功能磁共振成像與經(jīng)顱磁刺激結(jié)合調(diào)控腦功能網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用及展望

夏清玲，姜彬，劉代洪，祝秀紅，邱精，張久權(quán)*

作者單位：1.重慶理工大學(xué)兩江人工智能學(xué)院，重慶 401135；2.重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院影像科，重慶 400030

經(jīng)顱磁刺激（tanscranial magnetic stimulation, TMS）是一種非侵入式神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過(guò)線圈的磁場(chǎng)快速變化產(chǎn)生電流興奮或抑制神經(jīng)元活動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦皮層的直接刺激。TMS具有無(wú)創(chuàng)、安全、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于抑郁癥、強(qiáng)迫癥（obsessive compulsive disorder, OCD）、疼痛、卒中等疾病的臨床應(yīng)用研究[1]。美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)TMS用于重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）和OCD的治療[2]。

根據(jù)刺激脈沖不同，可將TMS 分為單脈沖磁刺激、雙脈沖磁刺激、重復(fù)性磁刺激（repetitive TMS, rTMS）以及θ波脈沖刺激。其中單脈沖磁刺激、雙脈沖磁刺激主要用于評(píng)估大腦皮質(zhì)的功能，rTMS 主要用于疾病治療。根據(jù)頻率，又可將rTMS 分為高頻和低頻rTMS，高頻rTMS（＞5 Hz）主要用于提高神經(jīng)元興奮性，而低頻rTMS（1 Hz）則抑制神經(jīng)元活動(dòng)。TMS調(diào)控疾病的效果與其刺激靶點(diǎn)和參數(shù)息息相關(guān)，同時(shí)其干預(yù)疾病的效果不僅涉及TMS 刺激靶點(diǎn)位置及遠(yuǎn)端的神經(jīng)活動(dòng)改變，同時(shí)還涉及大腦回路以及大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)之間的通信。通過(guò)神經(jīng)成像方法可以輔助TMS 更好地定位到目標(biāo)靶點(diǎn)和反饋TMS對(duì)大腦的影響，從而優(yōu)化TMS的刺激方案。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）[3]通過(guò)測(cè)量大腦局部區(qū)域血氧水平濃度的變化，即血氧水平依賴(lài)（blood oxygen level dependent, BOLD）信號(hào)來(lái)反映大腦神經(jīng)活動(dòng)，分任務(wù)態(tài)fMRI（task-fMRI）和靜息態(tài)fMRI（resting state fMRI, rs-fMRI）信號(hào)。被試執(zhí)行任務(wù)時(shí)引起的BOLD信號(hào)為task-fMRI，而rs-fMRI主要出現(xiàn)在被試放松的時(shí)候。fMRI 能檢測(cè)到包括腦深部的大腦活動(dòng)，具有空間分辨率高、非侵入性及無(wú)輻射等優(yōu)勢(shì)。因而，fMRI 自1990 年出現(xiàn)以來(lái)，已經(jīng)快速發(fā)展成為最主要的神經(jīng)成像技術(shù)。

鑒于TMS 神經(jīng)調(diào)控和fMRI 在評(píng)估腦功能活動(dòng)方面的優(yōu)勢(shì)，fMRI和TMS結(jié)合（fMRI-TMS）研究TMS的調(diào)控機(jī)理和臨床效果已經(jīng)成為近年來(lái)的熱點(diǎn)。fMRI-TMS 可以實(shí)時(shí)進(jìn)行（即TMS刺激的過(guò)程中記錄fMRI 數(shù)據(jù)），也可以分開(kāi)運(yùn)行（即TMS 刺激前后記錄fMRI 數(shù)據(jù)）。實(shí)時(shí)fMRI-TMS 能極大地提高我們對(duì)TMS 引起的皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)改變的認(rèn)識(shí)和理解[4]。此方法的可行性在諸多文獻(xiàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[5-9]，但實(shí)時(shí)fMRI-TMS 的操作依然面臨挑戰(zhàn)[10]，如TMS 線圈會(huì)影響靜磁場(chǎng)造成圖像偽影，導(dǎo)致回波平面圖像的空間畸變和局部信號(hào)丟失等。因此，目前兩者結(jié)合普遍應(yīng)用的方式為分開(kāi)進(jìn)行的fMRI-TMS。

fMRI-TMS 結(jié)合的作用主要集中在兩方面，一是fMRI 用于引導(dǎo)TMS 線圈實(shí)現(xiàn)精確和個(gè)性化的定位；二是用于基于大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)連接之間通信更好地理解TMS 刺激效果。本文將從fMRI-TMS在以上兩方面的應(yīng)用加以綜述。

