• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

    2022-11-22 12:18:33錢王芳
    關(guān)鍵詞:癌基因膠質(zhì)膠質(zhì)瘤

    錢王芳,王 臻,肖 紅

    (1.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,南京 210009;2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科,南京 210009;3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院研究所,南京 210009)

    膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦瘤,約占全部腦瘤的80%,其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma,GBM)是最惡性的腦腫瘤。盡管最大程度的手術(shù)切除后,并開展包括放療和化療等積極的輔助治療手段,GBM患者的生存期中位仍為14個(gè)月[1]。GBM的主要特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞彌漫性侵襲周圍大腦,阻礙治療效果。雖然浸潤(rùn)通常在原腫瘤腫塊的1~2 cm內(nèi)復(fù)發(fā),但在最初或首次診斷幾個(gè)月后浸潤(rùn)性細(xì)胞就已擴(kuò)散到整個(gè)腦實(shí)質(zhì)[2]。因此,膠質(zhì)瘤預(yù)后較差,70%的膠質(zhì)瘤在第一次術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā),其原因是快速生長(zhǎng),廣泛浸潤(rùn)?quán)徑X組織,假性壞死和誘導(dǎo)血管生成,且無明顯的作用靶點(diǎn)[3]。因此,找到直接且密切相關(guān)的靶點(diǎn),使膠質(zhì)瘤能夠被早期診斷,探索膠質(zhì)瘤的潛在機(jī)制至關(guān)重要。

    近年來,在分子水平上對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤的發(fā)病由異常的病理過程導(dǎo)致,例如細(xì)胞周期調(diào)控,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]。因此,迫切需要在遺傳和分子水平上更好地了解膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展,以確定新的治療策略。目前,圍繞膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制主要存在以下五個(gè)研究熱點(diǎn):1)等位基因雜合性缺失及遺傳性變異;2)細(xì)胞信號(hào)通路異常與功能紊亂;3)DNA損傷修復(fù);4)腫瘤干細(xì)胞;5)其他等。

    1 等位基因的雜合性缺失及遺傳性變異

    膠質(zhì)瘤的發(fā)生被認(rèn)為是由關(guān)鍵基因的遺傳性變異或基因突變引起的。主要包括癌基因如EGFR的激活和抑癌基因如p53、p16等的失活以及普通基因的異常表達(dá)。基因甲基化會(huì)抑制抑癌基因,從而進(jìn)一步抑制積累并誘導(dǎo)突變,故其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。因此,神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展是由表觀遺傳和遺傳性改變的積累引起的[5]。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的若干個(gè)可遺傳風(fēng)險(xiǎn)等位基因,包括端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶TERT啟動(dòng)子突變,EGFR基因的擴(kuò)增/突變,PTEN的突變/缺失,p53的突變以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的過表達(dá)等。而這些基因突變也是膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制中的研究熱點(diǎn)。

    約70%~90%的低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤和GBM中存在IDH突變[6]。既往研究[7]發(fā)現(xiàn),IDH突變與膠質(zhì)瘤中廣泛的全基因組甲基化密切相關(guān),IDH突變誘導(dǎo)許多基因包括癌基因的甲基化增加,因此IDH突變已被提出是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的啟動(dòng)因子之一。

    TERT啟動(dòng)子突變?cè)谀z質(zhì)瘤中占很高的比例,約占80%~90%[8]。TERT啟動(dòng)子突變與端粒酶活性水平升高有關(guān),端粒酶消除了細(xì)胞壽命的主要障礙,從而可以通過癌基因驅(qū)動(dòng)使腫瘤細(xì)胞無限增殖,因此TERT成為研究膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的一個(gè)常見靶基因。

    基因測(cè)序技術(shù)分析在57%的膠質(zhì)瘤患者中觀察到EGFR的遺傳性改變[9],包括EGFR的擴(kuò)增和突變,已知EGFR促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲,EGFR通過受體磷酸化和下游信號(hào)通路的激活刺激細(xì)胞遷移。GBM中的EGFR,40%擴(kuò)增,60%過表達(dá),24%~67%基因突變[10]。因此,EGFR改變可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

