腫瘤心臟病學(xué)現(xiàn)狀和最新研究進(jìn)展

沈珈誼 呂玲春 韋鐵民

2017 版的《全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告》指出心腦血管疾病、腫瘤和慢性呼吸系統(tǒng)疾病分別位列死亡負(fù)擔(dān)的前3位[1]，說明腫瘤已成為當(dāng)今人類死亡的最主要原因之一。近些年診療技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤患者生存期延長，腫瘤患者患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)亦增加。目前腫瘤治療導(dǎo)致的心血管疾病已成為癌癥生存者的第二大死亡原因，且發(fā)生心臟瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈（冠脈）疾病、全身血管疾病、免疫相關(guān)疾病和血栓疾病等疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。有研究表明腫瘤患者心臟原因引起的死亡率增高8.2倍，長期存活的患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)性增高15倍[2]。由此腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生，目前已進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)代。本文對腫瘤心臟病學(xué)現(xiàn)狀和最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 腫瘤心臟病學(xué)發(fā)展歷史

早在20世紀(jì)六七十年代[3]，柔紅霉素作為第一代蒽環(huán)類藥物的出現(xiàn)極大地改善了白血病患者的預(yù)后，然而短短數(shù)年后便發(fā)現(xiàn)其可引起心力衰竭等嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)。2000年美國MD Anderson腫瘤中心設(shè)立第一家“腫瘤心臟病學(xué)單元”，此后麻省總醫(yī)院、梅奧診所、克利夫蘭診所等國外著名的醫(yī)療機(jī)構(gòu)均設(shè)立腫瘤心臟病學(xué)的門診[3]。2015年12月在腫瘤專業(yè)醫(yī)院——哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院成立心內(nèi)科門診。之后腫瘤心臟病門診在國內(nèi)接連開設(shè)，2016年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院和2021年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院開設(shè)了腫瘤心臟病學(xué)門診。國際上眾多腫瘤心臟病學(xué)相關(guān)指南也陸續(xù)發(fā)布[4]，2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)發(fā)布了《臨床實(shí)踐指南：化療、靶向藥物和放射治療引起的心血管毒性》，2016年加拿大心血管病學(xué)會(huì)發(fā)布了《癌癥治療心血管并發(fā)癥評估和管理》，2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了《成年癌癥幸存者心功能不全的預(yù)防和監(jiān)測臨床實(shí)踐指南》，2019年《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》（JACC）創(chuàng)立了子刊《JACC：CardioOncology》。國外的腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科在快速發(fā)展，近年來在國內(nèi)也相繼成立了多個(gè)腫瘤心臟病學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體和協(xié)會(huì)，2017年黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤心臟病學(xué)分作為國內(nèi)首個(gè)腫瘤心臟病學(xué)學(xué)術(shù)協(xié)會(huì)成立，2018年中國抗癌協(xié)會(huì)成立了包括腫瘤心臟病學(xué)在內(nèi)的16個(gè)新建專委會(huì)。

2 抗腫瘤藥物治療的心臟毒性

2.1 化療藥物

2.1.1 蒽環(huán)類蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機(jī)制包括：與鐵離子反應(yīng)生成活性氧自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平增加；會(huì)造成DNA、RNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的損害；心肌細(xì)胞損傷和凋亡[5]。蒽環(huán)類藥物引起急性心臟毒性的發(fā)生率為1.0%、慢性為1.6%～2.1%，遲發(fā)性為1.6%～5.0%[5]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性特點(diǎn)是存在劑量依賴性、進(jìn)展性和不可逆性。2015年一項(xiàng)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)：在2 625例接受蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤患者5.2年的隨訪時(shí)間內(nèi)，其心血管不良事件發(fā)生率約8.6%[6]。2019年的研究表明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（豬模型）中通過心臟磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）來評估阿霉素引起的心臟毒性，阿霉素引起心臟毒性的最早CMR參數(shù)是6周時(shí)的T2弛豫時(shí)間延長，心臟磁共振T2序列檢測出心內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞水腫的產(chǎn)生是阿霉素引起心臟毒性最早的標(biāo)志物[7]。

