經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后的抗栓治療策略

楊博森 趙振剛 彭勇 陳茂

主動脈瓣狹窄是老年人群中常見的心臟瓣膜疾病，外科開胸手術(shù)曾是其唯一有效的治療手段，自2002年全球首例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）成功實施以來，這種以微創(chuàng)傷、痛苦小、恢復(fù)快為主要特點(diǎn)的介入治療新技術(shù)已成為主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的重要治療方案。既往研究已表明，TAVR在無法耐受外科手術(shù)的重度AS患者中優(yōu)于藥物治療，在外科手術(shù)中、高?；颊咧胁涣佑谏踔羶?yōu)于外科主動脈瓣膜置換[1-5]。隨著PARTNER 3和EVOLUT Low Risk兩項重磅臨床研究結(jié)果的公布，TAVR適應(yīng)證已進(jìn)一步擴(kuò)展至全風(fēng)險AS人群[6-7]。TAVR圍術(shù)期和術(shù)后血栓栓塞事件很常見，尤其是腦卒中，此外超過10%的患者術(shù)后出現(xiàn)亞臨床瓣葉血栓，因此TAVR術(shù)后的抗栓治療十分重要。但同時，TAVR患者中出血事件十分常見，約1/3的患者術(shù)前因合并心房顫動（下稱房顫）等原因有長期抗凝治療指征，一些患者在TAVR之前需要接受經(jīng)皮冠狀動脈（下稱冠脈）介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），上述因素均會影響抗栓治療方案的決策[8-12]。因此必須在正確評估和權(quán)衡TAVR患者血栓栓塞及出血風(fēng)險的前提下，結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)，為患者選擇適宜的抗栓治療策略。

1 TAVR患者的血栓栓塞風(fēng)險

缺血性腦卒中是TAVR術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，1年發(fā)生率約為7%[13]。按發(fā)生時間可分為急性腦卒中（≤24 h）、亞急性腦卒中（1～30 d）和遠(yuǎn)期腦卒中（＞30 d）[14]。急性期與亞急性期腦卒中發(fā)生率相當(dāng)（約2%～3%），目前認(rèn)為急性腦卒中可能是術(shù)中操作相關(guān)的組織碎片脫落導(dǎo)致，而亞急性腦卒中則可能與新發(fā)房顫有關(guān)[15-17]。另有約1/3為遠(yuǎn)期腦卒中，術(shù)前合并房顫、外周血管病和腦血管病是遠(yuǎn)期腦卒中的危險因素[8，18-20]。此外，約2/3的患者術(shù)后可能會出現(xiàn)隱匿性腦梗死，患者大多無臨床癥狀而通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。研究顯示腦保護(hù)裝置的使用可減少隱匿性腦梗死的發(fā)生，但并未改善患者的臨床預(yù)后[21-22]。

TAVR術(shù)后亞臨床瓣葉血栓非常常見，基于CT影像的研究顯示在10%～15%患者中可觀察到亞臨床瓣膜血栓形成，盡管這一現(xiàn)象很少會導(dǎo)致臨床癥狀（1%～3%），但可能加速生物瓣膜退化，增加血栓栓塞風(fēng)險[12，23]。

TAVR術(shù)后心肌梗死的發(fā)生率很低，盡管接受TAVR的患者大多合并冠心病，術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生心肌梗死者約為2%[5，11]。

2 TAVR患者的出血風(fēng)險

出血是TAVR圍術(shù)期及隨訪過程中常見的并發(fā)癥。70%～80%的出血事件發(fā)生在術(shù)后30 d內(nèi)（即早期出血）[1-5，24]。盡管目前已經(jīng)通過如CT評估、超聲引導(dǎo)下穿刺、使用小口徑導(dǎo)管等措施改善手術(shù)操作，仍有約50%的早期出血事件與手術(shù)入路相關(guān)[25]。在PARTNER 1研究中，約6%發(fā)生了晚期大出血事件[26]。晚期出血事件可使患者的死亡風(fēng)險增加4倍[24，26]。研究顯示，晚期大出血事件約占非入路部位出血的40%，與入路部位出血相比，非入路部位出血的死亡風(fēng)險增加了1.5倍[24]。因TAVR患者的年齡較大、合并癥多且常常出現(xiàn)術(shù)后血小板減少，抗栓治療相關(guān)的出血風(fēng)險亦較高。因此，對TAVR患者需定期評估出血風(fēng)險并調(diào)整抗栓治療策略。

