TIPS術(shù)后抗凝策略研究進(jìn)展

張宸瑞，唐映梅，王倩，張靜怡，楊嫻

【提要】 TIPS術(shù)后支架狹窄嚴(yán)重影響患者長期生存質(zhì)量，但術(shù)后常規(guī)抗凝能否提高支架通暢率及改善臨床結(jié)局一直存在爭議。本文簡述TIPS術(shù)后抗凝治療的研究進(jìn)展，以期對(duì)臨床工作提供參考。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是一種用于治療門脈高壓及其并發(fā)癥的微創(chuàng)技術(shù)[1]。自1988 年Martin等首次在臨床上將可膨脹式金屬支架運(yùn)用于TIPS術(shù)[2]以來，至今已經(jīng)歷三十多年的臨床應(yīng)用。經(jīng)過不斷的技術(shù)革新，TIPS術(shù)手術(shù)成功率及安全性不斷提升，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，在頑固性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血等肝硬化門靜脈高壓所致并發(fā)癥，以及Budd-Chiari綜合征、肝竇阻塞綜合征等疾病的治療上療效顯著[1-2]。

隨著技術(shù)的改進(jìn)，用于TIPS術(shù)的支架由最初的金屬裸支架，逐漸被Fluency支架取代。2015年，第一種TIPS專用支架Viatorr支架在中國上市[3]。覆膜支架(Fluency支架、Viatorr支架)的使用，使得術(shù)后分流道通暢率有了很大提高[4]。但術(shù)后分流道狹窄仍是阻礙其發(fā)展的難題，其中支架內(nèi)假膜增生和血栓形成是分流道狹窄的主要原因[5]。因此，臨床上常在術(shù)后行預(yù)防性抗凝治療，希望能夠達(dá)到防止支架內(nèi)血栓形成、提升支架通暢率的效果。但也有專家提出[6-8]，TIPS術(shù)后無需常規(guī)抗凝，分流道重建后，高速血流的沖刷作用就足以使分流道保持長期通暢。本文將針對(duì)肝硬化門脈高壓、非肝硬化門脈高壓、布加綜合征患者TIPS術(shù)后抗凝策略進(jìn)行綜述。

1 肝硬化門脈高壓患者TIPS術(shù)后抗凝策略

1.1 肝硬化門脈高壓患者TIPS術(shù)后是否抗凝

肝硬化門脈高壓患者TIPS術(shù)后是否常規(guī)抗凝，一直存在爭議。目前支持肝硬化患者TIPS術(shù)后無需抗凝的報(bào)道較少。Wang[7]等的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)報(bào)道，對(duì)于部分肝硬化門脈高壓合并門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)的患者，TIPS術(shù)后常規(guī)抗凝并不能提高門靜脈通暢率。但該研究中以小劑量維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists, VKAs)抗凝治療12個(gè)月，其他抗凝方案是否療效相同仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，其隨訪時(shí)間僅為12個(gè)月，且合并嚴(yán)重PVT的患者較少，并不能據(jù)此認(rèn)為所有接受TIPS術(shù)的肝硬化患者術(shù)后均無需抗凝。未合并PVT或合并嚴(yán)重PVT的患者，術(shù)后預(yù)防性抗凝治療能否提高分流道通暢率及生存率，仍需更多隨機(jī)對(duì)照研究。

