緊張型頭痛的多模態(tài)MRI研究進展

王吉麗，張淑嫻，孫西河1，*

作者單位：1.濰坊醫(yī)學院醫(yī)學影像學院，濰坊 261653；2.濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院影像中心，濰坊 261653；3.壽光市人民醫(yī)院影像科，濰坊 262700

緊張型頭痛（tension-type headache, TTH）是一種反復發(fā)作的雙側無搏動性輕、中度頭痛，不因常規(guī)體力活動而加重，被認為是最普遍的神經系統(tǒng)疾病[1-3]。在2016 年《全球疾病、傷害和風險因素負擔研究》中，TTH 的患病率排名第三，僅次于齲齒和結核感染[4]，且在各個年齡組中均可發(fā)病[5]。TTH不僅降低了患者的生活質量，也給社會帶來巨大經濟負擔，研究顯示TTH 給社會造成的間接經濟損失高達2332 億元人民幣/年[6]。盡管該病影響廣泛，但科學家對TTH 的關注不足以及資源分配較少[7-8]，相關研究自21 世紀初以來進展甚微，其發(fā)病機制至今仍不明確。功能MRI 的飛速發(fā)展給我們認識TTH的疾病機制打開了新的視角，使得重新探討和定位TTH的疾病機制成為可能，近年來學者應用多模態(tài)MRI技術對TTH進行了一定的研究，主要涉及結構、功能兩大方面，本文擬從以上兩方面對TTH的MRI研究進展進行綜述。

1 結構MRI的相關應用

1.1 灰質的變化

大腦灰質形態(tài)學分析方法有基于體素的形態(tài)學分析（voxel based morphometry, VBM）和基于表面的形態(tài)學分析（surface based morphometry, SBM）等。Schmidt-Wilcke等[9]用VBM研究發(fā)現，與健康對照（healthy control, HC）組相比，慢性TTH 患者的右側小腦、腦橋基底部和被蓋部、雙側前后島葉、雙側眶額皮質、雙側海馬旁回、右側后顳葉、前扣帶回皮質（anterior cingulate cortex, ACC）邊緣、右側后扣帶回、中扣帶回、導水管周圍灰質（pereaqueductal gray, PAG）等多個涉及疼痛處理的腦區(qū)的灰質體積明顯減少，且這種改變隨頭痛持續(xù)時間的增加更加明顯，其機制可能是顱周肌筋膜組織的長時間傷害性輸入導致中樞敏化的結果。為了解發(fā)作性TTH患者的灰質密度在疼痛發(fā)作期、發(fā)作間期是否存在動態(tài)變化，Chen 等[10]對未經治療的發(fā)作性TTH 進行了縱向研究，發(fā)現在發(fā)作期雙側ACC 和前島葉的灰質密度增加，雙側初級體感皮層灰質密度降低，而在發(fā)作間期上述變化卻消失，筆者認為這種結構重組和動態(tài)變化可能與感覺輸入、痛覺傳遞及可逆神經元的快速調節(jié)有關；該研究還發(fā)現左側ACC 的灰質密度與焦慮抑郁癥狀呈負相關、左側ACC 和左側前島葉的灰質密度與頭痛天數呈負相關，這表明大腦對疼痛刺激的適應通過平衡疼痛調節(jié)回路來實現，但是頭痛天數增多及焦慮抑郁癥狀加重可能會打破這種平衡。而Chen等[11]的研究結果與上述研究不同，他們發(fā)現TTH 患者的尾狀核、枕葉外側皮質、顳極、緣上回和ACC 的灰質體積增加，分析其原因可能與納入研究對象標準、抑郁效應及采用不同的統(tǒng)計學閾值等因素有關。王亞琦等[12]發(fā)現TTH 患者的左眶部額下回、右眶部額中回、左側枕中回、左側小腦下部、右側海馬及右側楔前葉等腦區(qū)的灰質體積減小，此項研究中出現的楔前葉雖不屬于疼痛網絡，但也有研究表明其與疼痛敏感性相關[13]，而針對小腦在TTH中的灰質改變還需要進一步的研究。筆者認為TTH 灰質密度或體積的增加可能是機體的防御性反應，而其減少則是該病進展為慢性的失代償所致。Hus?y 等[14]對50～66 歲TTH 患者的皮層下核團—伏隔核、杏仁核、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬和丘腦的形狀和體積進行研究，未發(fā)現明顯異常；他們假設這組人群的ACC、前額葉皮質和島葉的體積、厚度或表面積減少，通過VBM 和SBM 的方法進行探索性分析，但未證明先驗假設[15]，分析原因可能在于被試者填寫頭痛問卷的時間與被掃描的時間間隔太長（1～12年不等），因為之前有報道說形態(tài)學變化在一年內既可以出現也可以消失[16]。