3 現(xiàn)有關(guān)于TAVR術(shù)后抗栓治療的臨床證據(jù)

3.1 指南推薦的抗栓方案《2017歐洲心臟病學(xué)會/心胸外科協(xié)會瓣膜性心臟病管理指南》建議TAVR術(shù)后常規(guī)接受3～6個月的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT），此后長期使用單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）（Ⅱa）或?qū)哂锌鼓刚鞯幕颊唛L期予以口服抗凝治療（Ⅰa）[27]?！?020美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會瓣膜性心臟病管理指南》建議TAVR術(shù)后長期服用低劑量阿司匹林治療（Ⅱa），對出血風(fēng)險低的患者可以選擇阿司匹林加氯吡格雷或維生素K抗凝（vitamin K antagonist，VKA）3～6個月（Ⅱb）[28]。然而，指南的建議是基于有限的研究及專家共識，并非基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 無抗凝指征患者的抗栓方案研究Ussia等[29]在2011年首次對無抗凝治療適應(yīng)證的TAVR患者術(shù)后SAPT的可行性和安全性進(jìn)行了評估，研究共納入94例患者，研究結(jié)果顯示，3個月DAPT后SAPT與始終SAPT之間的主要終點(diǎn)事件比較，30d和6個月差異無統(tǒng)計學(xué)意義（13%比15%，18%比15%，均P＞0.05）。Stabile等[30]的研究也得到了類似的結(jié)論。ARTE研究結(jié)果顯示，在3個月的隨訪中DAPT和SAPT的病死率、心肌梗死、缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但DAPT相較于SAPT嚴(yán)重或危及生命的出血事件發(fā)生率增加了3倍（OR=3.22，95%CI：1.01～10.34，P＜0.05）[31]。一項包含3項隨機(jī)對照試驗共421例患者的Meta分析顯示，與SAPT比較，隨訪30 d時DAPT的死亡、嚴(yán)重或危及生命的出血事件或主要血管并發(fā)癥復(fù)合終點(diǎn)事件（復(fù)合終點(diǎn)1）發(fā)生率更高（17.6%比10.9%，OR=1.73，95%CI：1.00～2.98，P=0.05）；此外，嚴(yán)重或危及生命的出血風(fēng)險 也 增 加（11.4%比5.2%，OR=2.24；95%CI：1.17～3.31，P＜0.05）；而心肌梗死、腦卒中或死亡復(fù)合終點(diǎn)事件（復(fù)合終點(diǎn)事件2）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[32]。另一項包含了16 694例TAVR患者的注冊研究結(jié)果也顯示，與SAPT比較，隨訪1年時DAPT的大出血風(fēng)險顯著增加（OR=1.48，95%CI：1.10～1.99，P＜0.05），病死率、心肌梗死或腦卒中事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）[33]。值得注意的是，83%的出血事件發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)，且主要與血管入路或心包相關(guān)。OCEAN-TAVI研究結(jié)果顯示，即使經(jīng)股動脈入路，術(shù)前使用DAPT也是院內(nèi)出血的獨(dú)立危險因素（OR=2.05，95%CI：1.16～3.65，P＜0.05）[34]。