也有學(xué)者認(rèn)為，肝硬化患者TIPS術(shù)后應(yīng)抗凝。Zhang等[9]的一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前無PVT的肝硬化患者，TIPS術(shù)后易新發(fā)門靜脈血栓，尤其門靜脈左支血栓多見；華法林可有效預(yù)防術(shù)后PVT的新發(fā)(對(duì)照組43%，華法林組15%)。作者認(rèn)為門靜脈血栓易發(fā)生于門靜脈左支的原因可能是，門靜脈左支的血流較少、較慢，而TIPS術(shù)后易新發(fā)門靜脈血栓的原因仍不明[9]。且有研究發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后新發(fā)PVT的患者臨床結(jié)局可能更差，且維生素K拮抗劑相較于抗血小板藥物，對(duì)TIPS術(shù)后新發(fā)PVT的再通療效更佳，但直接作用口服抗凝劑(DOAC)的有效性和安全性需進(jìn)一步驗(yàn)證[10-11]。我們前期一項(xiàng)回顧性研究[12]中，對(duì)血小板>30×109/L和(或)INR<2，且同期行TIPS+曲張靜脈栓塞術(shù)后的患者進(jìn)行抗血小板/抗凝預(yù)防性治療至少6個(gè)月，分流道狹窄的幾率明顯降低(10%)。但TIPS術(shù)后抗血小板治療的安全性，以及抗血小板/抗凝治療對(duì)未行曲張靜脈栓塞術(shù)或血小板<30×109/L和(或)INR>2的TIPS術(shù)后患者是否同樣可獲益仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，目前支持TIPS術(shù)后無需抗凝的主要依據(jù)為：肝硬化時(shí)門靜脈血栓形成包括門靜脈血流緩慢和高凝狀態(tài)，但血栓能夠溶解主要依靠血流的重建，TIPS術(shù)后重建的高速血流足以使分流道保持通暢[6, 8]。但考慮到行TIPS術(shù)時(shí)，部分患者支架門靜脈端僅放置于門靜脈其中一個(gè)分支(左支、右支)，未置入支架的門靜脈分支內(nèi)血流流速是否能起到這種沖刷作用，仍有待考證。現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后仍可新發(fā)PVT，且可能影響預(yù)后，抗凝治療雖然可能無法提高短期分流道通暢率，但可以有效預(yù)防術(shù)后新發(fā)PVT的形成，改善臨床結(jié)局[7, 9, 11]。因此，對(duì)于沒有抗凝禁忌癥的肝硬化患者，建議TIPS術(shù)后常規(guī)抗凝治療；對(duì)于血小板>30×109/L的患者，可考慮聯(lián)合抗血小板治療。另外，目前認(rèn)為支架類型、支架位置、門靜脈分支的選擇等手術(shù)相關(guān)因素[13-15]；高齡、低身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、術(shù)后門靜脈壓力梯度(PPG)高、合并門靜脈血栓(PVT)、MELD評(píng)分高、并發(fā)肝癌、既往脾切除手術(shù)史等非手術(shù)相關(guān)因素可能與TIPS術(shù)后流出道功能障礙有關(guān)[14, 16-19]。故在決定肝硬化患者TIPS術(shù)后是否抗凝時(shí)，需綜合考慮各種影響因素。

此外，對(duì)肝硬化患者抗凝治療安全性的擔(dān)憂也影響了臨床上TIPS術(shù)后抗凝的決策。既往認(rèn)為，肝硬化患者的凝血狀況較為復(fù)雜，血小板計(jì)數(shù)減少，凝血酶原時(shí)間 (PT)、部分凝血活酶時(shí)間 (APTT) 升高，且可能合并食管胃底靜脈曲張等情況，有出血傾向，需謹(jǐn)慎考慮抗凝治療。然而近年來認(rèn)為，肝硬化患者存在“止血再平衡”機(jī)制，促凝和抗凝驅(qū)動(dòng)因子同時(shí)下降。如果出血，可能是門靜脈高壓的緣故，與凝血功能無關(guān)[20]。2021年美國胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南中也指出，目前暫無證據(jù)表明出血風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)防性抗凝相關(guān)，對(duì)肝硬化住院患者推薦條件性預(yù)防性抗凝[21-22]。靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism, VTE)是可預(yù)防的院內(nèi)死亡因素，抗凝治療可對(duì)有癥狀的VTE住院患者獲益，且肝硬化患者發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)高，但目前評(píng)估肝硬化患者預(yù)防性抗凝效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)不足，因此美國胃腸病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南提出有條件性的行預(yù)防性抗凝治療[21-22]。此外，一項(xiàng)納入了1138名肝硬化患者的回顧性研究[23]表明，消化道出血的高比率與預(yù)防性抗凝治療無關(guān)，對(duì)肝硬化住院患者使用低分子肝素是安全的。因此，在排除抗凝禁忌癥，做好出血預(yù)防措施的基礎(chǔ)上，肝硬化患者TIPS術(shù)后抗凝治療是安全的。