    PTEN是一種常見的突變抑癌基因,是PI3K/Akt信號(hào)通路的主要負(fù)調(diào)控因子,大多數(shù)人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯示高水平激活的Akt,其中不到一半的人攜帶PTEN突變或純合缺失[11]。有大量證據(jù)表明PTEN在調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和侵襲中發(fā)揮作用,并且對(duì)化療藥物的耐藥性產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。

    野生型p53是公認(rèn)的抑癌基因。p53的突變率約為25%~40%,是人類癌癥中突變最頻繁的基因[12]。證據(jù)表明,突變型p53不但無法抑制腫瘤的形成,甚至還促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生。p53的異常表達(dá)促進(jìn)各種腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展,包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。也有研究[13]表明,無論膠質(zhì)瘤級(jí)別如何,p53都可能存在突變,并且相較于低級(jí)別膠質(zhì)瘤,高級(jí)別膠質(zhì)瘤的突變率明顯更高。

    VEGF過表達(dá)亦是促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成的一個(gè)重要因素。VEGF是GBM中最豐富和重要的血管生成介質(zhì)。Ryota等[14]研究表明抑制VEGF可以使膠質(zhì)瘤體積和血管的形成顯著減少,當(dāng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞過度表達(dá)VEGF時(shí),腫瘤的生長(zhǎng)可以恢復(fù),并且實(shí)驗(yàn)證明源自髓樣細(xì)胞的VEGF可能影響膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的早期階段。

    2 細(xì)胞信號(hào)通路紊亂

    研究[15]發(fā)現(xiàn),GBM發(fā)生發(fā)展相關(guān)的三大經(jīng)典信號(hào)通路包括RTK/RAS/PI3K通路,CDKN2A-MDM2-TP53通路和P16-CDK4/CDK6-Rb通路。70%~80%患者GBM與其中之一或多種通路相關(guān),故表明這三種途徑的失控是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)病機(jī)理的核心要求。除了這三種通路,還有其他通路也與膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。與膠質(zhì)瘤相關(guān)信號(hào)通路主要?dú)w納如下。

    2.1 RTK/RAS/PI3K通路

    約90%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在RTK/RAS/PI3K通路中包含一個(gè)或多個(gè)基因畸變,是膠質(zhì)瘤研究中最深入的通路之一。該通路的失活會(huì)對(duì)癌癥的進(jìn)展有多種影響,如產(chǎn)生連續(xù)的增殖信號(hào),避開生長(zhǎng)抑制因子。RTK可以激活RAS/PI3K基因介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑,改變相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展。RAS信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用,RAS/MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和分化。大量研究表明,PI3K/AKT信號(hào)通路的激活與大多數(shù)癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān),并且?guī)缀跖c癌癥惡性表型的所有方面相關(guān)。因此,RTK/RAS/PI3K通路失活是導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的重要原因之一。

    2.2 CDKN2A-MDM2-TP53通路

    大約80%~90%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在p53途徑中包含一種或多種遺傳異常。p53蛋白可抑制腫瘤形成和生長(zhǎng),p53途徑的失調(diào)通常通過擴(kuò)增MDM2/4或使TP53失活而導(dǎo)致細(xì)胞死亡抗性和逃避生長(zhǎng)抑制。MDM2抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性,刺激其核輸出和降解。當(dāng)CDKN2A-MDM2-TP53通路上的相關(guān)基因突變時(shí)可引起細(xì)胞周期調(diào)控失常導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生。

    2.3 P16-CDK4/CDK6-Rb通路

    Rb在抑制細(xì)胞周期進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。大約80%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在Rb通路中包含一種或多種基因畸變。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)催化Rb蛋白的磷酸化和激活,但受p16結(jié)合抑制。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKN2A,CDKN2C)的缺失或突變,以及CDK4和CDK6的擴(kuò)增,會(huì)導(dǎo)致Rb通路的失調(diào)。CDKN2A編碼與CDK4/6結(jié)合的腫瘤抑制因子p16。因此,當(dāng)CDKN2A缺失時(shí),CDK4/6保持激活狀態(tài),細(xì)胞生長(zhǎng)不受調(diào)節(jié)。Rb通路上的基因改變可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失去抑制進(jìn)而形成腫瘤。

    2.4 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)信號(hào)通路

    有充足的證據(jù)表明,TGF-β通路對(duì)于促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性至關(guān)重要。TGF-β在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的早期階段抑制腫瘤生長(zhǎng),在晚期階段促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。

