左束支起搏治療束支傳導(dǎo)阻滯的研究進(jìn)展

沈曉華 陸建洪

傳統(tǒng)右心室心尖部起搏是目前常見的起搏方式，但右心室心尖部起搏非生理的心室電激動(dòng)順序可導(dǎo)致電機(jī)械不同步，進(jìn)而增加心力衰竭和心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。束支傳導(dǎo)阻滯（bundle branch block，BBB）是誘發(fā)和加重心力衰竭的重要因素,利用左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）糾正BBB現(xiàn)已在臨床上取得了很大進(jìn)展。本文對(duì)目前LBBP糾正BBB的研究進(jìn)展作一綜述。

1 BBB概述

BBB指希氏束分叉以下部位的傳導(dǎo)阻滯,一般分為左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）和右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB），LBBB與心力衰竭密切相關(guān)。Rasmussen等[1]調(diào)查了202 268例年齡＞40歲、既往無心血管疾病史人群的心電圖，平均隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于無LBBB的人群，LBBB患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（男性HR=3.96，95%CI：3.30～4.76；女性HR=2.51，95%CI：2.15～2.94）。LBBB導(dǎo)致心室收縮失同步，繼而引起心肌重構(gòu)，甚至導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病，直接導(dǎo)致或加重心力衰竭，因此LBBB是慢性心力衰竭的重要治療靶點(diǎn)。

RBBB曾被認(rèn)為是一種良性傳導(dǎo)阻滯疾病,但有研究表明其與心肌缺血、炎性改變等高度相關(guān)[2-3]。RBBB作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，與高血壓和糖尿病等有關(guān)[4]。哥本哈根心臟研究對(duì)18 441例無心肌梗死、慢性心力衰竭和完全性LBBB（complete left bundle branch block，CLBBB）的人群隨訪20.5年，結(jié)果顯示完全性RBBB（complete right bundle branch block，CRBBB）患者的全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和植入起搏器的風(fēng)險(xiǎn)比均明顯增高[HR=1.24～2.42（95%CI：1.05～4.31），P＜0.05]。在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者中RBBB是全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，在心力衰竭患者中，RBBB是不良預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子[6]，這些均為伴有CRBBB的患者長(zhǎng)期預(yù)后較差提供了有力的證據(jù)。因此對(duì)于合并RBBB的具有器械植入指征的患者，糾正RBBB也至關(guān)重要。

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）主要通過雙心室起搏（biventricular pacing，BVP）來實(shí)現(xiàn)。大量臨床試驗(yàn)包括Miracle研究、Companion研究、Madit-crt研究，Raft研究等均提示BVP-CRT能通過增加心室收縮同步性，改善患者心力衰竭癥狀、生活質(zhì)量和預(yù)后[7-10]。但是，由于解剖特點(diǎn)和血管條件的制約，臨床上部分患者左心室電極植入失敗[11]，且即使手術(shù)成功仍有約1/3的患者對(duì)BVP無反應(yīng)[12]。也有研究提示,對(duì)于合并RBBB的患者CRT沒有獲益[13]。近年來希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）在LBBB合并慢性心力衰竭的CRT治療中取得很大進(jìn)展,但HBP的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)其存在感知偏低、起搏閾值高、植入困難、不能解決希氏束以下包括遠(yuǎn)端束支水平的阻滯等缺點(diǎn)，限制了該技術(shù)的推廣。跟隨HBP進(jìn)一步發(fā)展而來的LBBP，相較于HBP，操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，感知及閾值遠(yuǎn)期參數(shù)穩(wěn)定，成功率高，一經(jīng)提出即成為研究熱點(diǎn)。

2 左束支及其分支的解剖

有學(xué)者在1906年首次描述了希氏束及其分支[14]。希氏束是連接房室結(jié)和束支的細(xì)圓柱形束。左束支起源于室間隔膜部下緣希氏束分支，粗短的主干后主要分成兩束纖維：左前分支和左后分支，部分還分出間隔支，各支再分出細(xì)小纖維，故左束支傳導(dǎo)系統(tǒng)近端多呈網(wǎng)狀分布于室間隔左側(cè)心內(nèi)膜下。Demoulin和Kulbertus[15-16]研究了49例正常人心臟樣本，發(fā)現(xiàn)85%為雙分支型。而希氏束的縱向分離的組織學(xué)理論，提示左右BBB大部分是發(fā)生在希氏束以內(nèi)的近端阻滯，這也成為L(zhǎng)BBP能糾正BBB的基礎(chǔ)。

