分型特點，共納入了384例子宮內(nèi)膜癌患者，對其病理切片進(jìn)行整理分析，結(jié)果顯示52例(13.5%)患者出現(xiàn)了MELF浸潤，其中21.1%(11/52)的患者為MSI-H型，5.8%(3/52)為高拷貝數(shù)變異型，71.2%(37/52)為低拷貝數(shù)變異型，PLOE突變型最少，僅有1例(1.9%)[31]。TCGA分型中的MSI-H型主要特點為MMR基因MLH1啟動子高甲基化，研究結(jié)果顯示存在MLH1基因啟動子甲基化的患者中，有56%的伴有MELF型浸潤，而非甲基化患者中僅有9%伴有MELF，表明子宮內(nèi)膜癌MELF型浸潤可能與MLH1基因啟動子甲基化密切相關(guān)，值得進(jìn)一步研究[29]。

TCGA分子分型與子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特點也有密切關(guān)聯(lián)。一項回顧性研究結(jié)果顯示，POLE突變組的組織類型均為子宮內(nèi)膜樣癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(microsatellite instability,MSI)、低拷貝數(shù)組約90%以上為I型子宮內(nèi)膜癌，而高拷貝數(shù)組中約60%左右為II型子宮內(nèi)膜癌。MSI組及低拷貝數(shù)組中高分化占多數(shù)，約60%左右，POLE組及高拷貝數(shù)組低分化腫瘤明顯增加，高拷貝數(shù)組未分化腫瘤比例最高。POLE組多為早期子宮內(nèi)膜癌，少部分為IB期和II期。MSI組和低拷貝數(shù)組大部分為早期子宮內(nèi)膜癌。高拷貝數(shù)晚期(III期及IV期)比例明顯增高[32]。

4 手術(shù)路徑對預(yù)后的影響

因微創(chuàng)手術(shù)有損傷小、并發(fā)癥少，患者恢復(fù)快等優(yōu)勢，臨床中腹腔鏡及機(jī)器人輔助入路的微創(chuàng)手術(shù)已常規(guī)應(yīng)用于早期子宮內(nèi)膜癌治療[33-34]。隨著全球?qū)m頸癌微創(chuàng)手術(shù)安全性的關(guān)注以及質(zhì)疑，微創(chuàng)手術(shù)路徑對于早期子宮內(nèi)膜癌的治療的安全性也引起了較多的關(guān)注。對其安全性的質(zhì)疑主要包括兩個方面，一個是微創(chuàng)手術(shù)過程中舉宮器械的應(yīng)用是否增加腫瘤播散的風(fēng)險，因為手術(shù)中舉宮器的應(yīng)用可能破壞子宮肌層，可能造成子宮內(nèi)膜線的破壞、子宮肌層的裂開、輸卵管的污染等[35]；另一個是醫(yī)源性腫瘤溢出對于早期子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響[36～40]，有學(xué)者認(rèn)為舉宮器擠壓腫瘤組織會造成組織的破碎，從而引起腫瘤細(xì)胞經(jīng)過淋巴脈管進(jìn)行播散[37]，例如子宮過大時，微創(chuàng)手術(shù)中擠壓子宮、環(huán)切陰道壁取出子宮等都有可能造成腫瘤的醫(yī)源性播散，是否會導(dǎo)致較差的腫瘤結(jié)局有待研究。但目前針對微創(chuàng)手術(shù)用于早期子宮內(nèi)膜癌是否影響患者預(yù)后尚沒有充分的證據(jù)，有待進(jìn)一步開展前瞻性研究進(jìn)行證實。微創(chuàng)手術(shù)為早期子宮內(nèi)膜癌患者帶來的獲益很多，臨床中更需要加強(qiáng)無瘤觀念和無瘤操作，以降低對患者預(yù)后的不良影響。

5 總 結(jié)

子宮內(nèi)膜癌由于其發(fā)病特點，易于早期發(fā)現(xiàn)，大部分患者確診時常常處于I～I(xiàn)I期，手術(shù)治療效果較好，預(yù)后及生存理想。但仍有部分早期患者會在治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能與臨床病理因素、肌層浸潤方式、分子分型及手術(shù)路徑等相關(guān)，有進(jìn)一步探討的價值。

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