導(dǎo)管消融作為心房顫動一線治療方案：進展與思考

黃松群，郭志福

海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433

心房顫動（以下簡稱“房顫”）是一種嚴重危害人類健康的心律失常。最新的流行病學(xué)資料顯示，我國房顫患者約有790 萬，且患病率隨著年齡增加而逐漸升高，房顫患者在75 歲以上人群中約占4.9%［1］。房顫可導(dǎo)致心力衰竭（以下簡稱“心衰”）、腦卒中、猝死、認知功能障礙等嚴重并發(fā)癥，早期有效控制房顫發(fā)作、減少并發(fā)癥的發(fā)生是目前房顫防治的重點［2］。房顫患者的節(jié)律控制是在合適的心室率控制、防栓治療和上游治療基礎(chǔ)上，采用電復(fù)律、抗心律失常藥及導(dǎo)管消融等治療手段，力爭轉(zhuǎn)復(fù)房顫并維持竇性心律。藥物治療是傳統(tǒng)的房顫一線治療方案，但常用的房顫治療藥物存在有效性差、不良反應(yīng)多等缺點。近年來隨著導(dǎo)管消融技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，房顫治療效果也逐漸提高。微孔灌注消融導(dǎo)管、灌注壓力消融導(dǎo)管、新型標測導(dǎo)管等新設(shè)備的應(yīng)用和量化消融策略的提出使射頻消融更加有效且安全，冷凍球囊消融、脈沖電場消融等新一代導(dǎo)管消融技術(shù)展現(xiàn)出巨大的潛力，使導(dǎo)管消融有望成為房顫的一線療法。

1 正視現(xiàn)狀：導(dǎo)管消融仍為房顫的二線治療

一線治療是指患者在未接受任何治療的情況下首先選擇的治療方法，當一線治療無效或有禁忌時才能選擇其他治療方案。既往研究發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥物（antiarrhythmic drug，AAD）可減少33%～57%患者的房顫發(fā)作［3］，而且藥物治療屬于無創(chuàng)治療手段、更容易被患者接受，因此AAD 一直作為一線方案廣泛應(yīng)用于房顫的治療。但AAD的總體有效率不高，其不良反應(yīng)也不容忽視，如心動過緩、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、甲狀腺功能異常、肺纖維化等，因此AAD 作為房顫一線治療策略時需平衡癥狀、房顫負荷、心功能、藥物不良反應(yīng)和患者意愿等多項因素。

導(dǎo)管消融作為有創(chuàng)操作存在心包填塞、血管損傷等安全性問題，既往指南均推薦AAD 作為房顫的一線治療方案、導(dǎo)管消融為二線治療方案，即Ⅰ類或Ⅲ類AAD 治療無效時才建議行導(dǎo)管消融。在2020 版歐洲心臟病學(xué)會房顫診斷和管理指南中，對于藥物治療無效的癥狀性陣發(fā)性房顫，導(dǎo)管消融為Ⅰ類推薦、A 類證據(jù)［4］。也就是說，AAD作為癥狀性房顫的一線治療無效時再采用導(dǎo)管消融作為二線治療，證據(jù)是充分的。