    TGF-β可能通過多種途徑參與腫瘤的發(fā)病機(jī)制:1)直接支持腫瘤生長(zhǎng);2)維持膠質(zhì)瘤啟動(dòng)干細(xì)胞的自我更新;3)抑制抗腫瘤免疫。在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中觀察到的染色體畸變和遺傳突變的增加將TGF-β轉(zhuǎn)變成癌基因。因此,它通過誘導(dǎo)涉及致癌過程(例如增殖,血管生成和侵襲)的幾種基因,在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

    2.5 Wnt/ β-catenin 信號(hào)通路

    Wnt/β-catenin通路包含Wnt蛋白、卷曲受體家族等,是腫瘤發(fā)生過程中較為成熟的信號(hào)通路之一[17]。但有研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin通路中成分的突變與多種癌癥相關(guān),Wnt/β-catenin級(jí)聯(lián)中某些成分的功能缺失觸發(fā)了癌癥的發(fā)展。有研究[18]表明,Wnt/β-catenin通路通過調(diào)控腫瘤進(jìn)展控制Wnt/β-catenin通路的分子,從而抑制惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。此外,有文獻(xiàn)[19]描述了在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中,典型的Wnt/β-catenin通路是如何維持GSCs(glioma stem cells)的增殖和自我更新,從而維持其致瘤潛力的。因此,Wnt/β-catenin信號(hào)通路是膠質(zhì)瘤研究新方向。

    2.6 Notch信號(hào)通路

    Notch通路是膠質(zhì)細(xì)胞生成開關(guān),維持著膠質(zhì)祖細(xì)胞群,在膠質(zhì)瘤中呈高度激活狀態(tài),能夠促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖代謝,維持膠質(zhì)祖細(xì)胞群的數(shù)量。Notch信號(hào)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤。Notch的致癌性可能與維持腦腫瘤細(xì)胞未分化狀態(tài)有關(guān),改變Notch信號(hào)傳導(dǎo)可能導(dǎo)致癌細(xì)胞分化。越來越多的證據(jù)表明Notch信號(hào)在GSCs中高度活躍,能夠抑制分化并維持干細(xì)胞樣特性,有助于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生和常規(guī)治療的耐藥性[20]。

    除了上述與膠質(zhì)瘤相關(guān)的信號(hào)通路,cl-通道、MAPK、EMT、RTKs等信號(hào)通路的激活也參與了膠質(zhì)瘤的調(diào)控。膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,可能由一個(gè)、兩個(gè)或是多個(gè)信號(hào)通路共同參與、調(diào)控。相信隨著研究的不斷深入,將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因和途徑。

    3 DNA損傷修復(fù)缺陷

    面對(duì)無數(shù)的DNA損傷來源,復(fù)雜的DNA修復(fù)機(jī)制用來保護(hù)基因組的完整性。當(dāng)DNA修復(fù)失敗時(shí),會(huì)導(dǎo)致癌變和腫瘤基因組不穩(wěn)定。DNA修復(fù)缺陷在許多腫瘤進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用,包括膠質(zhì)瘤。如Ege等[21]根據(jù)最新基于全外顯子組測(cè)序的分析鑒定DNA損傷修復(fù)缺陷是成人彌漫性膠質(zhì)瘤膠質(zhì)形成的主要因素,表明DNA損傷修復(fù)可能是膠質(zhì)形成的一個(gè)基本機(jī)制。以上證據(jù)均提示DNA損傷修復(fù)缺陷很可能會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

    4 腫瘤干細(xì)胞(GSCs)

    GSCs被認(rèn)為位于腫瘤發(fā)生的層次的頂端,具有誘導(dǎo)血管生成、轉(zhuǎn)移和調(diào)節(jié)治療反應(yīng)的潛力。近年來的研究表明,具有高效克隆和腫瘤發(fā)生能力的GSCs可以促進(jìn)和維持GBM的惡性生長(zhǎng)。此外,由于較強(qiáng)的DNA修復(fù)能力,GSCs能從常規(guī)治療應(yīng)激中迅速恢復(fù),從而導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者產(chǎn)生耐藥性并最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。微血管增生被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵特征,GSCs已被證明能高度促進(jìn)血管生成和表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等因子,吸引內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腫瘤體積并驅(qū)動(dòng)新生血管生長(zhǎng),也是GSCs導(dǎo)致膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的一個(gè)重要原因[22]。此外,GSCs上調(diào)維持神經(jīng)干細(xì)胞干性所需的一系列信號(hào)通路,增強(qiáng)了其干性和異常細(xì)胞存活,從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤發(fā)生。