1 基于MRI/fMRI的TMS精確和個(gè)性化定位

傳統(tǒng)rTMS刺激靶區(qū)定位方法主要是根據(jù)“標(biāo)準(zhǔn)”腦區(qū)進(jìn)行定位，即TMS干預(yù)某一種疾病時(shí)對(duì)所有被試均采用同一特定腦區(qū)[11]。如當(dāng)前TMS治療抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)腦區(qū)通常認(rèn)為是左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），而精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)腦區(qū)則認(rèn)為是左側(cè)顳葉區(qū)?；凇皹?biāo)準(zhǔn)”腦區(qū)的定位方法主要包括基于頭皮測(cè)量的定位方法、基于國(guó)際10～20腦電系統(tǒng)頭皮標(biāo)記的定位方法，以及借助于結(jié)構(gòu)MRI神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的精確定位方法。由于以上定位方法的TMS效果仍不夠理想，研究人員又提出了基于被試任務(wù)態(tài)的腦功能區(qū)激活和基于大腦網(wǎng)絡(luò)連接的個(gè)性化靶區(qū)定位方法。接下來(lái)本文將以TMS干預(yù)抑郁癥的研究為代表來(lái)介紹TMS的定位方法。

1.1 基于頭皮測(cè)量的定位

基于頭皮測(cè)量定位的方法由George等[12]和Pascual-Leone等[13]提出，通過(guò)rTMS刺激大腦皮層誘發(fā)對(duì)側(cè)手部肌肉活動(dòng)來(lái)確定運(yùn)動(dòng)皮層，然后將線圈向前移動(dòng)5 cm定位到被試的DLPFC區(qū)，因而這種方法也叫5 cm定位法。此方法定位操作簡(jiǎn)單，但沒(méi)有考慮運(yùn)動(dòng)皮層與DLPFC之間的距離具有個(gè)體差異。Herwig等[14]對(duì)該方法進(jìn)行了可靠性研究，結(jié)果表明線圈成功定位到被試DFPLC 的比例僅為32%，其他則錯(cuò)誤地定位到了鄰近的運(yùn)動(dòng)前區(qū)和額葉眼動(dòng)區(qū)。

1.2 基于國(guó)際10～20 腦電系統(tǒng)的頭皮標(biāo)記定位

隨后，考慮到個(gè)體顱骨尺寸的差異，研究人員提出基于國(guó)際10～20 腦電系統(tǒng)頭皮標(biāo)記的定位方法[15-17]，刺激靶點(diǎn)主要由經(jīng)驗(yàn)豐富的腦電技師通過(guò)相應(yīng)的電極標(biāo)志確定。一般認(rèn)為腦電的F3 電極前外側(cè)1 cm[15]、F3 和F5 之間[18]或AF3 和F3 之間[19]均能可靠地定位到DLPFC 區(qū)。該方法同樣具有易于操作的優(yōu)點(diǎn)，但頭骨整體形狀和特定大腦解剖形態(tài)都存在較大的個(gè)體差異，因而根據(jù)頭皮上電極標(biāo)記的定位轉(zhuǎn)換到標(biāo)準(zhǔn)的MNI坐標(biāo)體系時(shí)存在較大差異。Hawco等[8]報(bào)道采用本方法定位DLPFC 時(shí)，轉(zhuǎn)換到MNI 空間坐標(biāo)后，定位位點(diǎn)既包括DLPFC 區(qū)，也包括DLPFC的前部、上部和下部。

1.3 基于結(jié)構(gòu)MRI神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)的精確定位

為了更精確地將TMS 線圈定位到疾病解剖位點(diǎn)，則需要通過(guò)個(gè)人頭部和大腦的物理參數(shù)來(lái)計(jì)算TMS 在皮質(zhì)內(nèi)形成的電場(chǎng)[20]。結(jié)構(gòu)MRI 可以呈現(xiàn)個(gè)體受試者的大腦結(jié)構(gòu)和患者特定的大腦結(jié)構(gòu)形式，從而基于結(jié)構(gòu)MRI的神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)將TMS線圈產(chǎn)生的最大電流定位到特定解剖部位成為可能[14,20]。該方法減小了個(gè)體間解剖結(jié)構(gòu)的差異，借助于機(jī)器人的MRI 神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)重復(fù)刺激一個(gè)部位的精度高達(dá)1.3 mm。但本方法的成本較高，另外從研究報(bào)道[21-22]來(lái)看基于此定位方法的TMS臨床效果并不顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的5 cm方法。