POPular TAVI試驗是近期一項隨機(jī)、多中心、開放的臨床研究，其包含兩組隊列——抗血小板隊列（A）及抗凝隊列（B），在隊列A中納入了665例接受了TAVR手術(shù)且無長期抗凝適應(yīng)證的患者，按1∶1的比例隨機(jī)分配至DAPT組（氯吡格雷75 mg/d加阿司匹林80～100 mg/d，90 d后停用氯吡格雷）和SAPT組（阿司匹林80～100 mg/d）。研究結(jié)果顯示，在12個月的隨訪中，DAPT較SAPT顯示出更高的輕微、嚴(yán)重、危及生命或致殘性出血事件發(fā)生率（26.6%比15.1%，P＜0.01），以及更高的非手術(shù)相關(guān)的出血事件發(fā)生率（24.9%比15.1%，P＜0.01）；在由非手術(shù)相關(guān)的出血和血栓栓塞事件構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面，SAPT優(yōu)于DAPT（23%比31.1%，RR=0.74，非劣效性95%CI：-14.9～-1.5，P＜0.01；優(yōu)效性95%CI：0.57～0.95，P＜0.05）；在排除了出血的血栓栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)（次要終點(diǎn)2）方面，SAPT不劣于DAPT（9.7%比9.9%，非劣效性95%CI：-4.7～4.3，P＜0.01），但并不優(yōu)于DAPT（RR=0.98，優(yōu)效性95%CI：0.62～1.55，P＞0.05）[25]。此外，據(jù)一項基于影像學(xué)的研究報道，在預(yù)防生物瓣膜血栓形成方面，DAPT相較于SAPT也未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢（15.4%比15.5%，P＞0.05）[12]。

3.3 有抗凝指征患者的抗栓研究接受TAVR的患者中有1/3在術(shù)前合并房顫，約15%可能會在TAVR術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)房顫，這些患者可能需要長期接受口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）預(yù)防腦卒中[17-18，35]。一項包含了621例患者的大型注冊研究顯示，合并房顫的TAVR患者術(shù)后使用VKA+SAPT/DAPT與單獨(dú)使用VKA相比，嚴(yán)重或危及生命的出血事件發(fā)生率更高（25.5%比14.9%，P＜0.05），出血風(fēng)險增加97%（HR=1.97，95%CI：1.11～3.51，P＜0.01），在由心血管原因死亡、缺血性腦卒中或心肌梗死構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（16.4%比13.9%，HR=1.33，95%CI：0.75～2.36，P＞0.05）[36]。另外兩項研究也報道了類似的結(jié)果[37-38]。POPular TAVI研究隊列B的研究對象為接受OAC治療的患者，以1∶1的比例隨機(jī)分配至氯吡格雷組（氯吡格雷75 mg/d）和不接受氯吡格雷組，最終313例患者納入分析，結(jié)果顯示，在12個月時單獨(dú)使用OAC較OAC聯(lián)合氯吡格雷出血事件發(fā)生率更低（21.7%比34.6%，RR=0.63，95%CI：0.43～0.90，P＜0.05），非手術(shù)相關(guān)的出血事件發(fā)生率也更低（21.7%比34.0%，RR=0.64，95%CI：0.44～0.92，P＜0.05），大多數(shù)出血事件發(fā)生在術(shù)后1個月內(nèi)，且為輕微出血；在由非手術(shù)相關(guān)的出血和血栓栓塞事件構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面，單獨(dú)使用OAC優(yōu)于OAC聯(lián)合氯吡格雷（31.2%比45.5%，RR=0.69，非劣效性95%CI：-25.0～-3.6；優(yōu)效性95%CI：0.51～0.92，P＜0.05）；在排除了出血的血栓栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)（次要終點(diǎn)2）方面，單獨(dú)使用OAC不劣于OAC聯(lián)合氯吡格雷（13.4%比17.3%，RR=0.77，非劣效性95%CI：-11.9～4.0；優(yōu)效性95%CI：0.46～1.31，P＜0.05）[39]。France-TAVI試驗是另一項前瞻性、多中心的臨床研究，共納入11 469例TAVR患者，其中約1/3合并房顫接受OAC治療，結(jié)果顯示TAVR后OAC治療（主要是VKA）使死亡風(fēng)險增加了18%（HR=1.18，95%CI：1.04～1.35，P＜0.05），但在預(yù)防生物瓣膜功能障礙方面表現(xiàn)出一定作用（OR=0.54，95%CI：0.35～0.83，P＜0.01）[40]。