    5 其他

    5.1 非編碼RNA

    大量研究證實(shí),包括許多亞型在內(nèi)的非編碼RNA可促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展,如LncRNA、miRNA和circRNA。

    5.1.1 LncRNA 基于基因組測(cè)序技術(shù),大部分哺乳動(dòng)物基因組屬于非蛋白質(zhì)編碼RNA(ncRNA)。其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)的異常調(diào)控可以通過影響表觀遺傳信息為癌癥提供細(xì)胞生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)失控。例如,LncRNA UBE2R2-AS1通過靶向miR-877-3p/TLR4軸促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡[23]。此外,LncRNA SNHG3是最近確定的非編碼蛋白R(shí)NA,SNHG3通過招募EZH2到KLF2和p21啟動(dòng)子,從表觀遺傳學(xué)方面抑制KLF2和p21,進(jìn)而促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的惡性發(fā)展[24]。這些研究表明,LncRNA調(diào)控膠質(zhì)瘤的進(jìn)展,然而LncRNA在膠質(zhì)瘤中的作用尚需進(jìn)一步探討。

    5.1.2 miRNA 據(jù)最新研究[25],miRNA參與了膠質(zhì)瘤發(fā)展的調(diào)控,特別是一些上調(diào)的miRNA,如miR-21。miR-21在人體神經(jīng)膠質(zhì)瘤和某些細(xì)胞系中過表達(dá),可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤的快速發(fā)展和惡性進(jìn)展。此外,其他一些微RNA異常表達(dá),如miR-708[26],miR221/222[27]等也被證明對(duì)癌基因及抑癌基因具有調(diào)控作用。根據(jù)An T等[28]最新研究發(fā)現(xiàn)在脊髓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和低級(jí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者血液中共檢測(cè)到74個(gè)miRNA表達(dá)差異(上調(diào)25個(gè),下調(diào)49個(gè)),組織標(biāo)本中檢測(cè)到207個(gè)miRNA(上調(diào)20個(gè),下調(diào)187個(gè)),證明異常表達(dá)的miRNA會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。

    5.1.3 circRNA 環(huán)狀RNA(circRNA)是一種新發(fā)現(xiàn)的RNA,所有circRNA涵蓋以下主要功能:miRNA海綿,蛋白質(zhì)海綿,蛋白質(zhì)翻譯和蛋白質(zhì)復(fù)合物的支架。一些circRNA已被發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮致癌作用,根據(jù)報(bào)道[29],敲除這些circRNA可以顯著抑制細(xì)胞增殖、遷移或血管生成。circRNA可以用作治療靶標(biāo)或用作神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療策略的組成部分,如研究[30]發(fā)現(xiàn),GBM中表達(dá)的circCOL1A2、circPTN、circVCAN、circSMO、circPLOD2、circGLIS3、circEPHB4、circCLIP2較正常腦組織高,由此可將上述八種circRNA視為GBM潛在的腫瘤標(biāo)志物。

    5.2 腫瘤微環(huán)境(TME)

    TME是腫瘤的動(dòng)態(tài)環(huán)境,包括影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)化的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、信號(hào)分子、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞,這些不僅參與膠質(zhì)發(fā)育,而且參與膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展[31]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境不同于其他實(shí)體瘤,因?yàn)樯窠?jīng)膠質(zhì)瘤位于大腦中,受血腦屏障的保護(hù),在正常情況下會(huì)阻止周圍免疫系統(tǒng)細(xì)胞進(jìn)入。然而,炎癥和腫瘤生長(zhǎng)會(huì)破壞血腦屏障。許多研究[32]表明,細(xì)胞因子、趨化因子和調(diào)節(jié)性免疫抑制細(xì)胞,例如TGF-β,IL-10,前列腺素E2,NKT細(xì)胞,T/B調(diào)節(jié)細(xì)胞,腫瘤—相關(guān)的巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞(TAMs)和髓樣抑制細(xì)胞(MDSCs)[33]產(chǎn)生了特異性的免疫抑制微環(huán)境,無法進(jìn)行有效的抗腫瘤反應(yīng),是刺激膠質(zhì)瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素。除了免疫抑制微環(huán)境的改變外,膠質(zhì)瘤也具有細(xì)胞代謝發(fā)生深刻改變的特征,代謝重編程是膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。如最新研究發(fā)現(xiàn)一系列由異檸檬酸脫氫酶(IDH)和受體酪氨酸激酶(RTK)通路基因突變驅(qū)動(dòng)的代謝重編程,它們重新編程表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組來驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。即這些基因畸變通過代謝重編程轉(zhuǎn)化為神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲性的機(jī)制[34]。