1.4 基于task-fMRI激活的定位

由于基于結(jié)構(gòu)MRI 定位的TMS 臨床效果并不具有顯著優(yōu)越性，人們推測(cè)可能精確定位的解剖靶點(diǎn)并不是治療最有效的靶點(diǎn)或者解剖定位不能解決DLPFC功能的個(gè)體差異問(wèn)題[21]。于是研究人員提出基于任務(wù)態(tài)fMRI 激活的個(gè)性化靶點(diǎn)定位方法。Zhang等[23]在rTMS治療MDD的一項(xiàng)研究中，通過(guò)快速和慢速的中性圖像刺激誘發(fā)視覺(jué)皮層產(chǎn)生fMRI-BOLD 信號(hào)，從而將TMS 線圈個(gè)性化地定位到MDD 患者的視覺(jué)皮層。通過(guò)與基于結(jié)構(gòu)MRI定位的rTMS療效相比，結(jié)果表明基于task-fMRI的個(gè)性化治療組在治療結(jié)束后呈現(xiàn)出更好的效果趨勢(shì)，但臨床療效仍然不具有顯著優(yōu)勢(shì)?；趖ask-fMRI 信號(hào)進(jìn)行個(gè)性化TMS刺激的研究仍在初步探索階段，基于該方法的TMS臨床效果還有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

1.5 基于腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的個(gè)性化靶向定位

近年來(lái)，TMS的刺激靶點(diǎn)逐漸從關(guān)注大腦的單個(gè)區(qū)域轉(zhuǎn)移到對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)連接的關(guān)注。大量研究[24-25]表明TMS臨床效果與個(gè)體腦網(wǎng)絡(luò)連接模式和大腦基線狀態(tài)有關(guān)，由此也產(chǎn)生了基于腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的個(gè)性化靶向定位方法。大量研究表明[24-26]，通過(guò)患者的基線rs-fMRI數(shù)據(jù)，引導(dǎo)rTMS定位到DLPFC區(qū)域內(nèi)與膝下扣帶皮質(zhì)（subgenual cortex, SGC）具有更強(qiáng)負(fù)相關(guān)連接的部位時(shí)，rTMS 臨床抗抑郁效果更好。2019 年，Siddiqi等[27]使用TMS治療難治性抑郁癥的研究中（病例14人）的疾病響應(yīng)率和緩解率分別達(dá)到77%和40%。2020年，Cole等[28]使用TMS干預(yù)MDD研究（病例31例）中的疾病響應(yīng)率和緩解率均達(dá)到90%。

另外，在Tang 等[29]使用TMS 干預(yù)具有自殺傾向的抑郁癥研究中，根據(jù)左側(cè)DLPFC-SGC 具有強(qiáng)負(fù)相關(guān)連接以及較大尺寸和較高空間集中度的亞區(qū)確定了TMS 的個(gè)性化刺激靶區(qū)，并通過(guò)機(jī)器人導(dǎo)航系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)亞毫米級(jí)的重復(fù)刺激，結(jié)果表明抑郁緩解率達(dá)80%，高于斯坦福療法65%的緩解率。該文作者認(rèn)為原因可能是他們使用了這種高精度的個(gè)性化定位方法。從以上的研究可以看出，基于fMRI 腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的個(gè)性化定位方法顯著提升了TMS 治療疾病的響應(yīng)率和緩解率。但同時(shí)也可以看出以上研究主要為小規(guī)模的臨床試驗(yàn)且缺乏對(duì)照試驗(yàn)，因而該定位方法下的TMS 臨床效果還有待大規(guī)模隨機(jī)、雙盲的臨床對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2 fMRI用于TMS腦功能網(wǎng)絡(luò)水平的研究