3.4 非維生素K口服抗凝劑非維生素K口服抗凝劑又稱新型口服抗凝藥（new oral anticoagulant，NOAC），被廣泛運(yùn)用于預(yù)防房顫血栓栓塞并發(fā)癥上，在安全性和有效性上已經(jīng)得到驗證，但在TAVR患者中的作用尚不明確[41-43]。ENGAGE AF-TIMI 48試驗的子研究納入了191例既往接受經(jīng)導(dǎo)管或外科生物瓣膜植入術(shù)的房顫患者（包括60例主動脈瓣生物瓣植入患者），結(jié)果顯示，與華法林相比，低劑量（30 mg）的依度沙班顯著降低了大出血事件發(fā)生率（HR=0.12，95%CI：0.01～0.95，P＜0.05）；低劑量和高劑量（60 mg）依度沙班均可降低復(fù)合終點(diǎn)事件（腦卒中、全身性栓塞、大出血或死亡）的發(fā)生率（HR=0.46，95%CI：0.23～0.91，P＜0.05；HR=0.43，95%CI：0.21～0.88，P＜0.05）[44]。另一項注冊研究發(fā)現(xiàn)NOAC與VKA比較可顯著降低早期安全終點(diǎn)事件的發(fā)生率（13.5%比30.5%，P＜0.01），但在預(yù)防缺血事件方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[45]。Geis等[46]的研究也有類似的結(jié)論。在RESOLVE+SAVORY注冊研究中，與接受抗血小板治療或未接受任何抗栓治療的患者比較，接受抗凝治療的患者發(fā)生亞臨床瓣膜血栓形成的可能性顯著降低（3.6%比14.7%，P＜0.01），但NOAC與VKA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3%比4%，P＞0.05）[12]。

GALILEO研究納入了1 644例成功接受了TAVR手術(shù)且無長期抗凝適應(yīng)證的患者，按1∶1隨機(jī)分配至利伐沙班組（利伐沙班10 mg/d加阿司匹林75～100 mg/d，90 d后停用阿司匹林）和抗血小板組（氯吡格雷75 mg/d加阿司匹林75～100 mg/d，90 d后停用氯吡格雷）。研究的中位隨訪時間為17個月，相較于抗血小板組，利伐沙班組死亡或血栓栓塞事件（主要療效終點(diǎn)）風(fēng)險增加了35%（HR=1.50，95%CI：0.95～2.37，P＜0.05），其中死亡風(fēng)險增加了69%（HR=1.69，95%CI：1.13～2.53，P＜0.05）；此外，大出血、致殘或危及生命的出血事件（主要安全性終點(diǎn)）風(fēng)險增加了50%（HR=1.50，95%CI：0.95～2.37，P＜0.05）[47]。不過，GALILEO-4D子研究結(jié)果卻表明，利伐沙班治療能更好地預(yù)防亞臨床瓣葉血栓（12.4%比32.4%，P＜0.05）及3級以上瓣葉活動異常（2.1%比10.9%，P＜0.05）[48]。但是，利伐沙班組死亡風(fēng)險增加難以歸因于高出血風(fēng)險，研究者發(fā)現(xiàn)死亡的患者僅有少部分在事件30 d前發(fā)生了出血、心肌梗死或腦卒中，且大多數(shù)死亡發(fā)生在停藥較長一段時間后，死亡原因大部分是突發(fā)或未知原因，以及非心血管原因，因此其潛在機(jī)制尚不清楚[47]。

