重視婦科惡性腫瘤患者發(fā)生第二原發(fā)性癌癥的風險

張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院 婦科腫瘤中心

2020年，全球約有133.5萬例新發(fā)婦科常見惡性腫瘤(子宮頸癌、子宮體癌和卵巢癌)[1]。盡管婦科惡性腫瘤的新發(fā)病例在逐年增加，但隨著醫(yī)療技術(shù)日新月異的發(fā)展，婦科惡性腫瘤患者的生存期與生活質(zhì)量也在不斷提高，治愈或生存者的數(shù)量也在逐漸增加[1-2]。三大婦科常見惡性腫瘤的5年生存率不盡相同：子宮內(nèi)膜癌最高(81%)，宮頸癌居中(66%)，卵巢癌最低(48%)[1]。

婦科惡性腫瘤患者與其他惡性腫瘤患者一樣，面臨著許多與惡性腫瘤相關(guān)的問題，包括發(fā)生第二原發(fā)性癌癥(second primary cancers，SPC)的風險[2-3]。這些SPC是影響患者生存期和生活質(zhì)量的主要原因之一[2-4]。發(fā)生SPC的風險增加可能是生活方式、生活環(huán)境、遺傳和/或治療因素等綜合作用的結(jié)果，包括對首發(fā)惡性腫瘤有效的放療、化療等[2-5]。對于某些惡性腫瘤，在首發(fā)惡性腫瘤確診后長達10年的時間內(nèi)，其發(fā)生SPC 的風險仍然很高[6]。隨著婦科惡性腫瘤患者生存期的延長和生存者人數(shù)的增加，其中SPC的人數(shù)也會逐漸增加[2,4,7]。

Adjei Boakye等[2]從美國國立癌癥研究所管理的監(jiān)測、流行病學和結(jié)果(surveillance,epidemiology and end results,SEER)數(shù)據(jù)庫(2000～2016年)中檢索確診婦科惡性腫瘤的患者，共有30.1萬例存活的婦科惡性腫瘤患者，其中有1.9萬例(6.3%)發(fā)生了SPC。與其他惡性腫瘤人群相比，婦科惡性腫瘤生存者患SPC風險會更高；SPC風險因首發(fā)婦科惡性腫瘤的解剖部位而異?，F(xiàn)有文獻表明，與其他惡性腫瘤相比，宮頸癌、陰道癌和外陰癌的生存者發(fā)生SPC的風險增加[5-8]。因此，有必要對婦科惡性腫瘤生存者進行可能的SPC監(jiān)測。

1 SPC的定義

根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫中多原發(fā)癌和組織學登記編碼及國際癌癥研究機構(gòu)(Internatinoal Agency for Research on Cancer，IARC)多原發(fā)癌編碼規(guī)則[7]認為，SPC定義為在第一原發(fā)癌確診后≥6個月發(fā)生的癌癥，且與第一原發(fā)癌(首發(fā)癌)不在或在同一部位、但組織學類型不同，須排除首發(fā)腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移以及復發(fā)[9]，是原發(fā)惡性腫瘤。但也有將SPC定義為發(fā)生在首發(fā)惡性腫瘤診治后≥2個月發(fā)生的另一新的原發(fā)惡性腫瘤[2]。

SPC可能與第一原發(fā)惡性腫瘤具有共同的遺傳易感性和危險因素，或者它反映了第一原發(fā)惡性腫瘤經(jīng)治療之后的延遲效應(yīng)。與癌癥復發(fā)不同，SPC是一種全新的癌癥，其癌細胞的來源或組織學類型不同于首次癌癥。SPC可發(fā)生在與首次癌癥不同的部位，也可發(fā)生在同一部位。通過共同的遺傳易感性和危險因素來尋求SPC的早期檢測手段是近年來新的研究關(guān)注點之一。

2 婦科惡性腫瘤患者SPC的分類與特點

對于已經(jīng)歷過一次婦科惡性腫瘤帶來的精神、身體和經(jīng)濟方面的打擊的患者來說，SPC對其可能是毀滅性的打擊[2-3]。因此，了解首發(fā)婦科惡性腫瘤患者SPC的風險是必要的，以改善這一患者群體的預后與生活質(zhì)量。婦科惡性腫瘤患者SPC根據(jù)解剖部位不同可分為兩大類：發(fā)生于女性生殖系統(tǒng)的SPC和非女性生殖系統(tǒng)的SPC。研究顯示，婦科惡性腫瘤患者SPC的風險，有以下幾種特點:1)與非婦科惡性腫瘤人群相比，婦科惡性腫瘤生存者患SPC的風險增加，包括SPC仍是婦科惡性腫瘤的情況。首發(fā)陰道癌及外陰癌者發(fā)生SPC的風險最高，標準化發(fā)病率(standardized incidence ratio，SIR)為2.1；2)不僅第二原發(fā)性婦科惡性腫瘤(陰道癌、外陰癌和宮頸癌)的風險普遍增加，同時其他系統(tǒng)的SPC(如肺和支氣管癌、急性髓細胞白血病、膀胱癌)的風險也顯著增加；3)所有婦科惡性腫瘤患者在確診后5年內(nèi)發(fā)生SPC的風險呈持續(xù)升高；4)子宮頸癌、外陰癌和陰道癌等HPV相關(guān)型惡性腫瘤后，與HPV相關(guān)型SPC的發(fā)生風險也會增加；5)一些遺傳易感性疾病，如林奇綜合征(Lynch syndrome，LS)，發(fā)生SPC的幾率增加；6)與遺傳因素有關(guān)的癌癥: 胚系BRCA1/2突變的卵巢癌患者的乳腺癌發(fā)病風險增加，二者可能前后相繼發(fā)病。

