消化性潰瘍治療藥物新劑型及其臨床研究進(jìn)展

馮俊禮,師軍峰,李東芳,喬京貴,趙平,穆金姬

【提要】 消化性潰瘍作為一種消化性系統(tǒng)類的多發(fā)病和常見(jiàn)病，通常發(fā)生于胃或十二指腸近端，導(dǎo)致出現(xiàn)腹脹、腹痛、燒心、惡心、潰瘍出血和急性穿孔等一系列臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。近年來(lái)隨著人們對(duì)消化性潰瘍的深入探索和研究，藥物治療的組合方案也表現(xiàn)出令人滿意的市場(chǎng)前景，科研工作者開發(fā)設(shè)計(jì)出許多藥物新劑型，呈現(xiàn)出預(yù)期理想的效果。本文旨在對(duì)消化性潰瘍治療藥物的新劑型進(jìn)行綜述，以期為今后全面深入的研究提供一定的參考依據(jù)。

消化性潰瘍作為全球性的常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病，具有高患病率和復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1-2]，嚴(yán)重干擾人們的生活質(zhì)量，其被認(rèn)為在普通人群中的終生患病率已高達(dá)10%[3]。消化性潰瘍主要包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍，表現(xiàn)為上腹痛、反酸、惡心、腹脹等臨床癥狀，若不引起重視，未及時(shí)參與治療，很可能會(huì)出現(xiàn)出血、穿孔等嚴(yán)重的并發(fā)癥[4-5]，給患者身體帶來(lái)極度疼痛的同時(shí)也增加了自身的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管消化性潰瘍是一種良性的、非致命性的消化系統(tǒng)慢性疾病，但在美國(guó)，每年大約有3000～4500人因消化性潰瘍導(dǎo)致死亡[1]。在我國(guó)因消化性潰瘍住院患者中，約61%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，其中出血和穿孔并發(fā)癥分別為46.45%和14.66%，平均住院死亡率也達(dá)到了0.35%[6]。目前我國(guó)臨床上更傾向于藥物治療，治療藥物根據(jù)其作用機(jī)制大致分為抗酸劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑、抗幽門螺桿菌藥物等。消化性潰瘍藥物劑型較多，同時(shí)近年來(lái)隨著其新劑型與新技術(shù)的發(fā)展和完善，更多的新劑型藥物被研發(fā)應(yīng)用，并取得了令人滿意的研究結(jié)果。本文擬對(duì)消化性潰瘍的治療藥物新劑型與臨床研究作一綜述，以期為臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)。

1 消化性潰瘍治療藥物的新劑型

1.1 定位釋藥制劑

口服定位釋藥系統(tǒng)通常是指藥物口服后能有目的性的到達(dá)胃腸道某一特定部位進(jìn)行釋放的給藥系統(tǒng)，具有提高療效、降低全身毒副反應(yīng)、改善藥物在胃腸道的吸收效果等優(yōu)勢(shì)。胃內(nèi)滯留片作為定位釋藥劑型中的代表劑型之一，能夠提高藥物在胃內(nèi)的駐留時(shí)間從而更充分的發(fā)揮藥效，近年來(lái)在胃腸道疾病的研究應(yīng)用中被廣泛關(guān)注，已被納入消化性潰瘍的藥物治療當(dāng)中。胃內(nèi)漂浮給藥系統(tǒng)中，單元?jiǎng)┬驮谖概趴者^(guò)程中缺乏穩(wěn)定的性能，胃內(nèi)藥物全排空或者全滯留[7]，最終導(dǎo)致生物利用度的大幅度變化，并由于藥物在特定部位的大量釋放而產(chǎn)生胃部刺激；多單元?jiǎng)┬?，例如微片，可做成硬膠囊，特定部位崩解后釋放多個(gè)單元?jiǎng)┬?，與單元?jiǎng)┬拖啾龋軌蚴顾幬镌谧饔貌课痪鶆蚍植紡腫8]而減少了對(duì)胃部的局部刺激和受試者之間的個(gè)體差異性[9]。Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)以羥丙基甲基纖維素作為載體材料，卡波姆為生物黏附材料以及將NaHCO3作為產(chǎn)氣劑，法莫替丁為該研究中的多單元?jiǎng)┬偷膶?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ退幬锖洼o料混合均勻，均通過(guò)80目篩，采用直接壓片法，得到含有法莫替丁懸浮生物膠粘劑的微片，最終試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)法莫替丁在大鼠胃內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，穩(wěn)定性良好，并且其相對(duì)生物利用度也明顯提高。

胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)作為一種很有前途的技術(shù)，為消化性潰瘍的治療提供了理想的治療手段。近年來(lái)，新型胃滯留給藥系統(tǒng)技術(shù)顯示出巨大的潛力，人們對(duì)新型胃滯留系統(tǒng)的開發(fā)表現(xiàn)出極大地興趣。開發(fā)新型給藥系統(tǒng)旨在通過(guò)增加靶向部位的藥物濃度，減少非靶向部位的藥物暴露，最大限度的減少藥物的相關(guān)副作用，維持體內(nèi)所需的藥物濃度，最終達(dá)到最大化的藥物治療效果。Gupta等[11]的一項(xiàng)研究通過(guò)乳劑擴(kuò)散揮發(fā)法制備泮托拉唑鈉微球，并對(duì)其進(jìn)行體內(nèi)和體外的評(píng)估。結(jié)果表明，制備的泮托拉唑鈉微球具有良好的潰瘍愈合療效，延長(zhǎng)了藥物的胃內(nèi)滯留時(shí)間，提高了藥物的治療水平。Hady等[12]的研究將水溶性差的殼聚糖包裹住具有生物相容性且可生物降解的聚合物(聚乙丙交酯)，二者制成納米顆粒，并對(duì)該納米顆粒進(jìn)行胃滯留和抗?jié)兓钚缘脑u(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組、殼聚糖組和未包被納米顆粒相比，被包被的納米顆粒表現(xiàn)出滿意的胃滯留結(jié)果并且顯著降低了胃組織部位的黏膜損傷，保護(hù)了正常胃黏膜的超微結(jié)構(gòu)，升級(jí)優(yōu)化后的殼聚糖包裹聚乙丙交酯納米顆粒表現(xiàn)出巨大的市場(chǎng)潛力和發(fā)展前景。

1.2 口服速效固體制劑

口服速釋劑型通常是指口服后能迅速崩解或溶解，藥物被快速吸收并在短時(shí)間內(nèi)直達(dá)患者的病灶部位，血藥濃度得到快速的上升，發(fā)揮藥效的固體制劑[13-14]。速釋制劑具有崩解和溶出速度快、起效快、生物利用度高、胃腸道刺激和毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)[15-16]，用藥?kù)`活從而起到控制患者夜間胃酸水平的目的，被用于胃食管反流、糜爛性食管炎、十二指腸潰瘍和胃潰瘍的治療，降低危重患者上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上被廣泛推廣使用。目前常見(jiàn)的劑型主要有崩解片、口崩片、速釋丸等。

Basha等[17]的研究評(píng)價(jià)了以采用新型共聚物Soluplus?為載體基質(zhì)制備出的法莫替丁快速崩解片的溶解性和溶出度以及其治療潰瘍的療效，將主藥與共聚物以不同比例混合后采用冷凍干燥法得到快速崩解片，其中以1 ∶10比例制備得到的固體分散體飽和溶解度最高，顯著改善藥物的溶解度，藥物完全轉(zhuǎn)化為無(wú)定形狀態(tài)，具有多孔結(jié)構(gòu)和長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，崩解時(shí)間短，30 min內(nèi)藥物幾乎完全溶出。此外，還發(fā)現(xiàn)法莫替丁快速崩解片具有顯著的抗?jié)冏饔?，抗氧和抗炎的作用，同時(shí)保護(hù)了胃黏膜組織。鄢明果[18]等人的一項(xiàng)研究中，納入178例幽門螺桿菌陽(yáng)性患者，隨機(jī)分為蘭索拉唑腸溶片+阿莫西林膠囊+呋喃唑酮片+枸櫞酸鉍鉀膠囊組(對(duì)照組，n=89)、蘭索拉唑口崩片+阿莫西林膠囊+呋喃唑酮片+枸櫞酸鉍鉀膠囊組(觀察組，n=89)，兩組均采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)治療方案，用于評(píng)價(jià)蘭索拉唑口崩片的治療效果。研究結(jié)果顯示，依照PP分析，對(duì)照組和觀察組的HP根除率分別為79.75%、94.87%，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間相比無(wú)顯著差異。蘭索拉唑口崩片與傳統(tǒng)蘭索拉唑腸溶片相比，具有更滿意的根治率、發(fā)揮療效迅速、不良反應(yīng)少，安全性高的優(yōu)勢(shì)。王立等[19]的研究以羥丙甲纖維素作為黏合劑，微晶纖維素作為空白丸芯，NaHCO3作為抗酸劑，采用離心造粒法制備得到奧美拉唑速釋微丸，與其它質(zhì)子泵抑制劑相比，含有的NaHCO3可迅速改變胃內(nèi)pH環(huán)境，中和胃酸，保護(hù)非腸溶包衣的奧美拉唑不被胃酸降解，促進(jìn)其快速吸收發(fā)揮療效，持續(xù)的抑制夜間胃酸分泌。