3.5 血小板功能檢測與TAVR術(shù)后抗栓策略雖然目前關(guān)于血小板功能在TAVR人群中的研究較少，但已有研究觀察到TAVR患者術(shù)后可能存在血小板高反應(yīng)性（high platelet reactivity，HPR）。根據(jù)Tousek等[49]報道，超過70%的TAVR患者在接受術(shù)前300 mg氯吡格雷負(fù)荷后和在6個月DAPT治療期間存在HPR。另外兩項研究也報道了類似的結(jié)果[50-51]。既往在PCI患者的研究中，HPR往往意味著高風(fēng)險的缺血事件發(fā)生率，這類患者可能要需要采用更強(qiáng)的抗血小板策略[52]。理論上，在TAVR患者中HPR也會促進(jìn)纖維蛋白沉積和血小板聚集，使瓣葉和生物假體結(jié)構(gòu)增厚，最終導(dǎo)致血栓形成。一項來自EVERY-TAVI注冊數(shù)據(jù)庫的研究顯示，在146例接受TAVR的患者中，伴血小板低反應(yīng)性（low platelet reactivity，LPR）的患者30 d出血風(fēng)險明顯增加（45.6%比23.9%，HR=2.10，95%CI：1.17～3.79，P＜0.05），而HPR與30 d死亡、腦卒中或心肌梗死的風(fēng)險無關(guān)（P＞0.05）[53]。另外兩項研究也報道了LPR與TAVR患者術(shù)后出血事件的相關(guān)性，但也未發(fā)現(xiàn)HPR導(dǎo)致缺血事件增加[54-55]。

REAC-TAVI是近期一項前瞻性、隨機(jī)、多中心的研究，旨在比較氯吡格雷和替格瑞洛抑制TAVR后HPR的療效，研究共納入68例患者，TAVR前伴有HPR的患者隨機(jī)接受3個月的阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林+氯吡格雷治療，沒有HPR的患者接受3個月阿司匹林+氯吡格雷治療。研究結(jié)果顯示，接受替格瑞洛的患者在TAVR后所有研究時間點(diǎn)的血小板反應(yīng)性均較低（P＜0.01），所有患者均達(dá)到了主要終點(diǎn)（P2Y12反應(yīng)單位＜208），而氯吡格雷組僅21%（P＜0.01）；但是在安全終點(diǎn)方面（大出血、心血管死亡及根據(jù)VARC-2定義的其他不良事件）兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[56]。因此，就目前有限的幾項研究來看，LPR會增加TAVR患者的出血風(fēng)險，但并未觀察到HPR與缺血事件之間的相關(guān)性。一個可能的原因是目前用于評估TAVR人群血栓事件風(fēng)險的HPR閾值還不清楚，未來還需要更多大型的臨床研究進(jìn)一步探索。

4 TAVR術(shù)后抗栓治療策略

4.1 無抗凝治療指征的患者根據(jù)已有的研究和POPular TAVI研究隊列A的研究結(jié)果，與單用阿司匹林比較，聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷未能降低血栓栓塞事件或死亡風(fēng)險，卻明顯增加了出血風(fēng)險。GALILEO試驗的研究結(jié)果不支持無OAC適應(yīng)證的患者在TAVR后使用利伐沙班加阿司匹林。最近的歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會與歐洲心臟病學(xué)會瓣膜性心臟病委員會合作制訂的專家共識（下稱歐洲專家共識）建議對TAVR術(shù)后無抗凝指征的患者優(yōu)先選擇低劑量阿司匹林[57]。

