積極應(yīng)對顱內(nèi)動脈瘤血流導(dǎo)向裝置治療的新挑戰(zhàn)

劉建民 周宇

血流導(dǎo)向裝置是基于血流動力學(xué)研究而研發(fā)的新型顱內(nèi)動脈瘤治療工具。這一類裝置通過提高支架的金屬覆蓋率將原本向動脈瘤內(nèi)的沖擊血流導(dǎo)向遠(yuǎn)端正常血管內(nèi)，實(shí)現(xiàn)動脈瘤頸部的“血流重構(gòu)”，降低動脈瘤局部的切應(yīng)力和沖擊力，從而誘導(dǎo)瘤內(nèi)血栓形成并促進(jìn)動脈瘤愈合。血流導(dǎo)向裝置不但能使許多常規(guī)血管內(nèi)治療方法難以處理的顱內(nèi)動脈瘤（如大型動脈瘤、梭形動脈瘤等）通過血流重構(gòu)獲得良好的臨床效果，而且具有解除占位效應(yīng)、簡化臨床操作等多項(xiàng)優(yōu)勢。我國自2010年首例血流導(dǎo)向裝置Tubridge在人體應(yīng)用以來，經(jīng)過了10余年的研究與發(fā)展[1]。它的治療范圍也從頸內(nèi)動脈大型和巨大型動脈瘤向小型、破裂、后循環(huán)、遠(yuǎn)端小血管動脈瘤等傳統(tǒng)適應(yīng)證以外的顱內(nèi)動脈瘤擴(kuò)展，成為眾多復(fù)雜動脈瘤治療的首選方法。同時(shí)，血流導(dǎo)向裝置應(yīng)用的數(shù)量也不斷增加。截至2021年10月，國內(nèi)血流導(dǎo)向裝置的總植入量已經(jīng)超過1.3萬例，且仍在快速增長中。但血流導(dǎo)向裝置被臨床廣泛應(yīng)用的同時(shí)，也面臨不同單位治療同質(zhì)性差、最優(yōu)抗血小板聚集方案不明確、動脈瘤遲發(fā)性破裂病因不明、裝置操作技術(shù)難度大等新的臨床挑戰(zhàn)，血流導(dǎo)向裝置治療的總體并發(fā)癥不容忽視[2]。因此，積極應(yīng)對血流導(dǎo)向裝置治療過程中的這些挑戰(zhàn)，對于相關(guān)并發(fā)癥的控制具有積極意義，也是血流導(dǎo)向裝置治療進(jìn)一步發(fā)展的基礎(chǔ)。本文將從加強(qiáng)技術(shù)規(guī)范培訓(xùn)、深入開展臨床研究、積極探索器械創(chuàng)新等方面展開闡述，為積極應(yīng)對血流導(dǎo)向裝置治療過程中遇到的臨床挑戰(zhàn)帶來新的方向。

1 加強(qiáng)技術(shù)規(guī)范培訓(xùn)，提高血流導(dǎo)向治療的同質(zhì)化

血流導(dǎo)向裝置作為動脈瘤治療的新型器械，在臨床應(yīng)用中具有明顯的學(xué)習(xí)曲線，且整體安全性與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。美國Jabbour等[3]提出，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，血流導(dǎo)向裝置治療的手術(shù)時(shí)間可明顯縮短，從144 min（第1~37例）縮短至126 min（第74~109例）；總體并發(fā)癥發(fā)生率從16.2%下降至5.6%；3個(gè)階段收治的血流導(dǎo)向裝置植入患者（第1~37例、第38~73例、第74~109例）重大并發(fā)癥發(fā)生率分別為10.8%、0.0%和0.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。國內(nèi)PARAT研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，并發(fā)癥發(fā)生率與不同中心血流導(dǎo)向裝置的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)；這種經(jīng)驗(yàn)不僅是操作的熟練程度，也涵蓋治療指征的合理選擇、圍手術(shù)期管理的規(guī)范化等方面[4]。因此，為了更加廣泛、切實(shí)有效地開展血流導(dǎo)向裝置的臨床應(yīng)用，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家衛(wèi)健委制定的《神經(jīng)血管介入診療技術(shù)管理規(guī)范》，落實(shí)神經(jīng)介入機(jī)構(gòu)和醫(yī)師的考核和資格認(rèn)證制度，對擬從事神經(jīng)介入的醫(yī)師進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn)，使其能熟練掌握顱內(nèi)動脈瘤的血管內(nèi)介入治療。同時(shí)，對于涉及血流導(dǎo)向裝置相關(guān)操作的醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行完整培訓(xùn)，以增進(jìn)其對裝置性能和臨床應(yīng)用的充分理解。在血流導(dǎo)向裝置應(yīng)用初期，建議在經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)介入醫(yī)師或高級卒中中心的指導(dǎo)下進(jìn)行治療，從而提高血流導(dǎo)向裝置治療在不同級別中心開展的同質(zhì)化，減少治療相關(guān)并發(fā)癥。