3 LBBP的定義及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

2021 年《希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏中國(guó)專家共識(shí)》闡述了LBBP的定義：LBBP指經(jīng)靜脈穿過室間隔起搏奪獲左側(cè)傳導(dǎo)系統(tǒng),包括左束支主干或其近端分支，通常在較低輸出下能同時(shí)奪獲左側(cè)心室間隔心肌[17]。

LBBP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：起搏導(dǎo)線位于左束支區(qū)域，通常可記錄到左束支電位。起搏QRS波群呈RBBB圖形，并符合下列兩條之一，臨床上可確定為L(zhǎng)BBP：（1）脈沖-左心室達(dá)峰時(shí)間（stimulus to left ventricular activation time，Sti-LVAT）：即起搏脈沖至R波頂峰的時(shí)間，通常測(cè)量V5～V6，在輸出增高時(shí)突然縮短（≥10 ms）；（2）出現(xiàn)選擇性LBBP（selective-LBBP，S-LBBP）。需要說明的是，在左束支奪獲后且遠(yuǎn)端無病變情況下，如繼續(xù)增高輸出，Sti-LVAT保持最短和恒定[18-19]。

4 LBBP糾正LBBB

2017 年Huang等[20]團(tuán)隊(duì)報(bào)道了1例擴(kuò)張性心肌病合并LBBB的患者，首次提出LBBP這個(gè)概念。該患者因心力衰竭反復(fù)住院，左心室導(dǎo)線放置失敗后，嘗試進(jìn)行HBP，然而10 V的起搏輸出仍無法糾正LBBB，終將電極尖端沿希氏束向心室方向移動(dòng)15 mm左右，最終以0.5 V/0.5 ms糾正了LBBB。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，該患者起搏閾值穩(wěn)定,感知良好，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）由32%提高至62%、左心室舒張末內(nèi)徑由76 mm縮至42 mm、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）降低、紐約心功能分級(jí)（New York Heart Association，NYHA）從Ⅳ級(jí)改善至Ⅰ級(jí)。該病例報(bào)道首次證明LBBP可跨越阻滯部位，而且以較低輸出電壓可糾正LBBB。

2019 年吳圣杰等[21]的研究中收集了植入LBBP且隨訪時(shí)間超過2年的LBBB患者，分析與評(píng)估左束支奪獲的電學(xué)特性及臨床療效，結(jié)果共入選成功植入永久LBBP 11例，平均年齡（71.0±12.4）歲,自身QRS時(shí)間為（164.6±15.7）ms，起搏QRS時(shí)間為（113.1±17.1）ms。隨訪（32.5±12.1）個(gè)月，急性期閾值為（0.65±0.21）V/0.5 ms，感知為（8.3±1.7）mV，隨訪2年時(shí)，起搏閾值及感知保持穩(wěn)定，分別為（0.70±0.16）V/0.5 ms，（9.1±2.7）mV。其中7例LVEF從（34.0±8.2）%提升至末次隨訪的（63.4±9.8）%，左心室收縮末期容積從（127.6±65.3）mL縮小至（37.2±13.9）mL，NYHA分級(jí)從（3.3±0.7）級(jí)恢復(fù)至（1.3±0.5）級(jí)（P＜0.05）。術(shù)后未觀察到導(dǎo)線脫位、失奪獲、閾值增高及心力衰竭再住院、死亡等不良事件。2019年Zhang等[22]的研究招募11例心力衰竭，LVEF降低且存在LBBB并有CRT指征的患者，結(jié)果顯示LBBP顯著縮短QRS持續(xù)時(shí)間（QRS du ration，QRSd），從（180.00±15.86）ms降低至（129.09±15.94）ms（P＜0.01），左心室激活時(shí)間從（108.18±15.54）ms降低至（80.91±9.95）ms（P＜0.01）。LBBP期間12個(gè)左心室節(jié)段的室間隔機(jī)械延遲和組織同步成像的標(biāo)準(zhǔn)偏差明顯短于LBBB狀態(tài)（均P＜0.01）。平均6.7個(gè)月的隨訪期后，11例患者NYHA分級(jí)、BNP水平、左心室收縮末期直徑和LVEF均改善（P＜0.05）。研究表明LBBP可用于傳統(tǒng)CRT適應(yīng)證（LVEF減低、CLBBB）的患者,其可行性與臨床療效得到初步證實(shí)。