1.3 緩/控釋制劑

緩控釋制劑系指口服后藥物能夠按需求有目的性地延緩或恒速釋放，以達(dá)到安全有效的治療效果[20]。緩釋制劑能夠保證藥物長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)緩慢穩(wěn)定的持續(xù)放藥，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，避免血藥濃度的大幅度波動(dòng)，規(guī)避了“峰-谷”現(xiàn)象的出現(xiàn)以及帶來(lái)的毒副作用，減少了患者給藥頻次，提高了患者用藥依從性。控釋制劑可以確保藥物在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)以設(shè)定的速度釋放，確保血藥濃度能夠維持在有效范圍之內(nèi)，尤其對(duì)于治療窗窄的藥物，可保證藥物的安全有效性，提高藥物生物利用度，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。

Anraku等[21]的研究采用共聚物殼聚糖和磺丁基-β-環(huán)糊精，將其與法莫替丁混合制成法莫替丁復(fù)合制劑片，有效提高了法莫替丁溶解度，同時(shí)復(fù)合制劑片的生物利用度較單用片劑也有所提高，AUC(0-∞)由4 643 ng·h/mL提高到6 238 ng·h/mL，具有較理想的溶出速率和緩釋效果。Kan等[22]將埃索美拉唑鎂制成緩釋微丸，將得到的微丸填充到硬膠囊殼中，進(jìn)行了緩釋包衣和腸溶包衣，評(píng)價(jià)其體內(nèi)體外的生物利用度，發(fā)現(xiàn)體外具有滿意的藥物釋放特性，體內(nèi)結(jié)果顯示埃索美拉唑鎂緩釋微丸具有更加平穩(wěn)的血藥濃度，避免了血藥濃度曲線的波動(dòng)，體內(nèi)平均駐留時(shí)間(MRT)延長(zhǎng)，由2.73 h延長(zhǎng)至7.36 h，Tmax也由1.45 h延長(zhǎng)至6.00 h，提高了藥物的相對(duì)生物利用度，研究提示埃索美拉唑鎂緩釋微丸在治療消化性潰瘍，尤其是夜間無(wú)法有效控制胃酸分泌水平的情況下，表現(xiàn)出令人期待的潛在治療效果。

Tripathi等[23]的研究利用pH敏感觸發(fā)給藥系統(tǒng)將阿莫西林制備成多孔控釋微囊用于評(píng)價(jià)根除幽門螺桿菌效果，阿莫西林控釋微囊實(shí)現(xiàn)了在特定時(shí)間內(nèi)給藥，胃部藥物分布均勻，胃內(nèi)滯留時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)，靶向治療幽門螺桿菌的感染，胃黏膜層中藥物的濃度和時(shí)間在此情況下均得到充足的提升用于更充分的殺滅幽門螺桿菌。與傳統(tǒng)劑型相比，具有穩(wěn)定平緩釋藥的優(yōu)勢(shì)，用藥次數(shù)減少，更加有效根除幽門螺桿菌。法莫替丁作為組胺H2受體阻滯劑，對(duì)胃酸分泌具有明顯抑制作用，用于治療消化性潰瘍，口服后在特定部位吸收但吸收不完全。采用聚氧乙烯WSR303為骨架材料設(shè)計(jì)得到一種新型的法莫替丁控釋片可以有效延長(zhǎng)藥物胃內(nèi)滯留時(shí)間，體外評(píng)價(jià)結(jié)果顯示該制劑配方實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)藥物在24 h內(nèi)的恒速釋放[24]，提高藥物生物利用度，為得到更優(yōu)的臨床治療結(jié)果提供了機(jī)會(huì)。

1.4 脂質(zhì)體技術(shù)