以上研究表明，TTH患者涉及疼痛處理腦區(qū)的灰質體積或密度已發(fā)生改變，但研究結果存在異質性，可能與VBM 本身的局限性、研究設計方法及納入標準的不同有關。值得注意的是，與慢性偏頭痛和藥物過量性頭痛的PAG 灰質增加[17]不同，慢性TTH 的PAG 灰質是減少的，這是否是慢性TTH 的特有標記還亟待進一步證實。大腦結構的動態(tài)變化取決于疾病的狀態(tài)，這種結構可塑性是否是發(fā)作性TTH 的特征還有待進一步研究。另外，TTH 對皮層厚度及表面積的影響也需要深入探討。

1.2 白質高信號

1995年De Benedittis等[18]發(fā)現TTH患者的白質在MRI的長重復時間（time of repetition, TR）圖像上出現點狀高信號，大多位于額葉。白質高信號（white matter hyperintensity,WMH）可能是由間質水腫或脫髓鞘導致的含水量增加引起。Honningsv?g 等[19]在一項大型流行病學頭痛問卷研究中發(fā)現TTH 顱內發(fā)生囊腫、靜脈血管瘤、海綿狀血管瘤、≤4 個微出血灶、良性不明病變等輕微異常的幾率增加，并與WMH 呈明顯正相關；隨后又探討了該人群中直徑≥2 mm 的WMH 與頭痛類型的關系[20]，發(fā)現TTH 與廣泛WMH 呈明顯正相關，且40 歲后才患頭痛的人要比年輕時患頭痛的人對白質的影響更大，即更易出現廣泛WMH，這說明TTH 的頭痛負擔與WMH 之間不存在劑量—反應關系，此發(fā)現與偏頭痛和WMH存在劑量—反應關系[21]的研究結果不同。這項研究還發(fā)現WMH 在深部白質中更明顯，這一事實表明該現象與血管因素有關。但在他們調整了心血管危險因素后，結果又支持TTH廣泛WMH與心血管因素無關的觀點，因此WMH 也可能是由變性、血腦屏障滲漏、炎癥及淀粉樣血管病等引起。

1.3 白質微觀結構的變化

擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）的信號衰減與水運動程度成正比，可間接反映組織微觀結構的變化[22]。Santoro 等[23]對18 歲以下患有TTH 和偏頭痛的人利用DWI 對大腦皮層、丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁核、伏隔核、腦干和大腦白質的局部體積和擴散率進行研究，發(fā)現同時患有TTH 和偏頭痛的人在海馬、腦干及丘腦的表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）值明顯增高，但在單純的TTH 中卻未發(fā)現丘腦的異常，這表明丘腦不是TTH 的特殊因素。他們認為患兒邊緣回路涉及的幾個腦區(qū)出現早期ADC 變化可能隨著持續(xù)頭痛而變得更明顯，進而表現為進入青春期和成年期的體積異常。這些腦區(qū)既涉及疼痛傷害性環(huán)路，也涉及邊緣系統(tǒng)，而TTH 的異常參與表明海馬和丘腦的擴散異?？赡芊从沉送从X環(huán)路的增強，但這并不能區(qū)分TTH和偏頭痛之間的內在病理生理差異。

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）描繪白質纖維束的走形、方向、髓鞘化及完整性等信息[24]，其參數有各向異性分數（fractional anisotropy, FA）、平均擴散率（mean diffusivity, MD）、軸向擴散率（axial diffusivity, AD）、徑向擴散率（radial diffusivity, RD）等[25]。Kattem Hus?y等[26]對普通人群中年齡50～66 歲的TTH 患者進行了研究，將年齡、性別、醫(yī)院焦慮和抑郁量表評分、慢性疼痛、飲酒、非處方止痛藥作為協(xié)變量處理后，與HC 組相比，TTH 組的左側皮質脊髓束、左側上縱束的AD 明顯增高，既往史有TTH 患者的DTI 各項指標無明顯差異，而新發(fā)TTH患者的MD、AD和RD均高于HC組；將上述六個變量和WMH 作為協(xié)變量處理后，新發(fā)TTH 患者的MD、AD和RD仍高于HC組和既往史有TTH的患者，對于該現象目前還沒有合理的病理生理學解釋。該研究還通過束帶體積比較顯示，新發(fā)TTH 組胼胝體和下額枕束體積較小，此現象無法用任何協(xié)變量解釋，但是在自動分割技術分析過程中沒有進行多重比較校正，因此該發(fā)現還有待進一步研究。孫彤等[27]發(fā)現TTH 患者的雙側前后放射冠、左側上放射冠及胼胝體的FA明顯降低，這可能是功能性過度反應導致的神經軸突直徑增加的結果。胼胝體是雙側大腦半球之間情感、認知等功能加工處理時信息傳遞的重要通道，其FA 降低提示白質纖維結構不再完整，這可能是TTH 患者并發(fā)抑郁、焦慮等異常情緒的神經解剖學基礎。