rTMS 作為調(diào)節(jié)大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的一種手段，可以改變特定腦區(qū)之間或恢復(fù)整個(gè)大腦的功能連接[30]。借助于fMRI神經(jīng)成像技術(shù)，可以直觀測(cè)量TMS 刺激部位及相關(guān)部位的神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)，比如以刺激部位為種子點(diǎn)，可以分析rTMS 作用前后不同腦區(qū)與種子點(diǎn)的連接強(qiáng)度改變。另外，TMS效果也依賴(lài)于大腦網(wǎng)絡(luò)本身的狀態(tài)，因此記錄TMS 刺激前的個(gè)體rs-fMRI 數(shù)據(jù)，有利于設(shè)計(jì)適合患者的TMS 刺激靶點(diǎn)和刺激范式，從而優(yōu)化TMS 治療策略，提高TMS 治療效果。大量數(shù)據(jù)證實(shí)了rTMS用于治療MDD 的有效性，最新文獻(xiàn)表明rTMS 用于MDD 疾病響應(yīng)率為40%～50%，緩解率為25%～30%[31]。但TMS 對(duì)于抑郁癥以外的神經(jīng)和精神疾病的治療效果，目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)[32]，因此本文以TMS治療抑郁癥的臨床試驗(yàn)研究為主來(lái)介紹fMRI在以上兩方面的作用體現(xiàn)。

2.1 探究TMS對(duì)刺激腦區(qū)及與刺激區(qū)域相連腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)的影響

TMS不僅可以影響刺激區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)，還可以影響與刺激部位相連的大腦遠(yuǎn)端或者皮質(zhì)下深部區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)（遠(yuǎn)程效應(yīng)）。早在2004年，Bestmann等[33]就通過(guò)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)rTMS 刺激健康人群左側(cè)軀體感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層（sensorimotor cortex, M1/S1）時(shí)，激活了受刺激區(qū)域（M1/S1）和與其相連的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area, SMA），同時(shí)還減少了對(duì)側(cè)M1/S1的神經(jīng)信號(hào)。

Guan 等[34]在結(jié)合fMRI 的研究中，使用10 Hz 的rTMS 靶向刺激MDD 患者的左側(cè)DLPFC 區(qū)，結(jié)果表明rTMS 直接提高了刺激區(qū)域（額上回）的低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF），還間接降低了刺激外區(qū)域（左側(cè)額中回和楔前葉）的ALFF 值和提高了刺激外區(qū)域（左側(cè)額中回和左側(cè)枕中回）的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。Li等[35]報(bào)道了使用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC可以有效減小卒中后抑郁患者（post-stroke depression, PSD）的抑郁癥狀。fMRI 的結(jié)果顯示刺激區(qū)域或刺激周?chē)鷧^(qū)域的ReHo 和ALFF 值顯著增加，刺激對(duì)側(cè)區(qū)域的ReHo 和ALFF 值顯著減小。另外，rTMS 刺激后默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）內(nèi)亞區(qū)之間的多條動(dòng)態(tài)功能連接顯著改變，且以上DMN 內(nèi)的ReHo、ALFF 和動(dòng)態(tài)功能連接的改變與抑郁癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性，因而作者認(rèn)為PSD抑郁癥狀的減輕是由于rTMS校正了DMN網(wǎng)絡(luò)中異常的神經(jīng)活動(dòng)。

最近的研究表明[24-26,36]，rTMS對(duì)抑郁癥狀的緩解與特異性地改善了DLPFC 與皮質(zhì)下深部膝下前扣帶皮層（subgenual anterior cingulate cortex, sgACC）之間的功能連接高度相關(guān)。比如Liston等[37]報(bào)道了使用高頻rTMS作用于DLPFC區(qū)時(shí)減小了DMN與sgACC之間的異常連接活動(dòng)，從而改善了抑郁癥狀。最新的TMS-fMRI研究[38-39]還表明，TMS靶向作用于DLPFC區(qū)的特定位置時(shí)，會(huì)立即誘導(dǎo)sgACC的響應(yīng)。Oathes等[38]通過(guò)fMRI個(gè)性化引導(dǎo)TMS刺激額葉區(qū)，調(diào)控了腦深部sgACC的分布式網(wǎng)絡(luò)表征，以及腦深部杏仁核的自身活動(dòng)。

