胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷及治療進(jìn)展

黃菊,李景南

【提要】 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類高度異質(zhì)性的少見腫瘤, 近年來由于對這類疾病認(rèn)識的不斷深入及診斷技術(shù)的逐漸提高，發(fā)病率呈上升趨勢。根據(jù)臨床分型及分級的不同，治療方案和預(yù)后也存在差異。本文對胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分型及分級、診斷及治療進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以便于臨床診治工作參考。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastric neuroendocrine neoplasms, gNENs)是一類起源于胃內(nèi)不同神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤，表現(xiàn)為惰性、緩慢生長的低度惡性到高轉(zhuǎn)移性、高度惡性的一系列的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)最近美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)及最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫報道，gNENs在過去40年中增長速度最快，2016年上升至0.62/10萬[1, 2]。由于不同類型的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征、治療策略及預(yù)后各不相同，而臨床分型及組織學(xué)分級是決定胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療和判斷預(yù)后的重要因素。因此，正確識別及充分認(rèn)識胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床類型和組織學(xué)分級，有利于盡早做到規(guī)范診斷并個體化治療。

1 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類

1.1 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分型

歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)2016年指南[3]及2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)第5版[4]消化系統(tǒng)腫瘤的分類中，均將分化良好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為三型。Ⅰ型最為常見，占所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%～80%[3]，常見于慢性萎縮性胃炎、自身免疫性胃炎和幽門螺旋桿菌相關(guān)萎縮性胃炎患者。Ⅱ型最為少見，多繼發(fā)起源于十二指腸或胰腺的胃泌素瘤，或與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1)有關(guān)[5]，占所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的5%～6%[3]，腫瘤分泌胃泌素，促進(jìn)胃酸分泌增多，出現(xiàn)典型的Zollinger-Ellison綜合征[6]。Ⅲ型占所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的14%～25%[3]，與腸嗜鉻樣細(xì)胞(enterochromaffin-like cell, ECL)增生及高胃泌素血癥無關(guān)，胃酸和胃泌素正常。此外，神經(jīng)內(nèi)分泌癌單獨論述，不再歸為第4型。

中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制定的《胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專家共識(2020)》中，根據(jù)細(xì)胞起源、背景疾病的不同，胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3型。1型gNENs最常見，占80%～90%，2型最少見，僅占5%～7%,3型gNENs占10%～15%。其中，1型和2型gNENs均來源于分布于胃底和胃體的腸嗜鉻樣細(xì)胞,3型gNENs來源于所有胃內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[7]。在三型分類的基礎(chǔ)上，分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌(gastric neuroendocrine carcinoma，gNEC)及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)單獨論述。我國提出的此分類法，分型界定明晰，具有實際臨床意義，且涵蓋了所有胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，方便臨床醫(yī)生參考。

1.2 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分級

2010年WHO第4版消化系統(tǒng)腫瘤分類中，依據(jù)腫瘤增殖活性,即Ki-67指數(shù)和(或)核分裂數(shù)兩項指標(biāo), 將NEN分為G1(核分裂數(shù)<2個/10 HPF，Ki67≤2%)、G2(核分裂數(shù)2～20個/10 HPF，Ki67：2%～20%)和G3級(核分裂數(shù)>20個/10 HPF，Ki67>20%)，其中G1級、G2級稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET),G3級稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)。2019年WHO第5版消化系統(tǒng)腫瘤分類中更新了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)，將NEN分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)兩類[4]。NET根據(jù)增殖活性，進(jìn)一步分級為G1、G2、G3,將G1級腫瘤Ki-67陽性指數(shù)的界值由≤2%調(diào)整到<3%,將組織學(xué)形態(tài)和臨床及生物學(xué)行為均不同于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的一部分NET命名為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET G3)。NEC不再分級，僅分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC)及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)兩個亞型。此外，混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms, MiNEN)取代混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, MANEC)。

2 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷

2.1 內(nèi)鏡檢查

胃鏡檢查能夠直視下觀察胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)、大小及數(shù)量，初步判斷腫瘤的分型。病理診斷對于臨床醫(yī)生給患者制定隨診及治療方案都有著不可取代的參考價值[8]，胃鏡下可從不同部位獲得兩個或更多黏膜標(biāo)本。內(nèi)鏡下不但應(yīng)對可疑的病變進(jìn)行活檢，更要從胃竇中取兩塊非病變活檢，然后從胃體、胃底取四塊活檢，以通過評估萎縮性胃炎和腸上皮化生是否存在來幫助識別gNENs的類型[9]。超聲內(nèi)鏡下神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多呈起源于黏膜下層的低回聲病變[10]。超聲內(nèi)鏡不但可以判斷腫瘤浸潤的深度和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，協(xié)助明確腫瘤的分期，并且可行超聲內(nèi)鏡下引導(dǎo)穿刺獲取病理診斷，有著重要的診斷價值[11]。