2 深入開展臨床研究，解決血流導(dǎo)向治療的臨床困惑

2.1 明確血流導(dǎo)向裝置超適應(yīng)證應(yīng)用的范圍 血流導(dǎo)向裝置最初的應(yīng)用指征是頸內(nèi)動脈大型或巨大型動脈瘤，其安全性在早期PUFS研究和PARAT研究中都得到充分證實(shí)。近年來，隨著血流導(dǎo)向裝置應(yīng)用研究的開展和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，其臨床應(yīng)用的安全性不斷提高，近期關(guān)于Pipeline flex臨床應(yīng)用的Meta分析結(jié)果提示大型和巨大型動脈瘤的總體并發(fā)癥發(fā)生率僅為4.4%[5]。在一些經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，血流導(dǎo)向裝置治療的總體并發(fā)癥發(fā)生率、致死率及致殘率也控制在較低水平，單中心Tubridge治療的并發(fā)癥率僅為2.2%（3/139）[6]。但是對于遠(yuǎn)端動脈瘤、基底動脈瘤、破裂動脈瘤、假性動脈瘤等超適應(yīng)證的動脈瘤，其總體并發(fā)癥發(fā)生率依然明顯高于傳統(tǒng)適應(yīng)證范圍內(nèi)的患者，尤其是大腦中動脈和基底動脈等穿支豐富部位的動脈瘤。在一項(xiàng)包括27項(xiàng)研究（484個(gè)遠(yuǎn)端動脈瘤）的Meta分析中，遠(yuǎn)端動脈瘤血流導(dǎo)向裝置治療的相關(guān)并發(fā)癥可高達(dá)15.4%（63/410），致殘率為6.9%（29/418）[7]。研究表明，血流導(dǎo)向裝置治療后循環(huán)動脈瘤的總體致死率為15%，其中基底動脈瘤的致死率明顯高于其他部位[8]。因此，如何在積極探索血流導(dǎo)向裝置超適應(yīng)證應(yīng)用的同時(shí)明確其安全范圍，有待更大樣本的臨床研究明確。

2.2 探索最優(yōu)的抗血小板聚集方案 血流導(dǎo)向裝置相比于傳統(tǒng)激光雕刻支架的金屬覆蓋率更高，達(dá)30%~35%。為避免術(shù)后支架內(nèi)血栓、支架內(nèi)狹窄和覆蓋分支的閉塞，往往對抗血小板聚集有著更高的要求。使用足量、足療程的雙聯(lián)抗血小板治療以降低術(shù)后缺血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)成為血流導(dǎo)向裝置臨床應(yīng)用的共識。

目前國內(nèi)常用的抗血小板方案為術(shù)前阿司匹林（100~300 mg）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg）3~5 d，術(shù)后兩種方案任意一種：（1）阿司匹林（100~300 mg）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg）3~6個(gè)月，后改為單一抗血小板藥物長期口服；（2）阿司匹林（300 mg）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg）6周，第6周至3個(gè)月改為阿司匹林（100 mg）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg），3個(gè)月后改為單一抗血小板藥物長期口服。國外抗血小板聚集藥物用量總體上大于國內(nèi)，阿司匹林的應(yīng)用多為300~325 mg。由于目前仍然缺乏血流導(dǎo)向裝置治療中不同抗血小板聚集方案的安全性比較，因此抗血小板聚集的最優(yōu)劑量和時(shí)長仍存在爭議。一些研究認(rèn)為大劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷且延長雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間，可能有效降低術(shù)后缺血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Saber等[9]分析21個(gè)研究2 002例患者血流導(dǎo)向裝置植入后抗血小板聚集方案及不良事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較大劑量阿司匹林（≥150 mg）聯(lián)合氯吡格雷治療至少6個(gè)月，可降低術(shù)后缺血風(fēng)險(xiǎn)且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對于穿支豐富的區(qū)域，長時(shí)間的雙聯(lián)抗血小板治療顯得更為重要。Wagner等[10]對52例血流導(dǎo)向裝置覆蓋豆紋動脈的病例隨訪數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間＞6個(gè)月時(shí)，穿支閉塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（OR=0.30，95%CI：0.00~0.43，P＜0.01）。但是目前血流導(dǎo)向裝置治療的抗血小板聚集藥物管理依然缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且多基于歐美人群研究得出的結(jié)論；對于亞洲人群，抗血小板聚集治療的最佳用量和使用時(shí)長有待進(jìn)一步研究明確。