1.2 抗凝方案及抗凝藥物選擇

TIPS術(shù)后抗凝治療一直沒有統(tǒng)一方案。近年國內(nèi)外指南中，對(duì)TIPS術(shù)后具體如何抗凝治療，也沒有給出明確的標(biāo)準(zhǔn)[1, 2, 24-25]。當(dāng)前臨床上較為常用的方案為：低分子肝素+硫酸氫氯吡格雷/阿司匹林；低分子肝素+華法林等[26]，療程通常3至6個(gè)月。肝硬化患者TIPS術(shù)后抗凝藥物的選擇，可參考肝硬化合并PVT的治療。低分子肝素(LMWH)是首選的治療方法，在非高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中，病情穩(wěn)定后，可以考慮改用維生素K拮抗劑或直接作用口服抗凝劑[27]。而對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，因低分子肝素具有作用持續(xù)時(shí)間短、安全、方便調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)[28]，建議病情穩(wěn)定后，仍繼續(xù)使用低分子肝素；血小板低的患者，按血小板情況酌情減量[27]。但低分子肝素需皮下注射，增加院外患者的使用難度。因此，對(duì)于無禁忌的患者，建議病情穩(wěn)定后換口服抗凝劑。維生素K拮抗劑可口服，但需要數(shù)天后才能起作用，可用低分子肝素作為橋接治療，使用時(shí)INR控制在2.0～3.0之間，但目前認(rèn)為INR不是肝硬化患者準(zhǔn)確的凝血監(jiān)測指標(biāo)，可能需新的監(jiān)測指標(biāo)來更精確的指導(dǎo)用藥[27-28]。直接作用口服抗凝劑具有不用監(jiān)測凝血功能、安全等優(yōu)點(diǎn)，但最大的缺點(diǎn)是缺乏快速特異的解毒劑，雖然現(xiàn)在已有幾種逆轉(zhuǎn)直接作用口服抗凝劑抗凝活性的藥物出現(xiàn)，但在緊急狀況下仍然無法快速完全性的逆轉(zhuǎn)[29]。另外，對(duì)于血小板>30×109/L的患者，在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合抗血小板(硫酸氫氯吡格雷/阿司匹林)治療，提高分流道通暢率，但抗凝+硫酸氫氯吡格雷和抗凝+阿司匹林的療效可能相似，這在我們的前期研究[12]中得到證實(shí)。

此外，需注意特殊人群抗凝治療方案選擇，孕婦應(yīng)避免使用維生素K拮抗劑及直接作用口服抗凝劑?？蛇x擇低分子肝素，因其不易通過胎盤屏障[30-31]。兒童抗凝則需注意易受外傷及劑量需隨體重改變的特性[30]。

2 非肝硬化門脈高壓(NCPH) 患者TIPS術(shù)后抗凝策略

非肝硬化門脈高壓是一組異質(zhì)性肝臟疾病，在臨床上表現(xiàn)為門靜脈高壓，但肝功能基本不受影響。病因包括特發(fā)性門靜脈高壓癥(IPH)、肝外型門靜脈阻塞(EHPVO)、肝 竇 阻 塞 綜 合 征(HSOS)等多種疾病[32-35]。

2.1 特發(fā)性門靜脈高壓癥(IPH) 患者TIPS術(shù)后抗凝策略

IPH是一組主要為肝靜脈受累的血管性肝病[36]。目前較少有研究報(bào)道IPH患者TIPS術(shù)后抗凝可以獲益，但考慮IPH常并發(fā)PVT[37]，且有報(bào)道抗凝治療可有效的使IPH合并PVT患者的血栓再通[38]，因此，對(duì)于有血栓前狀態(tài)的IPH患者，在做好預(yù)防出血的措施后，建議TIPS術(shù)后預(yù)防性抗凝治療，但目前缺乏循證證據(jù)，應(yīng)更多的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

2.2 肝外型門靜脈阻塞(EHPVO) 患者TIPS術(shù)后抗凝策略

EHPVO是一種血管性肝病，也是發(fā)展中國家兒童上消化道出血和門脈高壓的主要原因[36]。有學(xué)者[39]報(bào)道，慢性EHPVO合并海綿狀血管瘤和(或)腸系膜靜脈血栓的患者，TIPS術(shù)后分流道功能障礙的幾率高于肝硬化患者，其原因?yàn)楦斡不颊逿IPS術(shù)后，分流道高速血流的重建可以進(jìn)一步預(yù)防術(shù)后血栓的形成，而EHPVO患者TIPS支架內(nèi)的血流來源不同，術(shù)后血流緩慢，仍為高凝狀態(tài)，易再次形成血栓。因此，作者建議對(duì)此類患者輔以抗凝治療來提高TIPS術(shù)后分流道通暢率[39]。實(shí)驗(yàn)中未說明其他情況下的EHPVO患者TIPS術(shù)后是否需要抗凝治療，但鑒于EHPVO患者更可能合并血栓形成障礙、炎癥障礙等因素，易導(dǎo)致血栓形成[39]，因此，在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮TIPS術(shù)后預(yù)防性抗凝，但仍需隨機(jī)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3 肝竇阻塞綜合征(HSOS)患者TIPS術(shù)后抗凝策略