2 初步探索：導(dǎo)管消融作為房顫的一線治療

2005 年，Wazni 等［5］首次開展了射頻消融作為陣發(fā)性房顫一線治療的前瞻性多中心隨機對照研究（RAAFT 研究）。該研究入組了意大利和德國的3 個中心共70 例未經(jīng)治療的房顫患者，隨機分為消融組（n＝33）和藥物組（n＝37），隨訪1 年后無房顫生存率分別為87%和37%（P＜0.001），且消融組的住院率更低、患者生活質(zhì)量改善更明顯。在安全性方面，消融組出現(xiàn)1 例（3%）無癥狀中度肺靜脈狹窄，藥物組無明顯的安全事件發(fā)生。這一研究雖然樣本量小，但開創(chuàng)了導(dǎo)管消融作為房顫一線治療研究的先河，也引發(fā)了電生理學(xué)專家們的激烈討論。2007 年美國心律學(xué)會、歐洲心律協(xié)會和歐洲心律失常學(xué)會公布的房顫導(dǎo)管消融專家共識首次提出，在少數(shù)情況下導(dǎo)管消融作為一線治療也是正確的選擇［6］，但共識并未指出少數(shù)情況包括哪些。延續(xù)了RAAFT 研究的試驗設(shè)計，Morillo等［7］開展了RAAFT-2 研究，將歐洲和北美16 家研究中心的127 例陣發(fā)性房顫患者（消融組66 例，藥物組61 例）納入這一多中心隨機對照試驗，采用更頻繁的心電隨訪和更嚴格的房顫復(fù)發(fā)監(jiān)測方案。經(jīng)過2 年隨訪，消融組無房顫生存率明顯高于藥物組（45.5% vs 27.9%，P＝0.02），但兩組患者生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，消融組出現(xiàn)4 例（6%）心包填塞。2012 年Nielsen 等［8］公布了MANTRA-PAF 研究結(jié)果，這項研究也是多中心隨機對照試驗，納入了丹麥、芬蘭、德國、瑞典等國的294 例患者（消融組146 例，藥物組148 例），其中藥物組中有54 例（36%）因治療無效改行射頻消融治療。隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)消融組的成功率明顯高于藥物組（85% vs 71%，P＝0.004），房顫負荷也明顯降低（9% vs 18%，P＝0.007）；在安全性方面，消融組有1 例患者因術(shù)中卒中而死亡，3 例發(fā)生心包填塞；值得注意的是，術(shù)后3、6、12、18 個月隨訪時兩組的房顫負荷和成功率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，到術(shù)后24 個月時兩組間才出現(xiàn)明顯差異。其5 年隨訪結(jié)果仍體現(xiàn)出射頻消融在降低房顫負荷、維持竇性心律上的優(yōu)勢［9］，而且射頻消融在相對年輕的患者中成本效益更高［10］。該研究同時發(fā)現(xiàn)，不良事件的發(fā)生率在消融組為17%［9］，這也把射頻消融作為一線治療的安全性問題推上了風(fēng)口浪尖。隨后對上述研究結(jié)果的薈萃分析肯定了射頻消融作為房顫一線治療的有效性，但也指出其可能導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥［11］。

CABANA 研究是近年來最大規(guī)模的射頻消融與AAD 對比研究［12-14］。該研究是一項開放標簽的前瞻性多中心隨機對照試驗，10 個國家的126 個研究中心共同參與，共納入2 204 例癥狀性房顫患者（初發(fā)或經(jīng)過治療均入組），隨機分為消融組（n＝1 108）和藥物組（n＝1 096），隨訪至少1 年。研究結(jié)果顯示，消融組患者不僅生活質(zhì)量明顯改善，而且房顫復(fù)發(fā)率明顯降低（49.9% vs 69.5%，P＜0.001），死亡或心血管住院比例也明顯降低（51.7% vs 58.1%，P＝0.001）。由于試驗設(shè)計問題未能觀察到射頻消融能否降低房顫患者死亡、卒中、嚴重出血或心臟驟停的發(fā)生率，但CABANA研究仍然成為房顫導(dǎo)管消融療效優(yōu)于AAD 的有力證據(jù)。

為了增加射頻消融的安全性和有效性，近年來各種消融設(shè)備和技術(shù)進展迅速。微孔灌注消融導(dǎo)管可使組織局部溫度不至于過高，消融能量可以充分擴散到組織深部，使得射頻消融更加有效；壓力監(jiān)測消融導(dǎo)管可實時監(jiān)測導(dǎo)管頭端貼靠的壓力，避免消融導(dǎo)管頂破心臟造成心包填塞，使射頻消融更加安全；新型標測導(dǎo)管及新型標測系統(tǒng)使記錄的局部電位更加真實、可靠；量化消融等策略使射頻消融更加精準。以上這些現(xiàn)代技術(shù)使射頻消融成為一項更加安全、有效和精準的治療手段，應(yīng)用這些新技術(shù)后，射頻消融更有望成為房顫治療的一線方案。最新的多項薈萃分析不僅證實了導(dǎo)管消融的有效性，而且發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良事件發(fā)生率可能更高［15-18］。

3 局部突破：導(dǎo)管消融作為房顫合并心衰的一線治療

房顫和心衰的關(guān)系密切且復(fù)雜，兩者常常并存。靜息時心房收縮對左心室充盈的貢獻占15%～20%，運動時上升到40%［19］。房顫既是心衰的誘因，也可以是心動過速性心肌病的病因。心衰也可使患者左心房壓力升高，導(dǎo)致左心房重構(gòu)、神經(jīng)激素系統(tǒng)激活和心房纖維化，進而誘發(fā)房顫。房顫和心衰互為因果、相互促進，導(dǎo)管消融有望打破這一惡性循環(huán)。