此外，鑒于氯吡格雷在亞洲人群中具有較高的藥物抵抗率[11]，國內(nèi)替格瑞洛等新型抗血小板聚集藥物逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。一些回顧性研究初步證實(shí)了替格瑞洛在神經(jīng)介入治療中的安全性。Adeeb等[12]回顧性分析3個(gè)中心414例血流導(dǎo)向裝置治療的患者資料，總體缺血性并發(fā)癥發(fā)生率為9.2%，其中氯吡格雷敏感者的并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于不敏感者（5.6%比17.4%，P＜0.05）；將不敏感者的氯吡格雷替換為替格瑞洛后，并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降（2.7%比24.4%，P＜0.05）。但是受到中心經(jīng)驗(yàn)或費(fèi)用的限制，在血流導(dǎo)向裝置治療時(shí)，替格瑞洛往往作為氯吡格雷不起作用時(shí)的替代藥物，但使用替格瑞洛作為神經(jīng)介入或血流導(dǎo)向裝置治療的一線用藥相關(guān)研究仍較為匱乏。在卒中二級預(yù)防的臨床研究中，使用替格瑞洛的患者具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，能否使用替格瑞洛作為血流導(dǎo)向裝置治療抗血小板聚集方案的首選，有待前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 尋求遲發(fā)性動脈瘤破裂防治的新策略 遲發(fā)性動脈瘤破裂是血流導(dǎo)向裝置植入后的并發(fā)癥之一，多發(fā)生在大型和巨大型動脈瘤術(shù)后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)。在IntrePED研究中，大型和巨大型動脈瘤患者植入血流導(dǎo)向裝置后遲發(fā)性動脈瘤破裂發(fā)生率分別為0.5%和5.8%，而相對窄頸、具有明顯噴射征的患者，遲發(fā)性動脈瘤破裂發(fā)生率高達(dá)10%[13]。目前關(guān)于血流導(dǎo)向裝置植入后遲發(fā)性動脈瘤破裂的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上也無確切有效的應(yīng)對措施。彈簧圈栓塞既往多用于預(yù)防遲發(fā)性動脈瘤破裂，但其有效性依然存疑。Rouchaud等[14]對81例血流導(dǎo)向裝置植入后遲發(fā)性動脈瘤破裂患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示20%的遲發(fā)性動脈瘤破裂來自于血流導(dǎo)向裝置合并彈簧圈栓塞的病例。有學(xué)者建議采取血流導(dǎo)向裝置分期植入的方式，以預(yù)防遲發(fā)性動脈瘤破裂，即對動脈瘤一期行彈簧圈單純栓塞，待2~4周瘤內(nèi)形成穩(wěn)定的血栓且動脈瘤顯影部分減少后再行二期血流導(dǎo)向裝置植入。也有學(xué)者提出應(yīng)用血流導(dǎo)向內(nèi)套疊覆膜支架來預(yù)防遲發(fā)性動脈瘤破裂。以上治療策略的創(chuàng)新在小樣本人群中已顯示出良好的效果，但確切療效仍有待更大樣本研究證實(shí)。

3 積極探索器械創(chuàng)新，簡化血流導(dǎo)向操作

血流導(dǎo)向裝置的本質(zhì)是密網(wǎng)編織支架，與現(xiàn)有的激光雕刻支架相比，術(shù)中輸送阻力較大。此外，總體徑向支撐力較低，支架會因載瘤動脈直徑的變化而出現(xiàn)短縮或延長，支架釋放時(shí)的血管貼壁效果與術(shù)中微導(dǎo)管的推送張力密切相關(guān)，對術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)要求較高。目前國內(nèi)臨床使用的血流導(dǎo)向裝置依然面臨支架型號邊界過窄、在X線下顯影不夠充分、定位和回收困難等問題。而通過器械的創(chuàng)新縮小血流導(dǎo)向裝置的直徑、提高支架全程顯影性能、減少裝置輸送阻力，甚至研發(fā)出可完全釋放、回收的新型血流導(dǎo)向裝置，無疑是未來解決這些技術(shù)難題、簡化血流導(dǎo)向操作的重要方向，同時(shí)支架表面修飾技術(shù)的突破也將成為減少缺血性并發(fā)癥的研究方向。

4 小結(jié)

近年來雖然血流導(dǎo)向裝置得到了快速的推廣，但依然面臨眾多臨床挑戰(zhàn)。而加強(qiáng)血流導(dǎo)向裝置的規(guī)范培訓(xùn)、深入開展相關(guān)臨床研究和器械創(chuàng)新對于血流導(dǎo)向裝置治療相關(guān)并發(fā)癥的控制和進(jìn)一步推廣至關(guān)重要。