    5.3 單基因遺傳綜合征

    單基因遺傳綜合征也是膠質(zhì)瘤確定的遺傳危險(xiǎn)因素,在超過12 000名膠質(zhì)瘤患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究中,驗(yàn)證了25個(gè)單核苷酸多態(tài)性SNPs與成人膠質(zhì)瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[35]。在另一項(xiàng)含有1 600多個(gè)膠質(zhì)瘤患者的研究中,發(fā)現(xiàn)這25個(gè)SNPs與IDH突變、TERT啟動(dòng)子突變和1p19q聯(lián)合缺失等相關(guān)分子亞型相關(guān)聯(lián)。這25個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因與膠質(zhì)瘤各亞型之間具有單變量和多變量關(guān)聯(lián),大多數(shù)SNPs位于已知特定信號(hào)通路的基因中或在其附近。在這25個(gè)SNPs中,有11個(gè)與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),有19個(gè)與星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),其中5個(gè)SNPs與3種膠質(zhì)瘤類型風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān),而研究證明相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最強(qiáng)的SNP可致使膠質(zhì)瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍以上[36]。25個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因參與特定的生物學(xué)功能,與EGFR-PI3K-AKT通路、細(xì)胞周期調(diào)控、端粒維護(hù)、p53介導(dǎo)的信號(hào)通路有關(guān),這些風(fēng)險(xiǎn)基因的變異可能與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。

    6 小結(jié)

    膠質(zhì)瘤是一種高度異質(zhì)性的疾病,即使在同一個(gè)體的不同階段,其在患者中的病理表現(xiàn)也在不斷變化,膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的,而且很大程度上仍不為人所知。因此,針對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制還需要進(jìn)行更多的研究,以期能夠?yàn)榕R床治療膠質(zhì)瘤帶來更多的幫助。