因此，借助fMRI 可以更好地研究TMS 如何調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端腦區(qū)或者與受刺激區(qū)域具有功能連接的深部腦區(qū)活動(dòng)，一方面可以輔助評(píng)估TMS 治療疾病的臨床效果，另一方面也可以輔助建立腦深部核團(tuán)與大腦皮質(zhì)區(qū)域的關(guān)系，從而尋找到TMS 改善疾病或者認(rèn)知功能的皮質(zhì)刺激靶點(diǎn)。比如，Wang 等[40]尋找到一個(gè)與特定海馬區(qū)有強(qiáng)功能連接的頂葉部位（在個(gè)體水平上），通過(guò)TMS 無(wú)創(chuàng)地刺激該頂葉區(qū)調(diào)節(jié)了海馬區(qū)的一個(gè)亞區(qū)，從而增強(qiáng)了被試的聯(lián)想記憶。

2.2 探究TMS對(duì)大尺度腦網(wǎng)絡(luò)及全腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的影響

TMS誘導(dǎo)的神經(jīng)響應(yīng)并不只局限于受刺激腦區(qū)，由于不同皮質(zhì)—皮質(zhì)的連接、其他皮質(zhì)外的投射以及大腦鄰近和遠(yuǎn)處部分的突觸連接等復(fù)雜原因，TMS的這種影響還可以擴(kuò)散到其他腦網(wǎng)絡(luò)[41]，從而使得TMS 影響大尺度腦功能網(wǎng)絡(luò)甚至全腦活動(dòng)[29,37,42-43]。2013年，Chen等[44]在TMS-fMRI的一項(xiàng)研究中表明rTMS 作用于DLPFC 區(qū)可以調(diào)控DMN 與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network, CEN）以及DMN 與突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network, SN）之間的連接。Zhang等[45]采用TMS刺激健康人群左側(cè)的DLPFC時(shí)，發(fā)現(xiàn)低頻rTMS改變了左半球DMN前區(qū)活動(dòng)，而高頻rTMS改變了包括CEN、DMN前后區(qū)和SN在內(nèi)的多個(gè)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。

有研究表明[46-47]抑郁癥的發(fā)生與DMN [包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）和后扣帶皮層（posterior cingulate cortex, PCC）等區(qū)域]和CEN（包括DLPFC 和后頂葉皮層部分區(qū)域）等網(wǎng)絡(luò)異?；顒?dòng)有關(guān)。Liston 等[37]在TMS 治療抑郁的大腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制研究中，記錄了TMS刺激前和刺激5周后的rs-fMRI 數(shù)據(jù)，并以DLPFC 和SGC 為種子點(diǎn)進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)刺激前抑郁癥患者DMN 內(nèi)的SGC 與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex, VMPFC）、前扣帶皮層、丘腦和楔前葉之間的網(wǎng)絡(luò)連接異常增加；TMS干預(yù)后，除SGC與丘腦的功能連接外，其他異常網(wǎng)絡(luò)連接基本恢復(fù)正常。另外，也觀察到TMS增強(qiáng)了CEN（左側(cè)DLPFC）和DMN（右側(cè)海馬旁區(qū)）之間異常減少的網(wǎng)絡(luò)連接，以及誘發(fā)了CEN（左側(cè)DLPFC）與DMN（mPFC）的反相功能耦合關(guān)系。因此說(shuō)明TMS 改善抑郁癥狀與TMS調(diào)控CEN和DMN兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接有關(guān)。

Tang 等[29]在使用TMS 干預(yù)自殺傾向的抑郁癥研究中，通過(guò)對(duì)比分析患者TMS 刺激前后的rs-fMRI 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TMS 可以恢復(fù)DMN 與楔前葉網(wǎng)絡(luò)（precuneus network, PN）、左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network, ECN)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(sensory-motor network, SMN)之間的異常網(wǎng)絡(luò)功能連接。而且自殺念頭減輕與DMN和PN之間的網(wǎng)絡(luò)連接恢復(fù)有關(guān)，抑郁癥狀減輕與左側(cè)ECN和SMN之間的網(wǎng)絡(luò)改變有關(guān)。Philip等[42]在創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙并發(fā)MDD的TMS-fMRI研究中還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的減輕與TMS 減小了sgACC 與DMN、DLPFC 與島葉，以及海馬與SN之間的連接相關(guān)。Eshel等[48]在rTMS-fMRI的研究中表明，rTMS作用于MDD 患者左側(cè)DLPFC 時(shí)，可以增強(qiáng)基于DLPFC 的全腦功能連接和減弱DLPFC 與杏仁核的連接，且刺激前后的全腦功能連接性變化與抑郁癥狀評(píng)分變化相關(guān)。