2020 年Huang等[23]首個(gè)國(guó)內(nèi)多中心觀察性研究顯示，63例非缺血性心肌病患者CLBBB且LVEF≤50%，有CRT或心室起搏指征且嘗試LBBP，63例患者中有61例LBBP成功（97%），LBBP起搏患者QRSd從（169±16）ms縮短至（118±12）ms（P＜0.01）。與植入時(shí)相比，起搏閾值和R波振幅在1年隨訪時(shí)保持穩(wěn)定，LVEF顯著增加（P＜0.01），左心室收縮末期容積減少（P＜0.01）；75%的患者在1年時(shí)LVEF已恢復(fù)正常；NYHA分級(jí)從（2.8±0.6）級(jí)下降至（1.4±0.6）級(jí)。隨訪期間無一例死亡或心力衰竭住院，由此進(jìn)一步證實(shí)LBBP是實(shí)現(xiàn)LBBB電再同步的一種可行而有效的方法，可改善心力衰竭患者心臟結(jié)構(gòu)和功能。

Liu等[24]在Pubmed、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索相關(guān)的對(duì)照研究，對(duì)其進(jìn)行薈萃分析，比較接受LBBP與BVP進(jìn)行CRT的臨床結(jié)果。其研究納入了4項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究，包括249例CRT心力衰竭患者，對(duì)患者進(jìn)行了6～12個(gè)月的隨訪。與BVP相比，LBBP組QRSd顯著縮短（MD：-29.18 ms，95%CI：-33.55～-24.80，P＜0.01），LVEF增 加（MD=6.93%，95%CI：4.69～9.17，P＜0.01），左心室舒張末期直徑（MD=-2.96 mm，95%CI：-5.48～-0.44，P＜0.05）和NYHA分級(jí)（MD=-0.54，95%CI：-0.84～-0.24，P＜0.01）降低。此外，接受LBBP的患者更有可 能 獲 得 超 聲 心 動(dòng) 圖[OR=5.04，95%CI：2.17～11.69，P＜0.01]和臨床（OR=7.33，95%CI：1.62～33.16，P＜0.05）CRT反應(yīng)。其中超聲心動(dòng)圖CRT反應(yīng)被定義為隨訪時(shí)LVEF比基線時(shí)至少提高5%，臨床CRT反應(yīng)被定義為在最后一次隨訪時(shí)NYHA比基礎(chǔ)值降低至少一級(jí)[25]。在這項(xiàng)薈萃分析中，LBBP給藥的CRT與BVP給藥比較，LVEF得到了更大改善。目前來自非隨機(jī)研究的證據(jù)表明，LBBP與有CRT指征的心力衰竭患者癥狀和心功能相關(guān)。

5 LBBP糾正RBBB

有研究表明，HBP可以糾正RBBB[26]，但總體糾正率不高[27-28]，且HBP仍存在操作難度大、術(shù)后有可能出現(xiàn)起搏閾值升高等難題。目前已有研究中涉及了LBBP糾正RBBB的描述。Li等[29]納入55例心動(dòng)過緩伴有BBB且LVEF≥40%的LBBP患者，于圍術(shù)期及術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)評(píng)估起搏特征和超聲心動(dòng)圖。26例LBBB患者中19例LBBP成功（73.1%），29例RBBB患 者 中27例LBBP成 功（93.1%）。LBBB患者的QRSd顯著縮短[（169.4±22.6）ms至（119.6±9.5）ms]，在RBBB患者中觀察到5種形式的QRSd變窄，平均QRSd從（143.1±16.6）ms縮短至（119.5±11.7）ms。RBBB患者的QRSd變窄閾值高于LBBB患者[（1.74±0.36）V/0.4 ms比（0.79±0.17）V/0.4 ms，P＜0.01]。在6個(gè)月隨訪中,BBB患者的左心室和右心室同步性得到改善，QRSd持續(xù)狹窄。該研究提示在心動(dòng)過緩患者中，除了用LBBP糾正LBBB外，LBBP在不同的起搏模式下還可以完全或部分縮小RBBB。

