多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與腦轉(zhuǎn)移瘤診斷與鑒別診斷中的研究進(jìn)展

郝之月，高陽，吳瓊

作者單位：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像診斷科，呼和浩特 010050

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma,GBM）更是以生長速度快及侵襲性強等特點嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量和生存周期[1]。GBM 在常規(guī)MR 圖像上常表現(xiàn)為不規(guī)則、花環(huán)樣的明顯強化，中心多有囊變壞死，伴大片瘤周水腫。但在某些特定情況下，這部分患者與腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases,BMs）患者的鑒別存在難點，如全身綜合性評估后卻無原發(fā)腫瘤發(fā)現(xiàn)者[2]。這兩種病變往往對應(yīng)著不同的臨床治療手段及生存預(yù)后，無創(chuàng)且準(zhǔn)確的鑒別診斷具有重要意義。

常規(guī)MRI 已逐漸不能滿足臨床的實際需要。隨著MRI 技術(shù)的不斷革新，磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging,PWI）、擴散MRI（diffusion MRI,dMRI）等多種功能MRI（functional MRI,fMRI）技術(shù)有望提高GBM與BMs鑒別診斷的準(zhǔn)確性。本文就多模態(tài)MRI在GBM與BMs鑒別診斷的應(yīng)用價值進(jìn)行綜述。

1 GBM與BMs診斷與鑒別診斷的MRI研究現(xiàn)狀

1.1 動態(tài)磁敏感對比增強灌注成像

動態(tài)磁敏感對比（dynamic susceptibility contrast,DSC）增強灌注成像是診斷顱內(nèi)占位最常用的灌注技術(shù)，經(jīng)靜脈注射釓對比劑作為示蹤劑，監(jiān)測對比劑在受檢組織中的動態(tài)變化，并通過定量參數(shù)反映病變新生血管程度及血管通透性，進(jìn)一步獲取組織微循環(huán)的病理生理信息。

Askaner 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤實質(zhì)強化區(qū)，GBM 與BMs 之間的相對腦血容量（relative cerebral blood volume,rCBV）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Lee 等[4]從GBM 與BMs 實質(zhì)區(qū)的灌注曲線中推導(dǎo)出信號恢復(fù)百分比（percentage signal recovery,PSR）以鑒別兩種病變，但差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明腫瘤實質(zhì)區(qū)的各灌注參數(shù)難以有效鑒別兩種疾病。這可能是因為兩種病變的實質(zhì)強化區(qū)均存在大量新生毛細(xì)血管，血管通透性也相似，因此多表現(xiàn)出類似的灌注模式。

在進(jìn)一步水腫分層的研究中，Aparici等[5]發(fā)現(xiàn)，GBM與BMs的rCBV 與相對腦血流量（relative cerebral blood flow,rCBF）為鑒別兩種病變提供了可靠依據(jù)，且GBM 水腫區(qū)的各灌注參數(shù)呈梯度改變，這與She等[6]的研究結(jié)果一致。這一現(xiàn)象支持血管源性水腫與浸潤性水腫假說[7]。即BMs 多由于內(nèi)部或周圍的毛細(xì)血管滲漏形成單純的血管源性水腫，而GBM 的瘤周區(qū)因含有腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管生成導(dǎo)致的高血管化區(qū)域，形成浸潤性水腫。

DSC 無法捕獲時間-信號強度曲線的動態(tài)信息，對腦腫瘤的準(zhǔn)確診斷存在不足。Park 等[8]將自動編碼器應(yīng)用于時間-信號強度曲線以獲得代表性的時間模式，隨后通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)這些模式，實現(xiàn)了GBM 與BMs 的有效鑒別。同期，有學(xué)者通過對時間-信號強度曲線中感興趣區(qū)內(nèi)所有體素進(jìn)行分析，得出了類似的結(jié)論[9]。

關(guān)于灌注參數(shù)實用性的研究，各位學(xué)者持不同的看法。多位學(xué)者[10-11]在GBM、BMs 及原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的鑒別研究中發(fā)現(xiàn)，瘤周區(qū)的相對信號恢復(fù)百分比（relative percentage signal recovery,rPSR）用于鑒別的準(zhǔn)確性低于rCBV；這與Mangla 等[12]的結(jié)果相矛盾。DSC 參數(shù)的獲取受多種因素的影響，血腦屏障的破壞會導(dǎo)致對比劑外滲到細(xì)胞外間隙，測量得到的rCBV并不可靠[13-14]。預(yù)加載對比劑有助于減輕這些泄漏影響，但會影響PSR測量的準(zhǔn)確性[15-16]。DSC各參數(shù)鑒別的實用性值得深入探討，提示未來還需更大規(guī)模的研究。