3 做好首發(fā)腫瘤的隨訪是及時發(fā)現(xiàn)SPC的關(guān)鍵

在制定婦科惡性腫瘤生存者的隨訪監(jiān)測方案時，一方面要做好首發(fā)癌癥的隨訪，監(jiān)測其病情變化，及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移；另一方面要兼顧可能發(fā)生的SPC的篩查，重要的是要分析發(fā)生SPC的風險因素及其可能發(fā)生SPC的時間(潛伏期)和部位，相應(yīng)的進行重點篩查。對這一人群的持續(xù)監(jiān)測對于盡早發(fā)現(xiàn)潛在的SPC至關(guān)重要，從而可以提高患者的治愈率和生活質(zhì)量。

3.1 SPC發(fā)生于女性生殖系統(tǒng)

當按風險因素分層分析SPC風險時，發(fā)現(xiàn)在診斷首發(fā)惡性腫瘤后的第1年，所有婦科惡性腫瘤發(fā)生SPC的風險均增加，其患病風險在1～5年的時間內(nèi)仍在升高。首發(fā)為陰道癌、外陰癌和子宮頸癌的幸存者的患SPC風險甚至在10年的隨訪后仍在升高，這與一般情況下SPC的風險隨著潛伏期的增加而降低有所不同，這可能與高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)。相反，子宮內(nèi)膜癌存活者5年后發(fā)生SPC的風險逐漸降低。

3.2 SPC發(fā)生于非女性生殖系統(tǒng)

對非女性生殖系統(tǒng)的SPC，一般都是在首發(fā)婦科惡性腫瘤的隨訪中發(fā)現(xiàn)的，因此，系統(tǒng)而全面的隨訪，包括詢問病史與家族史(特別是LS)、查體、影像學檢查(彩超、CT、MRI，必要時PET-CT)以及實驗室檢查(腫瘤標記物等)，綜合分析才能得出及時的正確診斷。

在所有婦科惡性腫瘤患者中，相對而言，SPC中陰道癌的風險最高(SIR=13.80,95%CI12.50～15.20)。其次是外陰癌(SIR=6.81,95%CI6.31～7.34)，第3位是急性髓細胞白血病(SIR=2.29, 95%CI2.03～2.57)。其他風險增加的SPC部位包括子宮頸(SIR：2.64～3.36)、肺和支氣管(SIR：1.82～2.51)、膀胱(SIR：1.22～3.13)、腎臟(SIR：1.52～2.05)和急性髓系白血病(SIR：1.69～4.53)[2]。

卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，既往文獻很少涉及卵巢癌的SPC報道，其原因可能與卵巢癌轉(zhuǎn)移與復發(fā)率高、預后差、患者生存期短有關(guān)。大約15%的卵巢癌患者攜帶有胚系BRCA1/2突變[10]，在新的卵巢癌治療全程管理模式下，這類患者可顯著獲益于PARP抑制劑維持治療，預后得到極大改善、甚至達到治愈。但是，胚系BRCA1/2突變者同時也是乳腺癌的高風險人群，對這部分卵巢癌患者的全程管理中乳腺癌的篩查應(yīng)該引起足夠的重視，因此，本期專門給出了這類患者的乳腺癌篩查指導意見[11]。

4 結(jié) 語

在婦科惡性腫瘤生存者中，SPC給患者的生活質(zhì)量帶來了顯著的風險與影響。與其他惡性腫瘤人群相比，大約1/15的婦科惡性腫瘤患者發(fā)生SPC，而首發(fā)陰道癌者的風險最高，其次是外陰癌和子宮頸癌；SPC部位除了女性生殖系統(tǒng)以外，肺、支氣管、膀胱、急性髓系白血病及乳腺癌也比較多見。所有首發(fā)癌生存者在診斷后的前5年罹患SPC的風險持續(xù)升高，子宮頸癌和外陰癌生存者在過去10年罹患SPC的風險持續(xù)升高。研究分析SPC結(jié)果可以幫助醫(yī)護人員定制隨訪與生存護理計劃，以匹配患者的個人需求和風險。鑒于癌癥病因?qū)W和癌癥護理的復雜性，需要更多的研究來確定婦科惡性腫瘤患者處于特定SPC高風險的因素，以及發(fā)生SPC的可能時期，提高患者的生存期與生活質(zhì)量。