2.1.2 抗代謝類藥物抗代謝類藥物致心臟毒性的機(jī)制包括：抑制胸苷酸合成酶及干擾RNA的轉(zhuǎn)錄；影響DNA及蛋白質(zhì)的生物合成等。代表藥物5-氟脲嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）心臟毒性的發(fā)生率大約為4%，卡培他濱心臟毒性的發(fā)生率大約為10%[8]。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳功教授牽頭[9]，首次在中國腫瘤患者中評價(jià)得出5-FU心臟毒性發(fā)生率為25%，卡培他濱心臟毒性發(fā)生率為33.8%。有案例報(bào)道人體內(nèi)吉西他濱（gemcitabine，GEM）積累到一定量時(shí)可能誘發(fā)心律失常，且初發(fā)心律失常往往具有可逆性[10]。Alam等[11]報(bào)道了1例63歲男性膜腺癌患者GEM治療后在第5周期出現(xiàn)肺水腫和心力衰竭癥狀的個(gè)案。

2.1.3 抗微管類藥物抗微管類藥物心臟毒性的機(jī)制包括：誘導(dǎo)和促使微管蛋白的聚合；抑制微管解聚；損傷心肌細(xì)胞和血管的內(nèi)皮細(xì)胞；影響正常細(xì)胞的有絲分裂[12]。代表性藥物紫杉醇的心臟毒性發(fā)生率約為15%，多西他賽所引發(fā)的心力衰竭的發(fā)生率高達(dá)8%。回顧性分析顯示約14%使用了紫杉醇的患者發(fā)生了心臟毒性，其中最常見的表現(xiàn)就是竇性心動(dòng)過速[13]。對使用紫杉醇患者的15個(gè)月隨訪研究發(fā)現(xiàn)：表現(xiàn)為無癥狀性心動(dòng)過緩的心律失常發(fā)生比例為26.8%，而且合并冠心病的患者心律失常發(fā)生率高達(dá)37.31%[14]。

2.1.4 烷化劑藥物烷化劑致心臟毒性的機(jī)制包括：內(nèi)皮細(xì)胞損傷；心肌細(xì)胞的損傷繼發(fā)性出現(xiàn)水腫；形成血栓；間接引起心肌缺血[15]。環(huán)磷酰胺治療的患者中7%～28%的患者會(huì)出現(xiàn)心臟毒性；其他化療藥物與異環(huán)磷酰胺合用時(shí)，約17%的患者出現(xiàn)心臟毒性表現(xiàn)。使用長春新堿、順鉑和博來霉素聯(lián)合化療的患者，穩(wěn)定性心絞痛和急性冠脈綜合征的發(fā)生率達(dá)38%。烷化劑中順鉑和環(huán)磷酰胺的心臟毒性具有劑量依賴性，會(huì)引起左心室功能障礙、心包積液和心肌炎等癥狀。有個(gè)案報(bào)道順鉑治療會(huì)引起QT間期延長綜合征[16]。一項(xiàng)研究對接受順鉑治療的睪丸癌患者隨訪至少10年，發(fā)現(xiàn)6%患者發(fā)生急性心肌梗死和心絞痛，7.1%被確診為冠脈相關(guān)疾病，33%患者存在左心室主動(dòng)松弛功能受損、左心室順應(yīng)性降低或左心室僵硬度增加等癥狀[17]。