1.2 動態(tài)對比增強MRI

與DSC 不同，動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhanced,DCE）-MRI不依賴于血腦屏障的完整性，且空間分辨率更高，對磁敏感偽影的敏感性也更低。DCE-MRI 通過藥代動力學(xué)模型定量獲得組織的灌注參數(shù)與滲透參數(shù)，可無創(chuàng)地提供腫瘤血流動力學(xué)特征。

Lu 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤實質(zhì)區(qū)的各參數(shù)在兩種病變中差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，這與馮夢薇等[18]研究結(jié)果類似。然而在同期的研究中，Bazyar等[19]認(rèn)為，實質(zhì)區(qū)血漿體積分?jǐn)?shù)（fractional volume of the intravascular compartment,Vp）平均值有助于區(qū)分GBM 與BMs。兩者結(jié)論的不一致可能是因為GBM 與BMs 的實質(zhì)區(qū)通常伴有囊變壞死和血管增生，正常的實質(zhì)微結(jié)構(gòu)已發(fā)生扭曲，影響了參數(shù)的可靠性。

Tupy 等[20]進(jìn)一步在瘤周區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，GBM 組與BMs 組之間的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Ktrans代表對比劑在血漿和細(xì)胞外血管外空間之間的轉(zhuǎn)運速率，GBM 中存在大量迂曲排列的小血管，使得血液流動緩慢，這可能造成了兩種病變內(nèi)對比劑轉(zhuǎn)運速度的不同。多位學(xué)者[20-21]分析時間-信號強度曲線下的初始面積（initial area under the contrast-uptake curve, iAUC）發(fā)現(xiàn)，不論在實質(zhì)區(qū)還是瘤周區(qū)，曲線的形態(tài)學(xué)特征均可區(qū)分高血管性的GBM 和低血管性BMs，并且與Ktrans值相比，iAUC 能更好地反映腫瘤的藥代動力學(xué)變化，這為DCE 鑒別兩種病變提供了新的研究思路。單一的DCE-MRI 對于患者的精確診斷仍然不夠，未來應(yīng)結(jié)合多種手段來提高診斷效率，完善診療過程。

1.3 磁共振擴散張量成像

磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）假設(shè)組織的水分子擴散呈高斯分布，利用擴散張量描述組織內(nèi)各方向上水分子的擴散程度。常用的DTI 參數(shù)各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）可反映水分子在擴散主方向上的擴散程度，平均擴散率（mean diffusivity,MD）反映體素內(nèi)水分子擴散的平均程度，與組織內(nèi)水含量的多少有關(guān)。

既往研究發(fā)現(xiàn)[22-24]，GBM與BMs實質(zhì)區(qū)的FA及MD差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但瘤周水腫區(qū)的FA與MD是鑒別兩種病變的可靠依據(jù)。然而，有學(xué)者提出了不同的看法[25-26]，研究發(fā)現(xiàn)GBM 腫瘤實質(zhì)區(qū)的FA顯著高于BMs，這可能是因為GBM的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量特異性細(xì)胞外基質(zhì)，作為細(xì)胞粘附和遷移的成分，這些分子在細(xì)胞外基質(zhì)中聚集，導(dǎo)致高度各向異性。Skogen 等[24]在DTI的衍生參數(shù)上利用紋理分析對兩種病變實現(xiàn)了有效鑒別，Samani等[27]基于深度學(xué)習(xí)的方法進(jìn)一步佐證了這一結(jié)論。

Holly等[28]首次利用DTI體積纖維束造影鑒別GBM和BMs，發(fā)現(xiàn)GBM 瘤周水腫區(qū)的纖維束總數(shù)和束密度均顯著高于BMs。轉(zhuǎn)移性病變隨血液入侵并取代部分白質(zhì)纖維束，同時導(dǎo)致周圍腦組織出現(xiàn)大量血管源性水腫，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的白質(zhì)破壞，這可能是BMs水腫區(qū)的纖維束及束密度明顯低于GBM的原因。但此研究仍存在一定局限，如入組的GBM患者的腫瘤體積均大于BMs患者，可能會導(dǎo)致束密度的變化。因此，對于DTI體積纖維束造影能否有效鑒別GBM與BMs還有待進(jìn)一步研究。