近年來(lái)，隨著脂質(zhì)體技術(shù)研究的進(jìn)步以及表現(xiàn)出來(lái)的巨大潛力，逐步成為治療胃腸道疾病靶向藥物遞送系統(tǒng)的焦點(diǎn)[25]。脂質(zhì)體是具有雙層膜結(jié)構(gòu)的微小磷脂囊泡，具有靶向性、定向性、緩慢釋放、無(wú)毒、非溶血性和非免疫原性的特點(diǎn)[25-26]。Singh等[27]制備了包裹兩種藥物的雙脂質(zhì)體：內(nèi)部脂質(zhì)體首先通過(guò)薄膜水化裝載一種藥物(阿莫西林)，然后用含有第二種藥物(雷尼替丁檸檬酸鉍)的脂質(zhì)薄膜包裹。該制劑在體外試驗(yàn)中顯示出長(zhǎng)時(shí)間的、持續(xù)的藥物釋放、可與幽門螺桿菌有效結(jié)合、對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)抑制作用增強(qiáng)、減少細(xì)菌的分泌和促進(jìn)潰瘍愈合。Jain等[28]設(shè)計(jì)了一種含有阿莫西林和甲硝唑的胃滯留聚電解質(zhì)聚合物包被的多層脂質(zhì)體。該系統(tǒng)以脂質(zhì)體為核心，利用聚陰離子(丙烯酸)和聚陽(yáng)離子(烯丙胺鹽酸鹽)交替涂層制備得到。與常規(guī)脂質(zhì)體相比，多層脂質(zhì)體可在模擬胃液中顯示出延長(zhǎng)藥物釋放的特性，非常有利于對(duì)抗胃中幽門螺桿菌。體外和體內(nèi)評(píng)估表明該系統(tǒng)的細(xì)菌清除活性和結(jié)合傾向良好。

2 臨床研究動(dòng)態(tài)

消化性潰瘍作為多發(fā)性的胃腸道疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前為止，藥物治療仍作為消化性潰瘍的主要治療方式，其治療機(jī)制以根除幽門螺桿菌、降低胃酸的分泌以及增強(qiáng)胃黏膜屏障功能為主。治療消化性潰瘍的藥物根據(jù)作用機(jī)制大致分為抗酸劑、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑和抗幽門螺桿菌藥。隨著新劑型技術(shù)的不斷深入研究和發(fā)展，與傳統(tǒng)消化性潰瘍藥物相比，新劑型的治療藥物取得良好的治療效果，表現(xiàn)出理想的應(yīng)用前景。

Yusif等[29]開發(fā)了以卡波姆和聚乙烯聚吡咯烷酮作為生物粘合劑和絡(luò)合物，二者共聚絡(luò)合后與泡騰崩解劑(NaHCO3)通過(guò)直接壓片法，得到的鹽酸雷尼替丁胃內(nèi)滯留片，通過(guò)該配方得到的胃內(nèi)滯留片表現(xiàn)出良好的漂浮性(漂浮時(shí)間>24 h)，并具有緩釋特性。此組合下的法莫替丁滯留片，在6名健康志愿者的體內(nèi)的平均胃滯留時(shí)間為(6.8±0.3)h，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，能夠更加充分的減少胃酸分泌，增加胃壁組織部位的生物利用度。Abdelbary等[30]制備了新型不溶脹鹽酸法莫替丁胃滯留脂質(zhì)片，納入6名受試者，進(jìn)行了一項(xiàng)兩周期的隨機(jī)交叉試驗(yàn)，以研究該脂質(zhì)片的藥動(dòng)學(xué)以及生物利用度。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，脂質(zhì)片的Tmax和AUC0-∞依次為3.33 h和952.08 ng·h/mL，而參比制劑Tmax和AUC0-∞對(duì)應(yīng)為1.28 h和491.01 ng·h/mL，提示此劑型延長(zhǎng)了法莫替丁在藥物吸收部位的滯留時(shí)間，使得法莫替丁在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放，提高了藥物的生物利用度，最終達(dá)到滿意的治療效果。