2.2 靶向藥物靶向藥物治療相關(guān)心血管毒性較化療藥物的發(fā)生率低，但有些藥物仍值得關(guān)注，例如近年來研究較多的酪氨酸激酶受體2（erythroblastic oncogene B-2，ErbB2）的 人 源 化 單 克 隆 抗體——曲妥珠單抗。其心臟毒性的機(jī)制為：通過阻斷人表皮生長因子受體-2（human epidermal receptor 2，HER2）的信號(hào)傳導(dǎo)，使心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生過量并且累積，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡水平增加。Lindenfeld等[18]的研究表明，蒽環(huán)類與曲妥珠單抗藥物聯(lián)合時(shí)，會(huì)大大增加心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率，可高達(dá)27%。合并癥多為無癥狀性左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降及慢性心力衰竭。2019年一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究[18]納入8 812例乳腺癌患者，中位隨訪時(shí)間為5.4年，結(jié)果顯示曲妥珠單抗組的心力衰竭累積發(fā)生率在短期和長期都較單用化療藥物組高，靶向藥物組的早期心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為其8.7倍，晚期心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)為其1.9倍。2019年一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)使用VEGFi（VEGF靶點(diǎn)抑制劑）后，兩組的平均收縮壓和舒張壓均升高[19]。

2.3 免疫抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為癌癥患者帶來顯著生存獲益的同時(shí)，伴隨發(fā)生的是多種免疫相關(guān)不良反應(yīng)。但是ICIs的心臟毒性發(fā)生率相對較低，基于世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）全球不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的分析顯示，在總共106 025例ICIs不良反應(yīng)報(bào)告中，心臟不良反應(yīng)占2.09%。根據(jù)2019年WHO藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，自2009年至2018年1月共報(bào)道了613例ICIs相關(guān)致死事件[20]?？偣灿?2例為心臟不良反應(yīng)引起的死亡。而在所有心臟相關(guān)不良反應(yīng)中，最多見的是心肌炎（14.1%）。根據(jù)2019年發(fā)布的《SITC免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理專家共識(shí)》[21]中調(diào)查得出ICIs能夠?qū)е碌男呐K相關(guān)并發(fā)癥類型較多：（1）傳導(dǎo)疾病：如房室傳導(dǎo)阻滯；冠脈疾?。喝鐒?dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、急性心肌梗死、冠狀血管炎；（2）心肌炎：如心力衰竭、室性心律失常；（3）心包炎：如心包積液、心包壓塞；（4）非炎癥性左心室功能障礙：如心力衰竭、心碎綜合征[22]。有研究顯示，接受ICIs治療后，20例患有黑色素瘤的奧地利人在接受ICIs治療后，癌癥患者大動(dòng)脈的氟代脫氧葡萄糖攝取量顯著增加，提示大動(dòng)脈炎癥加劇[23]。

2.4 內(nèi)分泌治療藥物對于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌等癌癥的治療，臨床上經(jīng)常使用他莫昔芬、來曲唑、依西美坦等激素類藥物。內(nèi)分泌治療藥物引起患者體內(nèi)雌激素水平的下降，繼發(fā)性的影響患者的血脂和血壓穩(wěn)定情況，繼而誘發(fā)外周血管的動(dòng)脈粥樣硬化[24]。Arrthony等[25]對25項(xiàng)研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療后深靜脈血栓發(fā)生率較高，而心絞痛、心肌梗死的發(fā)生率較芳香酶抑制劑低。腫瘤患者使用芳香酶抑制劑后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了19%。有研究結(jié)果顯示使用來曲唑和阿那曲唑輔助治療，可使患者的總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平升高[26]。

3 放療造成的心臟損傷

放療造成的心臟損傷包括心包損傷、心肌細(xì)胞纖維化、緩慢型心律失常、心臟瓣膜功能障礙以及冠脈疾病。放療造成的心臟損傷的問題因其較高的發(fā)生率在臨床診療中已被諸多學(xué)者認(rèn)識(shí)。心臟受到照射后有88%患者存在無癥狀性心臟病變，而一般人群無癥狀性心臟病變發(fā)病率在10.8%～21.8%。放療產(chǎn)生的損傷部位分為心包、血管、瓣膜、心肌等部分[27]。有Meta分析表示腫瘤初診年齡為50歲患者，左側(cè)乳腺癌放療后心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從22%增至30%左右[24]。丹麥和瑞典的24年連續(xù)隨訪研究左側(cè)乳腺癌放療患者中心臟平均放射劑量（Dmean）為5～14 Gy的組別心臟病風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于＞55 Gy組別[28]。在臨床上沒有可逆性的減輕放射性損傷的方法，最直接有效的方法就是降低心臟輻射受量，現(xiàn)今放療對于下乳腺癌患者的Dmean基本能控制在5 Gy以下。