CAMERA MRI 研究是一項多中心前瞻性隨機對照研究，68 例患者隨機分為心率控制組和導(dǎo)管消融組（其中2 例退出研究，每組33 例），采用植入式心電監(jiān)測儀進行房顫負荷評估，6 個月后采用心臟MRI 評估心功能及心肌纖維化程度。研究結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融可明顯降低房顫負荷，并有效逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，進而改善心功能［20-21］。該研究的4 年隨訪結(jié)果顯示，導(dǎo)管消融改善心衰患者心功能的長期作用顯著，且心肌未發(fā)生大面積纖維化的患者受益最多［22］。CASTLE-AF 研究納入363 例房顫伴充血性心衰患者，隨機分為導(dǎo)管消融組（n＝179）和標準治療組（n＝184），平均隨訪37.8 個月，結(jié)果顯示接受導(dǎo)管消融治療的心衰合并房顫患者主要終點事件風(fēng)險降低38%、全因死亡風(fēng)險降低47%、心衰再住院風(fēng)險降低44%，證實心衰合并房顫的患者能夠從導(dǎo)管消融中獲得預(yù)后的改善［23］。上述研究結(jié)果提示，房顫合并心衰時，如果心衰為心動過速性心肌病所致，導(dǎo)管消融作為一線治療可較早打破房顫和心衰之間的惡性循環(huán)，避免心肌纖維化進展，從而改善預(yù)后。因此，2020 版歐洲心臟病學(xué)會房顫診斷和管理指南將導(dǎo)管消融列為房顫合并心動過速性心肌病的一線治療方案，且推薦等級為Ⅰ類［4］。然而，如果心衰并非由心動過速心肌病所致，或心肌纖維化程度較重，此時心衰已不可逆，導(dǎo)管消融作為一線治療的效果較差［24］。導(dǎo)管消融作為一線治療在房顫合并心衰患者中的應(yīng)用是房顫治療領(lǐng)域的一大突破，為后續(xù)新的導(dǎo)管消融技術(shù)成為房顫一線治療奠定了基礎(chǔ)。

4 踐行超越：冷凍球囊消融作為房顫的一線治療

冷凍球囊消融是近年來發(fā)展的一種新型導(dǎo)管消融技術(shù)，與射頻消融相比，具有手術(shù)時間短、術(shù)者學(xué)習(xí)曲線短、患者痛感輕等特點，且術(shù)中心包填塞等并發(fā)癥發(fā)生率低，在達到同樣治療效果的同時具有更高的安全性。因此，冷凍球囊消融能否作為房顫的一線治療策略成為研究熱點。早在2012 年，Namdar 等［25］就探討了冷凍球囊消融作為陣發(fā)性房顫一線治療的急性期手術(shù)成功率和中遠期療效。該研究僅入組了18 例陣發(fā)性房顫患者，平均隨訪（14±9）個月，16 例（89%）患者無房顫復(fù)發(fā)。Morillo 教授［26］在述評中指出雖然該研究樣本量小，但肯定了冷凍球囊消融在房顫一線治療的潛力，提出“我們可能將進入一個新的冰河時代”。后續(xù)也有一些回顧性研究和非隨機對照研究探討了一代和二代冷凍球囊消融作為陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫一線治療的效果［27-30］，研究結(jié)果顯示冷凍球囊消融有效且安全，但這些研究受限于樣本量和研究設(shè)計問題，無法提供強有力的證據(jù)。