Thyssen等[31]的一項(xiàng)隨機(jī)、單中心、單劑量、開放的臨床研究，納入35名健康受試者，用于比較腸溶體包衣的雷貝拉唑緩釋顆粒與不同的載體混合使用時(shí)的生物利用度，以便為吞咽困難的兒童患者提供新的治療選擇。藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，該劑型下的雷貝拉唑表現(xiàn)出的生物利用度在試驗(yàn)中所有給予的給藥載體之間具有可比性，且耐受性良好，嬰幼兒服用的軟性食物和配方奶粉可適當(dāng)作為雷貝拉唑顆粒的給藥載體，克服了患兒服藥困難的問(wèn)題，提高患兒用藥的依從性，為嬰幼兒胃腸道疾病藥物治療提供了新的思路。在康東等[32]的研究中，60例診斷明確的糜爛性食管炎患者，隨機(jī)分為右蘭索拉唑緩釋膠囊觀察組和埃索美拉唑腸溶片對(duì)照組，研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組總有效率分別為96.6%、83.3%，兩組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，右蘭索拉唑緩釋膠囊治療時(shí)，可持久抑制胃酸分泌，達(dá)到持續(xù)的癥狀緩解效果，為患者提供了治療的新選擇。

幽門螺桿菌作為最常見(jiàn)的易感染的細(xì)菌之一，在世界范圍內(nèi)大約有50%人口被其感染，也是引起消化性潰瘍、胃炎以及胃癌的主要危險(xiǎn)因素[33-34]。Jain等[35]開發(fā)了承載兩種藥物的雙脂質(zhì)體，分別采用玻璃微球法和反向蒸發(fā)法制備了載有雷尼替丁枸櫞酸鉍的內(nèi)脂質(zhì)體和包覆阿莫西林的外脂質(zhì)體。該藥物處方組合體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)普通藥物組合相比，該配方緩慢釋放對(duì)幽門螺桿菌表現(xiàn)出更高的抑制率，減少胃酸分泌，具有更優(yōu)的潰瘍保護(hù)活性，有目的性到達(dá)潰瘍部位，阻斷幽門螺桿菌的黏附，達(dá)到徹底根除消化性潰瘍的目的。Choudhary等[36]的研究采用胃部特異性聚合物低密度微球作為藥物載體，開發(fā)了新型胃內(nèi)漂浮微球系統(tǒng)，用于增強(qiáng)雷貝拉唑與阿莫西林治療消化性潰瘍治療效果。與普通藥物相比，所研制的微球藥物在胃部滯留時(shí)間延長(zhǎng)、提高了雷貝拉唑和阿莫西林在胃部的藥物濃度，確保藥物以有效濃度和充分的藥物活性遞送到感染部位，強(qiáng)效抑制胃酸的分泌以及增加了對(duì)幽門螺桿菌的抗菌作用，使幽門螺桿菌這種難以根治的細(xì)菌得到有效控制，二者持續(xù)緩慢釋放進(jìn)而加快了潰瘍愈合速度以及黏膜再生的能力?；谖⑶?yàn)樗幬镙d體的雷貝拉唑和阿莫西林組合與單獨(dú)的普通制劑相比，具有顯著的治療優(yōu)勢(shì)，也為消化性潰瘍的治療提供了一種具有前景的治療方案選擇。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

消化性潰瘍作為一種高發(fā)病率的常見(jiàn)胃腸道疾病，藥物新劑型的開發(fā)與研究已逐漸成為人們關(guān)注重點(diǎn)。開發(fā)設(shè)計(jì)新型藥物傳遞系統(tǒng)的目的是將藥物直接傳遞到作用部位，增加靶向部位藥物用量，減少非靶向部位藥物暴露，從而達(dá)到并維持體內(nèi)所需的藥物濃度，提高藥物的治療效果，最大限度地減少藥物的毒性作用。在過(guò)去幾十年里，隨著人們對(duì)藥物新劑型新興領(lǐng)域研究的深入，制劑新技術(shù)、藥物輔料以及藥物載體裝置均得到了大幅度的提升和完善，但消化性潰瘍治療藥物在制備過(guò)程中仍面臨著配方工藝、輔料選擇、合適的給藥載體選擇與設(shè)計(jì)等問(wèn)題，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、統(tǒng)一化、規(guī)范化的制劑工藝標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)下仍需要科研工作者不斷探索和完善處方劑型工藝，提高新劑型藥物的安全有效性。消化性潰瘍藥物的生物利用度差異也是亟需關(guān)注的問(wèn)題。未來(lái)仍需尋求和選擇更優(yōu)的藥物輔料和載體系統(tǒng)，改變藥物在體內(nèi)的分布、降低藥物毒性、提高療效，增加藥物在體內(nèi)的生物利用度，降低患者用藥個(gè)體化差異，為患者提供更有效方便的藥物治療方案，提高患者的生活質(zhì)量，徹底根除和治愈消化性潰瘍疾病。