2.2 實驗室檢查

嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)是嗜鉻細(xì)胞分泌顆粒中所表達(dá)的一種糖蛋白。CgA從神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)嗜鉻粒蛋白顆粒中釋放到血液中，結(jié)果，血清CgA無論在無功能還是有功能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中均升高。目前血清CgA是評估腫瘤負(fù)荷和監(jiān)測治療反應(yīng)最常用生物標(biāo)志物, 是腫瘤進(jìn)展的特異性和敏感標(biāo)志物，血清CgA的增加在監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)中亦有預(yù)測作用[12]。

2.3 影像學(xué)檢查

臨床上最常用的常規(guī)影像學(xué)檢查是CT和MRI。Hofland J等納入253例患者的研究提示，增強(qiáng)CT診斷NEN的靈敏度為82%，特異度為89%；增強(qiáng)MRI診斷NEN的靈敏度為70%～79%，特異度可達(dá)98%～100%[13]。但是，對于體積小于1 cm，局限于黏膜下層的病灶，CT和MRI均難以檢出，且CT檢查在診斷骨轉(zhuǎn)移灶方面的作用有限，對于最大徑小于1 cm的淋巴結(jié)和腹膜轉(zhuǎn)移病灶診斷價值不高[14]，而MRI檢查對于體內(nèi)存有金屬植入物的患者受限。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)和生長抑素受體顯像(somatostatin receptor imaging, SRI)診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有非常重要的價值，既可明確腫瘤與鄰近臟器及血管的毗鄰關(guān)系，判斷手術(shù)的可行性，又可發(fā)現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，對腫瘤的分期和預(yù)后的判定有重要意義。PET-CT常用68Ga和18F標(biāo)記生長抑素類似物，分別稱為(68Ga DOTA-NOC)PET-CT和(18F-FDG)PET-CT。Ansquer C等納入30例患者的回顧性研究中，(18F-FDG)PET-CT在檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病灶方面優(yōu)于(68Ga DOTA-NOC)PET-CT。因此在可行時，推薦將(18F-FDG)PET-CT作為腫瘤分期的一線檢查[15]。

3 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療

3.1 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療主要有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)及內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)，這兩種方法對于局限于黏膜層及黏膜下層的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均具有較高的腫瘤完整切除率，且具有良好的有效性和安全性。但是，Zheng Y等建議內(nèi)鏡下切除術(shù)前需要對包括腫瘤浸潤深度和腫瘤直徑在內(nèi)的危險因素進(jìn)行全面的術(shù)前評估[16]。對于Ⅰ、Ⅱ型gNENs，若直徑小于1～2 cm、局限于黏膜下層且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)鏡治療能完整切除腫瘤病灶，可達(dá)到早期根治性切除的目標(biāo)，且較外科手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、費用低。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周平紅團(tuán)隊對24例gNENs行內(nèi)鏡下治療的分析，提示與EMR相比，ESD更安全、有效，切除效果更佳[17]。但是，內(nèi)鏡下治療也有消化道穿孔、出血的風(fēng)險，且術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)可能。Tsolakis AV等對2933篇文章的薈萃分析中表明，內(nèi)鏡下治療gNENs，無論是選擇性切除較大病灶還是徹底切除所有可見病灶，推薦均需6～12個月復(fù)查胃鏡，如發(fā)現(xiàn)病灶復(fù)發(fā)可再次予以內(nèi)鏡下切除[18]。

3.2 手術(shù)治療

手術(shù)切除是治療gNENs的一線推薦[19]。而隨著gNENs的臨床分型及組織學(xué)分級越來越具體，手術(shù)治療也越來越個體化和精準(zhǔn)化。對于病灶數(shù)大于6個或3～4個病灶大于1 cm，或1個病灶大于2 cm，超聲胃鏡評估腫瘤侵犯固有肌層及以上或判斷有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移推薦手術(shù)治療。根據(jù)腫瘤病灶部位、臨床分型和腫瘤的侵犯情況，原發(fā)病灶的治療可選擇胃竇切除術(shù)、根治性胃切除術(shù)。復(fù)發(fā)性gNENs、病灶數(shù)量大于6個的Ⅰ型gNENs，以及胃泌素分泌來源位于胃竇的Ⅱ型gNENs，行胃竇切除術(shù)，不但消除了高胃泌素血癥的根源，而且阻止了ECL細(xì)胞的持續(xù)增生，與僅接受內(nèi)鏡切除術(shù)或內(nèi)鏡隨訪的患者相比，行胃竇切除術(shù)治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，需要的內(nèi)鏡隨訪次數(shù)更少[20]。若腫瘤直徑大于2 cm，且又侵犯肌層、有脈管癌栓、有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織分級高(G3)的gNENs，根據(jù)病灶位置可選擇行近端胃、遠(yuǎn)端胃、全胃或轉(zhuǎn)移周圍臟器根治性切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)[21]。根治性胃切除術(shù)既可以切除病灶，又可切除胃泌素靶器官[22]，達(dá)到治愈胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。但根治性胃切除術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后可能有營養(yǎng)不良、貧血、殘胃癌等并發(fā)癥，需謹(jǐn)慎選擇。