以上研究表明TTH 患者某些腦區(qū)已發(fā)生腦白質結構及微結構的改變，但并未發(fā)現關于TTH 的特異性變化。TTH 與WMH之間的關系仍需要進一步的研究；現有研究也多為橫斷面研究，存在納入樣本的標準不同、樣本量小、缺乏多中心聯合等相關問題，未來還需要我們采用更先進的MRI 技術及分析方法進行更深的研究。

2 功能MRI的相關應用

2.1 血氧水平依賴功能MRI的研究

血氧水平依賴功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）對由神經代謝變化引起的腦組織的動態(tài)變化進行成像[28]。目前靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）的研究大多集中在傳統(tǒng)頻段（0.01～0.08 Hz），而大腦是一個復雜的生物系統(tǒng)，可以產生大量振蕩波[29]，因此，后來有學者提出將全頻段細分為五個亞頻段，即slow-2（0.198～0.25 Hz）、slow-3（0.073～0.198 Hz）、slow-4（0.027～0.073 Hz）、slow-5（0.01～0.027 Hz）及slow-6（0～0.01 Hz）[30-31]，不同頻段內的神經信號有不同的特性和生理功能，并涉及大腦功能的不同方面[32]。

局部一致性（regional homogeneity, ReHo）表明局部腦區(qū)神經元的同步振蕩程度[33]。ReHo的神經生物學相關性可能由解剖、發(fā)育和神經認知因素決定[34-35]，可用于追蹤功能均一性的變化，為腦功能障礙的病理生理學提供見解[36]。Wang等[37]發(fā)現TTH患者的雙側尾狀核、楔前葉、殼核、左側額中回和額上回的ReHo 值顯著降低，這表明TTH 患者在涉及疼痛信號整合和處理的多個腦區(qū)神經元活動的同步性降低。Zhang 等[38]發(fā)現TTH在傳統(tǒng)頻段，右內側額上回的ReHo值顯著增高；slow-5頻段，右內側額上回和右側額中回有4 個cluster 的ReHo 值顯著增高，且在空間分布上更廣泛。此項研究表明TTH 患者自發(fā)神經活動異常具有頻率特異性。上述兩項研究均出現額上回和額中回的ReHo 值異常，額葉在疼痛處理過程中通過調節(jié)皮質和皮質下損傷通路參與下行疼痛調節(jié)系統(tǒng)[39]，被認為是參與痛覺加工和疼痛調節(jié)的關鍵網絡節(jié)點[40]，因此額葉局部腦活動出現異?？赡軙岣逿TH 患者的疼痛感知和調節(jié)能力。然而兩項研究存在異質性，分析其原因可能是納入樣本的標準不同及TTH 患者所處病理階段不同，未來仍需要加大樣本量進行深入研究。

低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）反映大腦在該時間段內的皮層興奮性和長距離神經元同步的循環(huán)調制[41-42]。Li 等[43]發(fā)現TTH 患者的額中回和額上回的ALFF值在六個頻段均有不同程度的降低；右側頂上回在傳統(tǒng)、slow-4和slow-5頻段ALFF值顯著升高；左側眶下回在slow-5頻段ALFF 值升高。額葉ALFF 值的降低可能是功能失代償的表現，而其他腦區(qū)ALFF 值升高可能是通過增加自發(fā)活動強度來補充代償額葉的功能損失，且這種改變具有頻段依賴性。將年齡為協(xié)變量回歸后，原先三個頻段中ALFF 升高的腦區(qū)消失，表明年齡對TTH 有影響，其中與認知和情緒有關的角回受影響最大，而疼痛易受感覺和認知的影響，因此年齡的影響可以理解，但這項研究對象年齡跨度很小，所以年齡對TTH 的具體影響還需要更多涉及整個年齡段的深入研究。

ReHo 和ALFF 都是反映局部腦區(qū)的功能指標，而功能連接可以評估遠隔腦區(qū)在時間上的相關性以評價腦區(qū)間的協(xié)同性，目前還未見相關報道。在未來的研究中，除對ReHo、ALFF、分數低頻振幅（fractional ALFF, fALFF）等局域指標進行進一步動態(tài)分析外，還可以進行基于種子點的功能連接、有效連接、獨立成分分析、度中心度及圖論等相關指標對腦區(qū)內部及各腦區(qū)間的網絡連接進行深入探討。