    猜你喜歡
    癌基因膠質(zhì)膠質(zhì)瘤
    人類星形膠質(zhì)細(xì)胞和NG2膠質(zhì)細(xì)胞的特性
    視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞的研究進(jìn)展
    抑癌基因P53新解讀:可保護(hù)端粒
    健康管理(2016年2期)2016-05-30 21:36:03
    DCE-MRI在高、低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤及腦膜瘤中的鑒別診斷
    磁共振成像(2015年8期)2015-12-23 08:53:14
    側(cè)腦室內(nèi)罕見膠質(zhì)肉瘤一例
    磁共振成像(2015年1期)2015-12-23 08:52:21
    P21和survivin蛋白在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其臨床意義
    探討抑癌基因FHIT在皮膚血管瘤中的表達(dá)意義
    抑癌基因WWOX在口腔腫瘤的研究進(jìn)展
    Sox2和Oct4在人腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義
    99mTc-HL91乏氧顯像在惡性腦膠質(zhì)瘤放療前后的變化觀察
    成人特级黄色片久久久久久久| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲最大成人手机在线| 观看免费一级毛片| 亚洲av二区三区四区| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲18禁久久av| 欧美zozozo另类| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 一a级毛片在线观看| 嫩草影院精品99| 成人av在线播放网站| 欧美极品一区二区三区四区| 国产精品乱码一区二三区的特点| 搡老岳熟女国产| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 婷婷精品国产亚洲av| 18禁黄网站禁片免费观看直播| a级毛片a级免费在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 黄色欧美视频在线观看| 我的老师免费观看完整版| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产真实伦视频高清在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 国产日本99.免费观看| 国产在视频线在精品| 免费av观看视频| 伦理电影大哥的女人| 永久网站在线| 亚洲精品一区av在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 观看免费一级毛片| 中文字幕av在线有码专区| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美日韩综合久久久久久| ponron亚洲| 国产一区二区三区av在线 | 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲最大成人av| 69人妻影院| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日日啪夜夜撸| 日本免费a在线| 一区二区三区免费毛片| www日本黄色视频网| 亚洲成人av在线免费| 我的女老师完整版在线观看| 精品久久国产蜜桃| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 麻豆乱淫一区二区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | av视频在线观看入口| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 波多野结衣高清无吗| 波多野结衣高清作品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 久久人妻av系列| av在线亚洲专区| 国产高清不卡午夜福利| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲经典国产精华液单| 一区二区三区高清视频在线| 少妇人妻一区二区三区视频| 91麻豆精品激情在线观看国产| 嫩草影院精品99| 一级毛片我不卡| 国产日本99.免费观看| 亚洲美女搞黄在线观看 | 精品一区二区免费观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 精品久久久久久久久久免费视频| 中文字幕av成人在线电影| 一级毛片电影观看 | 欧美性猛交黑人性爽| 久久精品夜色国产| 亚洲国产精品合色在线| 久久中文看片网| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲av成人精品一区久久| 三级国产精品欧美在线观看| 舔av片在线| 免费看av在线观看网站| 欧美最新免费一区二区三区| 黑人高潮一二区| 麻豆国产av国片精品| 国产精品野战在线观看| 国产 一区精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲色图av天堂| 99久久精品热视频| 午夜爱爱视频在线播放| 久久鲁丝午夜福利片| 一区福利在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 内射极品少妇av片p| 午夜a级毛片| 日本成人三级电影网站| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品久久久久久久久免| av.在线天堂| 天堂√8在线中文| 国产片特级美女逼逼视频| 真人做人爱边吃奶动态| avwww免费| 亚洲精品久久国产高清桃花| 看片在线看免费视频| 男人舔奶头视频| 18禁在线播放成人免费| 日韩欧美国产在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲av一区综合| 午夜福利成人在线免费观看| 1000部很黄的大片| or卡值多少钱| 国产av一区在线观看免费| 亚洲第一区二区三区不卡| 99在线人妻在线中文字幕| 午夜激情欧美在线| 国产精品1区2区在线观看.| 99热只有精品国产| 久久99热6这里只有精品| 免费看光身美女| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 午夜免费激情av| 国产探花在线观看一区二区| 黄片wwwwww| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产一级毛片七仙女欲春2| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久综合国产亚洲精品| 韩国av在线不卡| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲欧美成人精品一区二区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 少妇丰满av| 天堂√8在线中文| 天天躁日日操中文字幕| 内地一区二区视频在线| 大香蕉久久网| 搡老岳熟女国产| 97在线视频观看| 最近手机中文字幕大全| 国产乱人偷精品视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久久久久大av| 欧美一区二区亚洲| 国产精品一二三区在线看| 久久人妻av系列| 亚洲欧美日韩东京热| 午夜福利高清视频| 国产一区二区在线av高清观看| 91久久精品国产一区二区成人| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久久精品大字幕| 国产一级毛片七仙女欲春2| 少妇丰满av| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 99热精品在线国产| 亚洲美女视频黄频| 久久人人爽人人片av| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩欧美三级三区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 看黄色毛片网站| 精品人妻视频免费看| 性色avwww在线观看| 成人精品一区二区免费| 国产成人91sexporn| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 在线免费观看的www视频| 老司机影院成人| 在线国产一区二区在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 