3.3 局部治療

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤部分患者待就診或明確診斷時，腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移，以肝臟最常見，發(fā)生率44%～73%。對于gNENs的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，包括射頻消融(radiofrequency ablation)、經(jīng)肝動脈栓塞(transarterial embolization, TAE)、經(jīng)肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)、選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiation therapy, SIRT)，可以作為不適合手術(shù)切除的主要方法[23]。Grozinsky-Glasberg S等[24]回顧性分析2005年至2015年57例肝轉(zhuǎn)移神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，53例患者接受了TACE，3例患者接受了TAE，1例患者接受了SIRT，在95%患者中觀察到臨床改善及腫瘤標(biāo)志物明顯降低，大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者對局部治療的耐受性良好，并可獲得長期的臨床改善和腫瘤穩(wěn)定。

3.4 生物治療

生長抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)廣泛表達(dá)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面。生長抑素類似物可特異性結(jié)合生長抑素受體，從而有效降低血清胃泌素水平及抑制腫瘤的增殖，達(dá)到從病因上治療腫瘤。目前常用的生長抑素類似物有蘭瑞肽、奧曲肽、長效奧曲肽。Massironi S等的一項研究中，應(yīng)用長效奧曲肽間歇性治療復(fù)發(fā)性Ⅰ型gNENs，對無法通過內(nèi)鏡治療的患者有效[25]。Tomassetti P等在三名Ⅱ型gNENs患者中使用長效奧曲肽，腫瘤的數(shù)量減少，大小減小，血清胃泌素水平降低[26]。目前認(rèn)為，生長抑素類似物適用于多灶性(≥6個病灶)的Ⅰ型或多發(fā)轉(zhuǎn)移不適合手術(shù)的Ⅱ型gNENs患者。但Rossi RE等的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)停止治療后，中位隨訪34個月后觀察到的復(fù)發(fā)率30.2%，相對較高[27]。因此，明確的用藥間隔、治療周期尚需大規(guī)模的臨床研究探索。

3.5 生長抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療(PRRT)

無法手術(shù)切除的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)灶，或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的病灶而內(nèi)科治療效果欠佳、生長抑素受體顯像(SRI)陽性的患者，生長抑素受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)是建議考慮的選擇。該治療對生長抑素受體SSTR具有高選擇性，PRRT對于陽性表達(dá)的SSTR有較好療效，但不適用于SSTR陰性表達(dá)。有研究表明大部分病人，經(jīng)過PRRT治療后，患者癥狀緩解，腫瘤標(biāo)志物下降。PRRT常見的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少及腎毒性，故治療前需檢測骨髓及腎功能儲備。Cives M等報道，大約2%接受PRRT的患者出現(xiàn)急性白血病和骨髓增生異常綜合征[28]。因此目前認(rèn)為PRRT主要用于常規(guī)治療無效的患者，不推薦作為一線方法。

3.6 化療

有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、手術(shù)不能完全切除的gNENs，建議以化療為主的藥物治療。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶常用于G1、G2級的患者，順鉑聯(lián)合依托泊苷方案G3級且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者推薦使用。Zhang P等開展的一項隨機(jī)對照研究中，對比144名患者依托泊苷聯(lián)合順鉑與伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明，兩種方案耐受性良好[29]。日本學(xué)者Okita NT等通過回顧性研究12例轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)胃低分化內(nèi)分泌癌患者，順鉑聯(lián)合伊立替康化療，緩解率為75%，中位生存時間為679天，中位無進(jìn)展生存時間為212天，研究結(jié)論提出在胃低分化內(nèi)分泌癌患者中，順鉑加伊立替康的方案產(chǎn)生良好反應(yīng)[30]。

綜上所述，不同臨床分型及組織學(xué)分級的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，生物學(xué)行為存在差異，其治療方式、隨訪策略與預(yù)后大不一樣。內(nèi)鏡是明確診斷的關(guān)鍵，但精準(zhǔn)診斷需要結(jié)合實驗室檢查、影像及核醫(yī)學(xué)、病理學(xué)、免疫組化等多種手段，治療方案需要綜合考慮腫瘤部位、大小、數(shù)量、浸潤深度、有無淋巴結(jié)侵犯與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及患者身體狀況和訴求等因素。推薦多學(xué)科協(xié)作模式，合理應(yīng)用內(nèi)鏡切除、手術(shù)治療、局部介入治療、放射性核素、生物治療及化療等多種方法，制定個體化規(guī)范化治療方案。