在Ge等[43]TMS-fMRI的臨床試驗(yàn)研究中，使用rTMS對(duì)38名抑郁患者進(jìn)行了為期4周的干預(yù)，刺激靶點(diǎn)為右側(cè)DLPFC。然后通過(guò)對(duì)比TMS干預(yù)前、中、后的fMRI數(shù)據(jù)，結(jié)果表明TMS引起了涉及全腦（包括50 個(gè)腦節(jié)點(diǎn)間的43 條連邊）大規(guī)模的功能連接顯著變化，且其中基于強(qiáng)的功能連接（包括前額區(qū)與運(yùn)動(dòng)、頂葉與島葉皮層之間以及丘腦雙邊區(qū)域之間的連接）變化可以很好地預(yù)測(cè)抑郁評(píng)分的改善。

TMS-fMRI 對(duì)大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的影響，除了用于抑郁方面的研究外，也用于藥物成癮[49-50]和OCD[51]等疾病的TMS 腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制研究中，并取得了一系列成果。Jin等[50]使用高頻rTMS（10 Hz）對(duì)海洛因成癮患者左側(cè)DLPFC 區(qū)進(jìn)行一個(gè)星期的干預(yù)后，結(jié)果表明海洛因成癮患者對(duì)海洛因的依賴(lài)減小，同時(shí)患者左側(cè)DLPFC（左側(cè)ECN 的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)）和左側(cè)海馬旁回（DMN 中的一個(gè)區(qū)域）之間的耦合明顯增加，因而說(shuō)明rTMS 可以用于對(duì)海洛因成癮者的調(diào)控治療，且與調(diào)控了ECN-DMN 的網(wǎng)絡(luò)連接相關(guān)。Mantovani 等[51]在TMS-fMRI 研究中發(fā)現(xiàn)低頻rTMS（1 Hz）作用于SMA改善了OCD癥狀，同時(shí)使得皮質(zhì)—皮質(zhì)下異常興奮連接和皮質(zhì)—紋狀體—丘腦—皮質(zhì)回路的功能連接恢復(fù)正常，且發(fā)現(xiàn)rTMS 引起的OCD 患者功能連接模式改變與使用藥物治療引起的功能連接模式改變一致。

因此，TMS-fMRI 不僅可以用于研究TMS 引起的特定功能網(wǎng)絡(luò)的直接影響，還可以用于研究不同腦功能網(wǎng)絡(luò)甚至全腦功能網(wǎng)絡(luò)之間的相互影響。結(jié)合fMRI可以很好地觀測(cè)TMS影響行為背后的復(fù)雜腦功能網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，但這些網(wǎng)絡(luò)變化之間的因果關(guān)系以及TMS 具體如何影響這些腦區(qū)之間的連接還有待進(jìn)一步闡明。另外，TMS靶向DLPFC時(shí)對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響具有很大的個(gè)體差異性，因而為了提高rTMS 的臨床療效，未來(lái)還需要為患者提供個(gè)性化的TMS治療方案。

2.3 探究腦功能網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)對(duì)TMS臨床效果的影響

TMS 的效果與大腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的基線水平有關(guān)，通過(guò)fMRI-TMS 在健康人群和抑郁癥患者人群的試驗(yàn)中都得到證實(shí)[8,26,52]。Hawco等[8]對(duì)健康人群進(jìn)行即時(shí)fMRI-TMS 的研究表明，在群體水平上，TMS 引起的皮層改變模式與被試初始靜息狀態(tài)連接的空間模式相關(guān)。但個(gè)體之間又存在明顯差異，造成這種個(gè)體間差異的原因可能是由于個(gè)體刺激靶點(diǎn)與SN 的功能連接差異引起的。

在rTMS 治療MDD 的研究中，大量研究[21,24-26,53]表明刺激部位DLPFC 與sgACC 的功能連接在基線水平呈更強(qiáng)反相耦合關(guān)系時(shí)往往預(yù)示著rTMS 有更好的治療效果。比如，Philip 等[42]在創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙并發(fā)MDD 的研究中表明，rTMS 治療前sgACC-DMN 的負(fù)性連接更強(qiáng)、而杏仁體-VMPFC 之間的正向連接更強(qiáng)時(shí)預(yù)示著rTMS 具有更好的治療效果。Liston 等[37]報(bào)道了當(dāng)抑郁患者左側(cè)DLPFC 與SGC 具有更強(qiáng)功能連接時(shí)，TMS對(duì)其干預(yù)的效果也就更好。另外，F(xiàn)ox等[26]結(jié)合fMRI在TMS干預(yù)MDD 患者前額葉的研究中也發(fā)現(xiàn)，患者癥狀的減輕與前額葉和SGC的功能網(wǎng)絡(luò)連接基線水平有關(guān)。