1.4 血氧水平依賴fMRI

血氧水平依賴fMRI（blood oxygen level dependent fMRI,BOLD-fMRI）利用內(nèi)源性血紅蛋白作為對比劑，基于神經(jīng)活動時T2 加權(quán)像的信號變化，顯示大腦功能活動并獲得腦組織的生理病理信息。

Heynold 等[29]對20 位GBM 患者以及13 位BMs 患者進(jìn)行定量BOLD-fMRI 以及灌注成像，并通過后處理軟件計算得到感興趣區(qū)的磁共振生理標(biāo)記圖。研究表明，在腫瘤的實質(zhì)強化區(qū)，GBM 的新生血管活性與氧代謝率更高，這與GBM 的高度侵襲性以及高細(xì)胞密度有關(guān)[30]。在瘤周水腫區(qū)，GBM的微血管灌注、新生血管活性以及組織氧張力更高，這可能是因為GBM 水腫區(qū)存在腫瘤細(xì)胞浸潤和微血管增生以維持高代謝需求，而BMs水腫區(qū)為單純的血管源性水腫，會對毛細(xì)血管形成局部壓迫，導(dǎo)致灌注減低[31]。BOLD-fMRI的信號強度與神經(jīng)系統(tǒng)的活動以及由此產(chǎn)生的血流變化有關(guān)。腦腫瘤的占位效應(yīng)以及腫瘤生物學(xué)相關(guān)因素，如腫瘤內(nèi)毛細(xì)血管密度、腫瘤內(nèi)的動靜脈分流以及腫瘤的氧攝取指數(shù)等都可能影響B(tài)OLD-fMRI 的信號變化，進(jìn)而對BOLD-fMRI 在腦腫瘤的準(zhǔn)確診斷與鑒別診斷產(chǎn)生影響[32]。目前關(guān)于BOLD-fMRI在GBM與BMs鑒別診斷中的研究較少，未來還需更大規(guī)模的前瞻性研究對此結(jié)果進(jìn)行驗證。

以上各項研究表明，多模態(tài)MRI 技術(shù)作為鑒別GBM 與BMs的非侵入性檢測方法為患者及臨床醫(yī)生選擇治療方案和評估預(yù)后提供了可靠依據(jù)。并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，由于兩種病變水腫形成機制的差異，瘤周水腫區(qū)的各參數(shù)在鑒別時診斷效能更高?；趂MRI的影像組學(xué)在鑒別GBM與BMs中展示出獨特的優(yōu)勢。但仍存在一些問題有待解決，如手工繪制感興趣區(qū)造成研究的主觀性太強從而產(chǎn)生測量誤差，未嚴(yán)格限制BMs原發(fā)病灶的組織類型等，提示在今后的研究中需規(guī)范研究過程，聯(lián)合使用多種成像技術(shù)為兩種疾病的鑒別診斷提供更加全面的信息。

2 GBM與BMs診斷與鑒別診斷的MRI研究進(jìn)展

2.1 平均表觀傳播擴散MRI

為獲取更精細(xì)的纖維束成像，有學(xué)者提出了擴散頻譜成像（diffusion spectrum imaging,DSI）[33]。平均表觀傳播擴散MRI（mean apparent propagator-MRI, MAP-MRI）是基于DSI推導(dǎo)出的一種新的空間數(shù)據(jù)采集分析模型，提供了多個定量參數(shù)，可進(jìn)一步描述神經(jīng)纖維的幾何結(jié)構(gòu)特征與空間走形規(guī)律[34]。