4.2 有抗凝指征的患者雖然有研究報道NOAC與VKA比較可減少術(shù)后出血事件的發(fā)生，但是不同的研究對NOAC與VKA在術(shù)后血栓栓塞、出血或全因死亡率風(fēng)險影響上的結(jié)論并不一致，因此目前尚無證據(jù)支持在合并房顫的TAVR患者中NOAC優(yōu)于VKA。POPular TAVI B隊列的研究結(jié)果顯示，與OAC加氯吡格雷相比，單獨(dú)使用OAC可顯著降低出血風(fēng)險；在心血管死亡、腦卒中或心肌梗死構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)方面單獨(dú)使用OAC也不劣于OAC聯(lián)合氯吡格雷。因此，歐洲專家共識也建議對有抗凝指征的TAVR術(shù)后患者單獨(dú)使用OAC而不是OAC加氯吡格雷[57]。此外，進(jìn)行中的WATCH-TAVR研究正在評估左心耳封堵在抗凝指征明確但出血風(fēng)險高的房顫患者中的價值。

4.3 TAVR+PCI患者目前鮮有專門在合并急性冠脈綜合征或近期接受PCI治療的TAVR患者中比較不同抗血栓治療方案的研究。這部分患者的抗栓治療策略目前主要參考PCI術(shù)后的抗栓策略。ESC指南建議慢性冠脈綜合征患者在支架置入后使用6個月DAPT，急性冠脈綜合征患者使用12個月DAPT；對于出血風(fēng)險高的患者，慢性冠脈綜合征的DAPT持續(xù)時間可縮短至1～3個月，急性冠脈綜合征的DAPT持續(xù)時間可縮短至3～6個月[58]。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會指南建議對于缺血事件風(fēng)險低且出血風(fēng)險高的患者，應(yīng)考慮較短時間（3個月）的DAPT；對于缺血事件風(fēng)險較高或出血風(fēng)險較低的患者，可考慮延長DAPT持續(xù)時間（12個月）[59]。由于很多TAVR患者均都有潛在的高出血風(fēng)險，抗血小板治療的選擇應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化評估，更短的DAPT療程可能值得考慮。

4.4 TAVR術(shù)后亞臨床瓣膜血栓的管理策略目前對于TAVR術(shù)后亞臨床瓣膜血栓形成的預(yù)防和干預(yù)策略還不是很清楚。根據(jù)前文所述的幾項研究的結(jié)果，術(shù)后接受（N）OAC治療可能是一個有效的預(yù)防措施，而抗血小板藥物并未表現(xiàn)出在預(yù)防亞臨床瓣膜血栓形成方面的作用。但GALILEO研究顯示NOAC加阿司匹林會增加患者的出血和死亡風(fēng)險，雖然死亡風(fēng)險的增加和高出血風(fēng)險并不存在絕對的因果關(guān)系[47-48]。France-TAVI研究也觀察到TAVR術(shù)后OAC治療可能會增加死亡風(fēng)險[40]。關(guān)于TAVR術(shù)后的最佳抗栓治療策略，還需要更多相關(guān)研究增加對于這一問題的認(rèn)識。

5 總結(jié)

隨著近期多項臨床研究結(jié)果的公布，TAVR的適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)展至全風(fēng)險AS患者人群。然而，對于TAVR術(shù)后的最佳抗栓治療方案仍存在諸多不甚明確之處，此前的實踐指南主要基于專家意見。越來越多的臨床研究結(jié)果顯示，對于無OAC適應(yīng)證的患者，低劑量阿司匹林可能是一個更優(yōu)的選擇。對伴有OAC適應(yīng)證的患者，單獨(dú)使用OAC可降低出血風(fēng)險，在預(yù)防缺血事件方面也不劣于OAC+氯吡格雷。而合并急性冠脈綜合征或近期接受PCI的TAVR患者最佳抗栓策略仍不明確，多遵循PCI相關(guān)指南。此外，（N）OAC治療能有效地預(yù)防亞臨床瓣膜血栓，但可能增加出血和死亡風(fēng)險，因此對于沒有明確抗凝治療指征的患者并不建議使用抗凝藥物預(yù)防瓣膜血栓。在未來幾年，多項正在進(jìn)行的大型隨機(jī)對照試驗結(jié)果公布將有助于進(jìn)一步完善該領(lǐng)域的知識，為TAVR后抗栓治療方案的選擇提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。