4 心臟毒性的篩查

4.1 生物標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白I、腦鈉鈦（brain natriuretic peptide，BNP）、髓過氧化物酶、心型脂肪酸結(jié)合蛋白、糖原磷酸化酶同工酶腦型等心臟標(biāo)志物在心臟毒性的早期監(jiān)測和診斷中起重要作用。有研究顯示抗腫瘤治療的患者可出現(xiàn)心肌肌鈣蛋白升高。近年來有研究顯示蒽環(huán)類藥物治療后，腫瘤患者的BNP會(huì)有不同程度的升高。在化療的背景下，BNP和N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）對預(yù)測心臟功能異常有一定價(jià)值[5]。

4.2 心電圖建議所有腫瘤患者在治療前和治療中均進(jìn)行心電圖檢查，心電圖具有快速識(shí)別、可操作性強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)成本低等優(yōu)點(diǎn)。心電圖則可用于檢測心電異常，識(shí)別急性期心肌梗死和室性心律失常方面具有優(yōu)勢，包括竇性心動(dòng)性過速和過緩、ST-T波改變、QT間期延長、傳導(dǎo)障礙。

4.3 超聲心動(dòng)圖心臟超聲操作簡單，經(jīng)濟(jì)成本低、無射線和造影劑的暴露，可用于檢測左心功能。超聲心動(dòng)圖檢查心臟瓣膜形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、心包積液、心臟大小及心功能改變有較高診斷價(jià)值和優(yōu)勢。腫瘤患者的治療前后均應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。超聲心動(dòng)圖可檢測LVEF和左心室舒張末期內(nèi)徑改變程度診斷心肌病。有研究表明LVEF下降相對值＞10%或絕對值降至正常下限或左心室收縮期整體縱向應(yīng)變較基線減少＞15%提示有心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

4.4 冠脈CT血管造影（CT angiography，CTA）CTA可能成為一種早期檢測阿霉素所致心臟毒性的敏感工具。Feher博士團(tuán)隊(duì)利用大型動(dòng)物模型探索通過CTA技術(shù)評估慢性DOX致心臟毒性犬模型的血管反應(yīng)性。研究結(jié)果顯示，心外膜冠脈舒張功能受損在阿霉素所致心臟毒性的早期便已出現(xiàn)，冠脈CTA可以準(zhǔn)確評估心外膜冠脈直徑對藥物刺激的反應(yīng)，提供了一種檢測冠脈反應(yīng)性的無創(chuàng)性功能指標(biāo)。Feher等[30]研究發(fā)現(xiàn)冠脈CTA可作為一種重要的研究工具來評估新的抗腫瘤藥物對血管的影響，并指導(dǎo)心臟保護(hù)藥物的研發(fā)。

4.5 CMR CMR是公認(rèn)的測量心室容量、體積和左心室射血分?jǐn)?shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，當(dāng)超聲心動(dòng)圖未能作出明確疾病診斷時(shí)，CMR是最好的檢查手段。CMR在心臟的診斷優(yōu)勢[31]：（1）心肌缺血：CMR灌注成像對心肌缺血方面的檢查具有高分辨率優(yōu)勢，在評價(jià)例如肥厚型心肌病中缺血性心肌和非透壁性心肌壞死方面具有較高靈敏度，能夠準(zhǔn)確判斷梗死的新舊程度、梗死范圍。（2）瓣膜?。捍殴舱裥呐K電影可以觀察瓣膜開合情況，用于準(zhǔn)確定性與定量評價(jià)主動(dòng)脈瓣膜疾病。（3）心功能：利用心臟電影技術(shù)能夠?qū)ψ笮姆看笮?、容積及功能進(jìn)行測量，有更高的可靠性與可重復(fù)性。（4）心肌纖維化：增強(qiáng)磁共振成像技術(shù)對于心肌纖維化檢測精確度高、定位準(zhǔn)確、范圍廣，延遲強(qiáng)化和T1成像是評估心肌纖維化的首選影像檢查[32]。MD Anderson腫瘤中心與心臟中心的合作研究基于CMR技術(shù)對638例乳腺癌患者進(jìn)行評估，結(jié)果顯示僅8例患者發(fā)展成為臨床心力衰竭（1.25%），并且得出LVEF較基線下降10%或減低至53%為心臟毒性最敏感指標(biāo)[33]。