已有學(xué)者采用MAP-MRI 在膠質(zhì)瘤分級[35]、預(yù)測分子基因型[36]、評估膠質(zhì)瘤誘發(fā)的運動性癲癇患者的皮質(zhì)脊髓束結(jié)構(gòu)完整性[37-38]等多個方面進(jìn)行了研究，但在膠質(zhì)瘤診斷與鑒別診斷方面，相關(guān)研究還有待開展。Sun 等[39]對40 位彌漫性膠質(zhì)瘤的患者進(jìn)行MAP-MRI 發(fā)現(xiàn)，隨著膠質(zhì)瘤級別升高，q-空間逆方差（q-space inverse variance, QIV）和均方位移（mean squared displacement, MSD）呈下降趨勢，而返回軸概率（return-to-axis probabilities, RTAP）和返回原點概率（return-to-origin probability, RTOP）呈升高趨勢。膠質(zhì)瘤的微觀結(jié)構(gòu)隨著腫瘤級別的增加變得更加復(fù)雜，細(xì)胞密度更高、核異型性明顯，腫瘤新生血管、囊變壞死及出血更加常見。QIV對于擴散受限的組織成分變化程度較為敏感，因此更高級別的膠質(zhì)瘤的QIV較低。RTOP代表水分子在實驗擴散過程中按時回到原點的距離，RTAP 與返回平面概率（return-to-plane probabilities,RTPP）分別為水分子回到代表主要擴散方向的軸向與徑向的概率。RTAP 和RTOP 隨著腫瘤級別的增加而增加，這表明惡性程度更高的膠質(zhì)瘤中的水分子更有可能回到起始位置，擴散更受限。然而RTPP 在不同級別的膠質(zhì)瘤中沒有顯著差異，這可能與軸突直徑、髓鞘的堆積和數(shù)量有關(guān)[40]。同時他們發(fā)現(xiàn)，在異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型膠質(zhì)瘤中，MSD 顯著降低，而RTOP、RTAP和RTPP顯著升高。這可能是因為IDH野生型膠質(zhì)瘤的腫瘤新生血管明顯，腫瘤實體部分細(xì)胞密度更高，因而具有更強的侵襲性，擴散受限更明顯[41-42]。有學(xué)者[43]利用五種擴散成像技術(shù)鑒別GBM與BMs發(fā)現(xiàn)，MAP-MRI的最佳鑒別參數(shù)為腫瘤實質(zhì)區(qū)的MSD，但并非五種擴散技術(shù)中診斷效能最高的參數(shù)。

MAP-MRI需要較長的采集時間才能獲得足夠的三維擴散空間樣本，同步多層切片技術(shù)（simultaneous multi-slice,SMS）通過同時激勵多個切片并使用數(shù)學(xué)模型分離混疊切片可縮短數(shù)據(jù)采集時間，但該數(shù)學(xué)模型可能導(dǎo)致MAP-MRI的參數(shù)估計產(chǎn)生偏差，在一定程度上限制了其在臨床工作中的應(yīng)用。MAP-MRI能否有效鑒別GBM與BMs未來還需更多研究進(jìn)行佐證。

2.2 神經(jīng)突定向擴散與密度成像

微結(jié)構(gòu)成像被認(rèn)為主要由兩種理論模型構(gòu)成，即分別以DSI及神經(jīng)突定向擴散與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）為代表的信號模型與隔室模型。信號模型是將每個體素視為單一隔室，在dMRI毫米級的成像分辨率上進(jìn)行模型重建，以獲得微米級的微觀結(jié)構(gòu)特征，但其模型指標(biāo)僅代表由信號特征推測出的組織特征，并無實際生理意義；而隔室模型是將體素中的信號視為多個隔室共同作用的結(jié)果，通過對目標(biāo)組織進(jìn)行生物物理建模，直接獲取組織微觀結(jié)構(gòu)特征與dMRI信號之間的關(guān)聯(lián)，即每個隔室對應(yīng)于不同細(xì)胞成分的擴散情況。

2012年Zhang等[44]提出了NODDI，這是一種包括神經(jīng)突內(nèi)、神經(jīng)突外和腦脊液三種隔室的微觀結(jié)構(gòu)模型。三個隔室中水分子擴散互不影響，經(jīng)后處理可獲得獨立的定量MRI參數(shù)：神經(jīng)突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intracellular volume fraction, Vic）、神經(jīng)突外體積分?jǐn)?shù)（entracellular volume fraction,Vec）及腦脊液體積分?jǐn)?shù)（isotropic volume fraction,Viso），參數(shù)間的關(guān)系：Vic+Vec+Viso=1。NODDI可同時描述灰質(zhì)與白質(zhì)內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)特征，并且將腦脊液作為單獨的隔室分離出來，有效提高了參數(shù)的生理特異性[45]。