欧美日本视频| 久久久久久久久久黄片| 可以在线观看的亚洲视频| 免费看光身美女| 深夜精品福利| 欧美另类亚洲清纯唯美| 蜜臀久久99精品久久宅男| 99久久无色码亚洲精品果冻| 免费av观看视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久午夜亚洲精品久久| 精品福利观看| 日韩强制内射视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久精品夜色国产| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 男女之事视频高清在线观看| 99久久精品一区二区三区| 久久精品国产自在天天线| 免费观看的影片在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 久久这里只有精品中国| 精品无人区乱码1区二区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 日本三级黄在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲天堂国产精品一区在线| 美女免费视频网站| 国产麻豆成人av免费视频| 黄色配什么色好看| 舔av片在线| 国产大屁股一区二区在线视频| 日韩精品青青久久久久久| 69人妻影院| 国产探花在线观看一区二区| 热99在线观看视频| 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品久久久久久久久av| 午夜久久久久精精品| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲高清免费不卡视频| 搞女人的毛片| 露出奶头的视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产乱人视频| 毛片女人毛片| 黄色配什么色好看| 免费看美女性在线毛片视频| av专区在线播放| 日本 av在线| 亚洲成人久久爱视频| 白带黄色成豆腐渣| 欧美性感艳星| 免费一级毛片在线播放高清视频| 久久中文看片网| 国产单亲对白刺激| 婷婷精品国产亚洲av在线| videossex国产| 97超碰精品成人国产| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产精品一二三区在线看| 日本-黄色视频高清免费观看| 一个人免费在线观看电影| 久久久精品大字幕| 久久久久久久久大av| 女人被狂操c到高潮| 1000部很黄的大片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 日韩欧美在线乱码| 床上黄色一级片| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久人人精品亚洲av| 给我免费播放毛片高清在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产黄色小视频在线观看| 联通29元200g的流量卡| 久久久成人免费电影| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 日韩av在线大香蕉| 国产精品亚洲美女久久久| 99在线人妻在线中文字幕| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲精品在线观看二区| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久鲁丝午夜福利片| 久久久久久久午夜电影| 欧美最黄视频在线播放免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 午夜久久久久精精品| 精华霜和精华液先用哪个| 日韩亚洲欧美综合| 精品熟女少妇av免费看| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲天堂国产精品一区在线| 一区福利在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 日日啪夜夜撸| 99热6这里只有精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| av在线播放精品| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产一区二区在线av高清观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 欧美极品一区二区三区四区| 婷婷色综合大香蕉| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 12—13女人毛片做爰片一| 午夜老司机福利剧场| 国产成人freesex在线 | 九九在线视频观看精品| 亚洲五月天丁香| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产高清视频在线观看网站| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 精品国产三级普通话版| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产男靠女视频免费网站| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美一区二区精品小视频在线| 一本久久中文字幕| 中文亚洲av片在线观看爽| 夜夜爽天天搞| 三级经典国产精品| 99国产精品一区二区蜜桃av| 看免费成人av毛片| 成人午夜高清在线视频| 婷婷亚洲欧美| 欧美激情在线99| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 69人妻影院| 尾随美女入室| 日韩欧美免费精品| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 性欧美人与动物交配| 日日啪夜夜撸| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久九九热精品免费| 国产视频一区二区在线看| 亚洲五月天丁香| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 看非洲黑人一级黄片| 欧美丝袜亚洲另类| av天堂在线播放| 国产成人aa在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 禁无遮挡网站| 不卡一级毛片| 精品欧美国产一区二区三| 全区人妻精品视频| 给我免费播放毛片高清在线观看| 永久网站在线| 亚洲国产精品成人久久小说 | 长腿黑丝高跟| 欧美最黄视频在线播放免费| 男女边吃奶边做爰视频| 99久久精品一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲在线观看片| 美女黄网站色视频| 日本一本二区三区精品| 久久精品影院6| 天堂网av新在线| 国产精品人妻久久久影院| 国产 一区 欧美 日韩| 高清日韩中文字幕在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 麻豆一二三区av精品| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲内射少妇av| 成人欧美大片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 色哟哟·www| 青春草视频在线免费观看| 深夜精品福利| av专区在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 美女被艹到高潮喷水动态| 少妇的逼好多水| 国产av麻豆久久久久久久| 精品久久久久久久久av| 97超碰精品成人国产| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久亚洲国产成人精品v| 黄色视频,在线免费观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 日本爱情动作片www.