2021 年3 項大型臨床試驗結(jié)果公布［31-33］，奠定了冷凍球囊消融作為房顫一線治療的地位。也正是由于這3 項臨床試驗，美國FDA 已批準冷凍球囊消融作為房顫一線治療的適應(yīng)證，并有望成為徹底改變房顫治療模式的里程碑。STOP AF First 研究為多中心前瞻性隨機對照研究，入選了美國24 家中心共203 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，其中104 例（消融組）接受冷凍球囊消融治療、99 例（藥物組）接受藥物治療，通過12 導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h 動態(tài)心電圖進行隨訪，隨訪1 年時消融組治療成功率高于藥物組（74.6% vs 45%，P＜0.001），且消融組患者生活質(zhì)量顯著改善，安全性事件發(fā)生率僅為1.9%［31］。EARLY AF 研究同樣為多中心前瞻性隨機對照研究，入選了加拿大18 家中心共303 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，其中154 例（消融組）接受冷凍球囊消融治療、149 例（藥物組）接受藥物治療，采用植入式心電監(jiān)測儀進行持續(xù)隨訪，隨訪1 年時消融組治療成功率高于藥物組（57.1% vs 32.3%，P＜0.001），且消融組生活質(zhì)量改善顯著，安全性事件發(fā)生率與藥物組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3.2%vs 4.0%，P＞0.05）［32］。Cryo-FIRST 研究也是多中心前瞻性隨機對照研究，入選了歐洲、大洋洲、拉丁美洲等9 個國家20 家中心共218 例未接受任何節(jié)律控制治療的陣發(fā)性房顫患者，按1 ∶1 的比例隨機分為冷凍球囊消融治療組和藥物治療組，在術(shù)后1、3、6、9 和12 個月時行7 d 24 h 動態(tài)心電圖隨訪，隨訪1 年時消融組的治療成功率高于藥物組（82.2% vs 67.7%，P＝0.01），癥狀性心悸發(fā)生率低于藥物組（7.61天/年vs 18.96天/年，P＜0.001）［33］。上述幾項研究所提供的證據(jù)強烈支持冷凍球囊消融治療作為房顫一線治療優(yōu)于AAD 治療，與射頻消融的臨床試驗相比似乎更有說服力。因此，目前將冷凍球囊消融視為優(yōu)先推薦方案可能更加合理。

5 展望未來：脈沖電場消融作為房顫的一線治療

經(jīng)過20 余年的發(fā)展，房顫導(dǎo)管消融的安全性已經(jīng)大大提高，但射頻或冷凍能量傳遞到心房肌的同時也會傳導(dǎo)至食管、膈神經(jīng)等鄰近組織，導(dǎo)致左心房食管瘺、膈神經(jīng)麻痹等并發(fā)癥，這也是阻礙導(dǎo)管消融成為一線治療方案的主要原因之一。近年來發(fā)展的脈沖電場消融技術(shù)似乎完美解決了這一問題。

與射頻和冷凍球囊消融不同，脈沖電場消融是在細胞周圍施以高頻強電場導(dǎo)致細胞電穿孔，從而損傷局部心肌。脈沖電場消融最大的優(yōu)勢是損傷的高度選擇性，通過調(diào)整消融參數(shù)可以避開食管和膈神經(jīng)并高度特異性地損傷心房肌。Reddy 教授團隊開展了一系列臨床試驗，應(yīng)用Farapulse 導(dǎo)管進行肺靜脈隔離，急性期隔離率為100%，且3 個月后肺靜脈仍保持100%隔離，隨訪12 個月后無房顫生存率為87.4%，最重要的是所有患者手術(shù)過程中和術(shù)后隨訪期間均未發(fā)生食管和膈神經(jīng)損傷［34］。后續(xù)應(yīng)用Farapulse 導(dǎo)管進行持續(xù)性房顫消融（肺靜脈隔離聯(lián)合后壁消融）的臨床研究也得出同樣結(jié)論，經(jīng)過參數(shù)優(yōu)化后，脈沖電場消融可避免食管和膈神經(jīng)損傷［35］。

關(guān)于脈沖電場參數(shù)和導(dǎo)管的優(yōu)化仍在廣泛開展，較有前景的一款導(dǎo)管是美國Affera 公司研發(fā)的Sphere-9導(dǎo)管。該導(dǎo)管以其射頻和脈沖電場雙能量消融的特點脫穎而出，不僅保持了消融的有效性和高效性，而且延續(xù)了脈沖電場消融的安全性［36］。目前國內(nèi)外多家公司正在研發(fā)脈沖電場消融導(dǎo)管，進一步優(yōu)化消融參數(shù)，并已逐步開展臨床試驗。國產(chǎn)脈沖消融系統(tǒng)的安全性和可行性得到了初步評價并展現(xiàn)出不凡的療效［37］。不久的將來，脈沖電場消融有望成為房顫一線治療的可靠技術(shù)。

6 小 結(jié)

房顫是一種非常復(fù)雜的疾病，不同臨床狀況需要選擇不同的治療方案。隨著導(dǎo)管消融技術(shù)的進步，其有效性和安全性均顯著提高，各種循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均提示導(dǎo)管消融有望成為房顫的一線治療方案。我們也期待更先進的導(dǎo)管消融技術(shù)應(yīng)用于臨床，積累更多的臨床證據(jù)，使導(dǎo)管消融真正取代AAD 成為房顫的一線治療方案。