到目前為止，運用NODDI技術(shù)鑒別GBM與BMs的研究較少。Kadota等[46]在兩種病變的腫瘤實質(zhì)區(qū)進(jìn)行NODDI掃描，未發(fā)現(xiàn)任何參數(shù)的差異，這與Mao等[43]結(jié)論相悖。進(jìn)一步在瘤周區(qū)發(fā)現(xiàn)，GBM的Vec顯著高于BMs，推測Vec圖上的高信號與沿纖維束侵入的腫瘤細(xì)胞有關(guān)。NODDI在描述含有高度分散和交叉的軸突的結(jié)構(gòu)時精確度不高，這可能導(dǎo)致了各研究結(jié)果的差異。現(xiàn)有微結(jié)構(gòu)成像模型的不足促進(jìn)了dMRI技術(shù)向更好的成像質(zhì)量以及更加簡便高效的數(shù)據(jù)采集性能方向發(fā)展。

2.3 擴散微結(jié)構(gòu)成像

灰質(zhì)與白質(zhì)中存在大量神經(jīng)軸突以及樹突，這些結(jié)構(gòu)介于細(xì)胞等微觀結(jié)構(gòu)以及灰白質(zhì)等宏觀結(jié)構(gòu)之間，稱為介觀結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)有的擴散模型多致力于獲得清晰的介觀結(jié)構(gòu)以評估微觀結(jié)構(gòu)特征，但受到采集時間冗長、模型穩(wěn)健性差等因素影響，在臨床應(yīng)用中存在障礙?，F(xiàn)有學(xué)者提出擴散微結(jié)構(gòu)成像（diffusion microstructure imaging,DMI）[47]，可以將微觀結(jié)構(gòu)特性從介觀結(jié)構(gòu)的影響中分離出來，避免重建介觀結(jié)構(gòu)。DMI 是類似于NODDI的一種三室模型，它利用貝葉斯估計器的監(jiān)督機器學(xué)習(xí)代替原有的經(jīng)典擬合方式，提高了模型定量估計的穩(wěn)健性以及成像速度。

DMI已用于多種白質(zhì)病變的診斷，有研究表明，DMI在研究特發(fā)性正常壓力腦積水患者腦室周圍白質(zhì)的改變[48]和顳葉癲癇[49]時存在重要意義。Würtemberger 等[50]使用DMI 對19 例GBM和17 例BMs 患者進(jìn)行檢查，在瘤周水腫區(qū)測量發(fā)現(xiàn)，與GBM 相比，BMs的自由水分?jǐn)?shù)（free water/CSF volume fraction,V-CSF）顯著增加，軸突內(nèi)體積分?jǐn)?shù)（intra-axonal volume fraction,V-intra）和軸突外體積分?jǐn)?shù)（extra-axonal volume fraction,V-extra）顯著降低。參數(shù)的改變符合組織病理學(xué)關(guān)于兩種病變瘤周水腫的研究[51]。

DMI 在GBM 與BMs 的鑒別診斷中顯示出較好的診斷效能，但尚未有研究將該模型與其他擴散模型進(jìn)行比較，對于其在臨床中的應(yīng)用價值尚不明確。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，多模態(tài)MRI技術(shù)可用于鑒別GBM與BMs，且往往聯(lián)合使用展現(xiàn)出更高的診斷效能。但目前的各種fMRI在腦腫瘤的準(zhǔn)確診斷與鑒別診斷上還存在一定的不足，如各研究機構(gòu)的機器與掃描參數(shù)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各項研究納入的總體病例數(shù)相對較少等。隨著更多相對完善的模型不斷問世，新的嘗試與探索可能會展現(xiàn)出更好的臨床應(yīng)用價值。結(jié)合fMRI的影像組學(xué)在鑒別GBM與BMs時體現(xiàn)出了較好的發(fā)展前景，但相關(guān)研究較少，對于在常規(guī)臨床工作中的應(yīng)用存在一定挑戰(zhàn)。

IDH的突變與GBM患者的治療方案、生存預(yù)后有緊密聯(lián)系。目前，僅個別研究在GBM與BMs鑒別診斷中考慮到GBM的基因型突變的影響，這提示未來的研究需對GBM患者的來源進(jìn)一步細(xì)分，提高研究的可靠性。此外，部分癌癥患者可能罹患與原發(fā)病灶無關(guān)的新的惡性腫瘤，此時在顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)的BMs并不能明確轉(zhuǎn)移來源，無法實現(xiàn)精準(zhǔn)治療而影響患者生存期。不同來源的BMs在常規(guī)MRI序列上往往表現(xiàn)出類似的影像特征，提示未來多模態(tài)MRI可在預(yù)測多發(fā)癌癥患者腦轉(zhuǎn)移的組織來源投入更多研究，為臨床工作提供便利。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。