王釗等[30]納入33例患者，平均年齡（63.6±10.5）歲。LBBP植入成功共30例，其余3例為左心室間隔部起搏。通過調(diào)整起搏極性與輸出電壓，多數(shù)患者QRSd較治療前得以縮窄[（118.2±10.3）ms比（142.9±12.1）ms，P＜0.01]，其中20例（60.6%）實(shí)現(xiàn)RBBB完全糾正（QRSd＜120 ms），11例（33.3%）實(shí)現(xiàn)RBBB部分糾正（QRSd縮窄，但QRSd≥120ms）。根據(jù)V1的QRS形態(tài)可將RBBB糾正后的心電圖大致分為4種類型，包括Qr型、QR型、qR型與QS型，其中以Qr型最為常見（48.4%）。而基線呈現(xiàn)qR型的RBBB患者LBBP糾正成功率更高（62.5%）。該研究結(jié)果提示LBBP可有效糾正RBBB，顯著縮短QRSd，心電圖V1QRS波群以Qr型最為多見，術(shù)前V1呈現(xiàn)qR型的RBBB患者LBBP糾正成功率更高。

有前瞻性研究納入了32例（平均年齡72.76歲，其中25例男性）CRBBB，除外不完全或間歇性RBBB，且無其他傳導(dǎo)障礙（左后支阻滯、左前支阻滯或間隔支阻滯）的患者，對(duì)其進(jìn)行LBBP治療。心電圖上測(cè)量了從QRS波群開始至結(jié)束的自身QRSd（iQRSd）和從起搏尖峰后第一次偏離基線至QRS結(jié)束的起搏QRSd（pQRSd）。結(jié)果顯示：與iQRSd[（144.31±4.83）ms]比較，pQRSd[（115.58±5.80）ms]顯著縮短（P＜0.01），pQRSd比iQRSd短（28.74±3.30）ms。在單極和雙極起搏中均觀察到類似的縮短情況[31]。該研究提示LBBP可明顯縮短RBBB患者QRSd，而在RBBB患者中，興奮融合最有可能縮短LBBP后的QRSd，具體機(jī)制可能是多因素的，這需要對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)進(jìn)行更精確的標(biāo)測(cè)和進(jìn)一步的解剖學(xué)研究。

6 展望

2021 年《希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏中國(guó)專家共識(shí)》指出，LBBP是近年中國(guó)原創(chuàng)的一項(xiàng)新型起搏技術(shù)，為心動(dòng)過緩及心力衰竭患者的器械治療提供了新的選擇。相較于HBP，LBBP操作相對(duì)簡(jiǎn)單、可以越過阻滯部位起搏。電學(xué)參數(shù)更優(yōu)，而且在較低輸出下即可激動(dòng)附近心肌，提供自身備用，安全性更高。Ye等[32]研究結(jié)果提示LBBP在12個(gè)月內(nèi)改善了左心室功能，參數(shù)穩(wěn)定，是房室結(jié)下房室傳導(dǎo)阻滯和起搏誘導(dǎo)心肌病患者的合理選擇。Ren等[33]一項(xiàng)多中心對(duì)比研究提示，與年輕患者比較，LBBP可在80歲以上患者中實(shí)現(xiàn)生理起搏，中期安全性和預(yù)后相當(dāng)。當(dāng)然未來將會(huì)有更多的臨床研究為L(zhǎng)BBP提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但需注意的是，LBBP仍存在右束支損傷、室間隔穿孔等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),且其遠(yuǎn)期安全性和臨床獲益仍有待進(jìn)一步研究。