HSOS是一種肝臟血管性疾病，常由各種原因引起肝竇、肝小靜脈和小葉間靜脈微血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致門脈高壓[1]。在我國，常見的病因是服用含吡咯生物堿(PA)的植物居多，尤其以土三七(或菊三七)為主[1]。PA誘導(dǎo)的肝竇阻塞綜合征(PA-HSOS)可引起凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂，促進(jìn)血栓形成[40]。因此，對(duì)PA-HSOS患者行抗凝治療是有必要的。中華醫(yī)學(xué)會(huì)胃腸病學(xué)會(huì)肝膽疾病專業(yè)委員會(huì)2019版關(guān)于PA-HSOS的專家共識(shí)[41]中指出，對(duì)伴有腹水、黃疸的急性/亞急性期疾病患者，應(yīng)盡早開始抗凝治療，抗凝藥物可首選低分子肝素，也可與VKA聯(lián)合或順序給藥，若有效，療程可持續(xù)3個(gè)月。但文章未提及TIPS術(shù)后應(yīng)常規(guī)抗凝，但考慮PA-HSOS易形成血栓，且主要為微血栓，TIPS術(shù)后重建的血流難以起到?jīng)_刷作用，從而抑制術(shù)后血栓形成。因此，在排除抗凝禁忌后，建議TIPS術(shù)后聯(lián)合抗凝治療。但術(shù)后抗凝治療是否能提升支架通暢率，改變患者預(yù)后，仍需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。但有學(xué)者[42]報(bào)道，因此類患者穿刺難度大，且因易損傷膽道以及凝血功能異常等情況，可能出現(xiàn)膽道出血。因此，術(shù)后抗凝治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測此類并發(fā)癥的發(fā)生。

3 布加綜合征(BCS) 患者TIPS術(shù)后抗凝策略

在西方國家，絕大多數(shù)BCS患者存在血栓前狀態(tài)，因此專家建議終身抗凝[43]。2021版亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)的專家共識(shí)[30]中建議①使用低分子肝素至少5～7天作為橋接治療，之后終生服用華法林，INR應(yīng)控制在2～3之間；②因缺乏充足的證據(jù)對(duì)其評(píng)估，直接作用口服抗凝劑目前不作為常規(guī)使用來推薦；③需要新的可準(zhǔn)確評(píng)估凝血狀態(tài)的指標(biāo)來指導(dǎo)抗凝治療；④TIPS術(shù)后常規(guī)抗凝治療，建議手術(shù)前停止抗凝，術(shù)后立即肝素或華法林治療。所選抗凝藥物不同，手術(shù)前后抗凝治療停止及重啟時(shí)間存在差異，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況制定[44]。依諾肝素使用預(yù)防性劑量時(shí)，術(shù)前停用1劑，術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用；如果使用治療性劑量，在手術(shù)前停用2劑或24小時(shí)，術(shù)后12小時(shí)重啟；華法林于術(shù)前5天停用，保持INR≤1.8，術(shù)后次日恢復(fù)使用，并且可考慮聯(lián)合低分子肝素作為橋接治療[44]。

4 總結(jié)

TIPS術(shù)后是否常規(guī)抗凝及具體抗凝方案，目前暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。無抗凝禁忌的患者，做好預(yù)防出血相關(guān)措施后，建議TIPS術(shù)后可謹(jǐn)慎行預(yù)防性抗凝治療，抗凝方案需根據(jù)實(shí)際情況個(gè)體化制定。目前TIPS術(shù)后具體抗凝適應(yīng)征、抗凝藥物選擇及療程、安全性等方面仍不明確，尚需更多基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步揭示，從而為臨床醫(yī)生提供TIPS術(shù)后管理的理論依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張宸瑞負(fù)責(zé)擬定寫作思路、撰寫論文；王倩、張靜怡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集、整理；楊嫻負(fù)責(zé)參與修改論文，唐映梅指導(dǎo)撰寫、修改論文并最后定稿。