5 心臟毒性的防治

5.1 風(fēng)險(xiǎn)評估和干預(yù)2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)發(fā)布的2020 ESMO專家共識(shí)建議[34]：（1）要對腫瘤患者治療前已知的心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查；（2）對心臟和血管系統(tǒng)影響大的腫瘤治療前，要進(jìn)行心血管安全性監(jiān)測；（3）心血管、腫瘤、血液和放射多學(xué)科的專家合作。在腫瘤治療之前、期間和之后都必須進(jìn)行心血管安全性的檢測和干預(yù)[5]：（1）治療前，若40%≤LVEF＜50%：推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素2拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）和β受體阻滯劑進(jìn)行治療；對于LVEF＜40%：除非沒有其他有效的抗腫瘤治療方案，否則不推薦進(jìn)行蒽環(huán)類藥物治療。（2）治療期間，如果出現(xiàn)無法解釋的體征和癥狀，如（但不限于）竇性心動(dòng)過速、呼吸困難、周圍水腫或腹水等，則需要重新評估心臟毒性。（3）治療后，對于有縱隔胸部放療史和接受過心臟毒性藥物治療的患者，即使無癥狀，也建議從治療后重新評估缺血性心肌病、冠脈疾病以及瓣膜病，之后至少每隔3個(gè)月重新評估1次；對于心功能正常的無癥狀患者，應(yīng)考慮在治療后每隔半年定期篩查有無新發(fā)的心功能障礙。

5.2 藥物防治目前推薦的心臟毒性預(yù)防藥物有右丙亞胺、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、他汀類藥物。右丙亞胺可降低蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性，而非用于治療類藥物，其預(yù)防心臟毒性的機(jī)制仍不完全清楚。Macedo等[35]在首期《JACC：CardioOncology》發(fā)表的Meta分析中納入了7項(xiàng)隨機(jī)對照研究以及2項(xiàng)回顧性研究。結(jié)果證實(shí)無論給藥前是否使用過蒽環(huán)類藥物，右丙亞胺都可以降低臨床心力衰竭和主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2019年一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)受試者接受ACEI和β受體阻滯劑干預(yù)曲妥珠單抗導(dǎo)致的心力衰竭，證實(shí)干預(yù)后可以改善患者的LVEF，改善心血管死亡率[36]。

5.3 運(yùn)動(dòng)防治最新的研究證實(shí)體力活動(dòng)強(qiáng)度較大可以降低腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性。2019年《JACC：CardioOncology》發(fā)表了一項(xiàng)針對4 015例原發(fā)性乳腺癌的患者的臨床研究[37]。結(jié)果證實(shí)每周活動(dòng)強(qiáng)度較大的患者相比強(qiáng)度較小的患者，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

6 展望

根據(jù)《健康中國2030健康戰(zhàn)略規(guī)劃》中要在2030年把整體癌癥5年生存率再提高15%，降低癌癥患者非癌死亡風(fēng)險(xiǎn)（如心血管病等）將助于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。對于腫瘤合并心血管病的患者，腫瘤心臟病學(xué)的興起應(yīng)該探索如何建立高質(zhì)量和最適宜的治療方案，制定有效干預(yù)措施，這些才是真正意義上延長腫瘤患者有質(zhì)量生存周期的舉措。