2.2 ASL的研究

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）實現了對局部腦血流量（cerebral blood flow, CBF）的直接測量。Xu 等[44]用ASL 技術探討了TTH 與耳鳴的關系，發(fā)現TTH 與耳鳴的交互影響在右側顳上回、左側額中回最顯著，當耳鳴患者出現TTH時，CBF會下降，且頭痛程度與耳鳴嚴重程度呈正相關，表明患有TTH 共病耳鳴的人腦血流灌注障礙更大，提示耳鳴和頭痛綜合征之間存在相互關系，但是TTH 和耳鳴之間的關系未被充分闡明，仍需要更多的研究證實。張誠誠等[45]的研究發(fā)現，TTH患者的左側額中回、右側島蓋部額下回、右側中央后回的CBF 值降低；左側的島葉、尾狀核、豆狀殼核、丘腦以及右側海馬、雙側海馬旁回的CBF 值升高；右側島蓋部額下回的CBF值與視覺模擬評分呈負相關，而右側海馬、左側尾狀核、左側豆狀殼核的CBF 值與視覺模擬評分呈正相關。這些腦區(qū)的異常灌注表明其參與了TTH 的發(fā)生、發(fā)展過程，并受疼痛程度的影響，但是其與TTH 的因果關系仍不明確。兩項研究灌注異常的腦區(qū)均有額中回的參與，而額葉在痛覺加工中起重要作用，其血流灌注的改變可能會導致頭痛癥狀加重，但也可能是TTH的適應性改變。未來還需要優(yōu)化ASL方法，提高灌注敏感性，構建腦網絡，為進一步探討TTH 的病理生理機制提供更深入的影像學依據。

2.3 磁共振波譜的研究

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）可提供大腦化學成分及代謝物濃度等信息[46-47]，為疾病早期診斷和檢測提供有效幫助，現已廣泛用于評估神經系統(tǒng)的疾病[48]。Mohamadi 等[49]為了評估神經可塑性對慢性TTH 患者的臨床癥狀（包括觸發(fā)點數目、頭痛頻率和強度、輕度抑郁和焦慮）與左側大腦半球（包括ACC、丘腦、初級軀體感覺皮層）的腦代謝產物如肌酸、肌醇、膽堿、谷氨酸等濃度的相關性進行研究，發(fā)現慢性TTH 患者頸部肌肉觸發(fā)點數目與初級軀體感覺皮層膽堿、肌酸的比值(Cho/Cr)呈負相關，而其他腦代謝物濃度與臨床癥狀無相關性，由此得出觸發(fā)點的發(fā)生或存在與大腦代謝活動變化有關，他們認為這可能是來自觸發(fā)點的傷害性輸入影響了腦代謝、滲透條件和腦中乙酰膽堿的量。其相關機制可能為乙酰膽堿調節(jié)突觸傳遞，并通過抑制非快速反應的環(huán)境刺激輸入來增加大腦皮層的信噪比，因此膽堿向乙酰膽堿的轉化可減少從觸發(fā)點到中樞神經系統(tǒng)的長時間傷害性輸入[50]。該研究中因MRS 成本高而只對左側大腦半球進行了監(jiān)測，未來研究中對雙側大腦半球和其他大腦中心的評估可提供更多信息。

3 小結與展望

TTH 發(fā)病率高，涉及人群廣泛，疼痛體驗復雜，難以量化，因此其研究和管理都面臨很大的挑戰(zhàn)。現有研究均存在樣本量小、單中心、多為橫向研究、研究方法單一等問題，結果的異質性尚有待進一步考證。在后續(xù)研究中，可以從以下幾個角度切入：（1）對不同亞型TTH 患者腦結構與功能的變化進行橫向及縱向比較；（2）不同亞型TTH 的患者發(fā)作期與發(fā)作間期存在的動態(tài)變化；（3）任務態(tài)fMRI下TTH患者的腦功能變化；（4）各種干預措施前后TTH 的變化；（5）利用多模態(tài)MRI 技術及計算機方法構建更加完善的結構與功能腦網絡，從網絡局部及全局拓撲屬性入手探究TTH 患者腦網絡的拓撲特征；（6）應用鏈接獨立成分分析等多模態(tài)數據融合分析方法挖掘更多多模態(tài)MRI 數據信息，并利用采集到的影像及各類臨床行為學等數據進行融合分析。未來仍需要大規(guī)模、多中心及多模態(tài)MRI的大量研究，更加精確量化TTH 的腦結構及功能變化，為充分認識其病理生理機制及精準診療提供有力的影像學證據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。