另外，在Avissar 等[54]的研究中還表明，僅當(dāng)左側(cè)DLPFC與紋狀體在基線水平具有功能連接時(shí)，rTMS 干預(yù)抑郁患者才有效，而且左側(cè)DLPFC 與紋狀體之間的功能連接越強(qiáng)時(shí)抑郁癥狀的緩解效果就越好。Iwabuchi 等[55]在使用rTMS 治療難治性抑郁的研究中還發(fā)現(xiàn)，DLPFC與島葉之間的有效性連接以及SN網(wǎng)絡(luò)連接可以有效預(yù)測(cè)rTMS對(duì)難治性抑郁的治療效果。

3 局限性及未來(lái)展望

fMRI-TMS 在TMS 的個(gè)性化定位和探究TMS 對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)影響的研究中取得了一定進(jìn)展，但也存在一定的局限性：一是fMRI-TMS 實(shí)時(shí)結(jié)合依然存在挑戰(zhàn)，由于大多數(shù)MRI 多通道射頻線圈內(nèi)部的空間不足，因而只能使用單通道射頻線圈對(duì)全腦成像；另外TMS 在射頻線圈內(nèi)工作時(shí)，還容易使MRI 圖像產(chǎn)生偽影和空間畸變等。二是基于任務(wù)BOLD-fMRI 的腦激活和rs-fMRI 的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的個(gè)性化定位方法下的TMS 臨床效果是否顯著優(yōu)于傳統(tǒng)基于標(biāo)準(zhǔn)靶區(qū)（特別是基于結(jié)構(gòu)MRI的定位法）的定位方法，還缺乏大規(guī)模的臨床對(duì)照試驗(yàn)。三是目前fMRI-TMS的研究?jī)H簡(jiǎn)單闡述了TMS對(duì)不同腦區(qū)活動(dòng)及腦網(wǎng)絡(luò)連接的影響，并沒(méi)有闡明這些腦區(qū)或腦網(wǎng)絡(luò)之間有無(wú)特定關(guān)聯(lián)和是否具有因果性。四是雖然研究表明TMS 效果與大腦狀態(tài)有關(guān)，但目前臨床基本未根據(jù)患者的臨床情況或基于異常大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)來(lái)選擇個(gè)性化TMS刺激參數(shù)。

因此，未來(lái)還需要進(jìn)一步提高rTMS與MRI的兼容性，建立基于具體臨床情況或者個(gè)體大腦皮質(zhì)活動(dòng)的個(gè)性化刺激參數(shù)庫(kù)，揭示TMS 對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)之間影響的因果關(guān)系以及背后的機(jī)制。另外，隨著計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)處理數(shù)據(jù)能力的提升和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的快速發(fā)展，未來(lái)有望通過(guò)實(shí)時(shí)fMRI 信號(hào)反饋實(shí)現(xiàn)快速閉環(huán)的TMS 刺激參數(shù)調(diào)整，從而實(shí)現(xiàn)基于實(shí)時(shí)反饋患者情況的個(gè)性化TMS治療。

4 小結(jié)

fMRI-TMS可以實(shí)現(xiàn)任務(wù)態(tài)下特定腦區(qū)激活和基于腦功能連接的精確和個(gè)性化定位?；趓s-fMRI 腦網(wǎng)絡(luò)連接的個(gè)性化定位方法，在機(jī)器人神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下的定位精度可高達(dá)亞毫米級(jí)別，基于該定位方法的TMS 干預(yù)效果顯著。通過(guò)fMRI-TMS 觀測(cè)到TMS 改善疾病癥狀的背后的機(jī)制是極其復(fù)雜的，可能與TMS 調(diào)控了不同腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及之間的功能連接有關(guān)。另外，還可以通過(guò)分析TMS 刺激前靜息態(tài)的腦功能連接為T(mén)MS治療方案的選定提供參考依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。