在线观看 | 久久午夜亚洲精品久久| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 午夜激情欧美在线| 亚洲自拍偷在线| 91精品国产九色| 久久精品国产自在天天线| 九九爱精品视频在线观看| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产av一区在线观看免费| 亚洲av.av天堂| 男女那种视频在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美一区二区亚洲| 亚洲av五月六月丁香网| 俺也久久电影网| 国产极品精品免费视频能看的| 99久国产av精品国产电影| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 看十八女毛片水多多多| 午夜免费激情av| 国内精品美女久久久久久| 精品一区二区三区视频在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品一二三区在线看| 久久国产乱子免费精品| 久久久久久久久久久丰满| 99热网站在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 乱人视频在线观看| 国产毛片a区久久久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲18禁久久av| 国产亚洲91精品色在线| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产成人影院久久av| 青春草视频在线免费观看| 国产视频一区二区在线看| 一a级毛片在线观看| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美日韩精品成人综合77777| av在线天堂中文字幕| 看黄色毛片网站| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲人成网站在线播| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久久伊人网av| 久久草成人影院| 日韩人妻高清精品专区| 夜夜爽天天搞| 欧美激情国产日韩精品一区| 在线免费观看的www视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 最近手机中文字幕大全| 日本熟妇午夜| 十八禁网站免费在线| 国产精品久久电影中文字幕| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产精品99久久久久久久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产激情偷乱视频一区二区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产男人的电影天堂91| 天天躁日日操中文字幕| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 91av网一区二区| 最近在线观看免费完整版| 看片在线看免费视频| 日韩中字成人| 一本一本综合久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲精品国产av成人精品 | 日韩三级伦理在线观看| 天美传媒精品一区二区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 91狼人影院| 日韩一本色道免费dvd| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 一进一出抽搐动态| 国产精品一区二区免费欧美| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲五月天丁香| 乱系列少妇在线播放| 成人精品一区二区免费| 久久久久国产网址| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| av在线播放精品| 女人被狂操c到高潮| 国产毛片a区久久久久| 国产高清激情床上av| 欧美色欧美亚洲另类二区| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产三级中文精品| videossex国产| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 波多野结衣高清作品| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美不卡视频在线免费观看| 男女边吃奶边做爰视频| 九九爱精品视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| 日韩欧美免费精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产不卡一卡二| 热99re8久久精品国产| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲av不卡在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 插阴视频在线观看视频| av天堂中文字幕网| 免费搜索国产男女视频| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美+日韩+精品| 亚洲自偷自拍三级| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 搡老岳熟女国产| 少妇熟女欧美另类| 国产极品精品免费视频能看的| 国产黄色小视频在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 一进一出好大好爽视频| 久久草成人影院| 日日啪夜夜撸| 欧美成人一区二区免费高清观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 91麻豆精品激情在线观看国产| 女人被狂操c到高潮| 午夜福利高清视频| 亚洲av免费高清在线观看| 全区人妻精品视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲无线观看免费| or卡值多少钱| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 精品久久久久久久久av| 亚洲丝袜综合中文字幕| 免费高清视频大片| 亚洲三级黄色毛片| 久久人人爽人人爽人人片va| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 欧美bdsm另类| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产不卡一卡二| 亚洲美女搞黄在线观看 | 免费看日本二区| 午夜福利在线在线| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品,欧美在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 美女cb高潮喷水在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 老女人水多毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | or卡值多少钱| 插逼视频在线观看| 久久久国产成人精品二区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 亚洲国产精品合色在线| 国产精品一区www在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品久久久久久av不卡| 神马国产精品三级电影在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 我要搜黄色片| av在线蜜桃| 欧美另类亚洲清纯唯美| 九九热线精品视视频播放| 国产高清不卡午夜福利| 国产亚洲欧美98| 久久久久久久久久黄片| 亚洲最大成人中文| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 亚洲自拍偷在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 69人妻影院| 国产乱人视频| 一本精品99久久精品77| 天美传媒精品一区二区| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品永久免费网站| 久久久精品欧美日韩精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 性欧美人与动物交配| 精品午夜福利在线看| 日韩精品中文字幕看吧| 午夜激情欧美在线| 99热只有精品国产| 免费看光身美女| 国产美女午夜福利| 香蕉av资源在线| 日韩国内少妇激情av| 国产精品美女特级片免费视频播放器| www.色视频.com| 国产伦一二天堂av在线观看| 老司机影院成人| 日本 av在线| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 在现免费观看毛片| 国内揄拍国产精品人妻在线| 免费av观看视频| 男人的好看免费观看在线视频| 精品久久久久久久久亚洲| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩高清综合在线| 国产一区二区三区av在线 |