卵巢癌并發(fā)靜脈血栓栓塞癥的臨床研究進展

劉晨霧，夏蕾蕾，徐明娟

海軍軍醫(yī)大學（第二軍醫(yī)大學）第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大原因［1-2］。深靜脈血栓形成和肺栓塞是VTE 在人體不同部位和不同疾病發(fā)展階段的不同表現(xiàn)。VTE 是婦科惡性腫瘤治療過程中最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，其在婦科惡性腫瘤中的發(fā)生機制相似，但在不同病理類型的婦科惡性腫瘤中，VTE 的發(fā)生率、相關危險因素都各不相同［3］。卵巢癌是VTE 發(fā)生率較高的婦科惡性腫瘤，VTE 可縮短患者生存時間，增加短期死亡率，并給患者及其家庭造成經(jīng)濟負擔［4］，因此正確識別VTE 發(fā)生的危險因素并及時采取防治措施對改善卵巢癌患者預后至關重要。本文主要就卵巢癌患者發(fā)生VTE 的高危因素、風險評估模型及防治措施作一綜述。

1 卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率

卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率差異性較大，文獻報道其發(fā)生率為2.85%～42%［5-6］，這可能是由于研究群體數(shù)量、種族、地區(qū)差異及研究方法不同所致。一項有關美國2005 年至2014 年癌癥相關VTE發(fā)生率的大型回顧性研究顯示，在1.57 億研究人群中卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率較高（2.85%），僅次于胰腺癌（7.22%）、直腸癌（4.81%）及腎盂癌（4.19%）［5］。Goff等［6］的研究中納入1982 年至1992 年診斷為卵巢透明細胞癌Ⅲ期患者共24 例，發(fā)現(xiàn)有10 例（42%）患者在治療期間發(fā)生VTE。

2 卵巢癌并發(fā)VTE 的危險因素

VTE 發(fā)生的危險因素最早由Virchow 提出，即血栓形成的Virchow 三要素，包括血液瘀滯、血管內(nèi)皮細胞或血管壁受損及血液高凝。發(fā)生VTE 的卵巢癌患者與腫瘤自身、腫瘤的相關治療措施及患者自身基本情況等因素相關，這些因素與Virchow三要素緊密相連。

2.1 腫瘤自身危險因素惡性腫瘤本身便是VTE發(fā)生的危險因素。有研究顯示，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風險至少是普通人群的7 倍［7］。一項有關婦科腫瘤患者并發(fā)VTE 的研究提示婦科惡性腫瘤患者VTE 的發(fā)生率為4.2%（36/853），但在良性腫瘤患者中VTE 發(fā)生率僅為0.2%（2/1 121）［8］。產(chǎn)生這種差異的原因主要與組織因子（tissue factor，TF）和癌癥促凝素（cancer procoagulant，CP）有關［9］。卵巢癌細胞通過合成與分泌CP 及誘導凝血因子Ⅱ的表達啟動凝血機制，從而促進血栓形成［10］。文獻報道婦科惡性腫瘤深靜脈血栓形成的患者血漿中TF 和組織因子途徑抑制物1（tissue factor pathway inhibitor 1，TFPI-1）水平顯著升高［11］，而Cohen 等［12］發(fā)現(xiàn)在卵巢透明細胞癌和高級別漿液性卵巢癌患者中，血漿TF 水平在VTE 組和非VTE組無顯著差異。因此TF 及TFPI-1 是否促進了卵巢癌患者VTE 的發(fā)生仍有待進一步探索。而且有部分惡性腫瘤患者以血栓為首發(fā)癥狀，2 項大型回顧性分析結果表明在確診VTE 的第1 年內(nèi)，惡性腫瘤發(fā)生率顯著增加，其中前列腺癌（13.5%）最常見，其次是肺癌（10.5%）、結腸癌（8.6%）、胰腺癌（7.3%）、胃癌（5.9%）及卵巢癌（5.6%）［13-14］，表明惡性腫瘤與VTE 的發(fā)生互為危險因素。

卵巢腫瘤發(fā)生血栓的主要危險因素包括腫瘤病理分型、腫瘤部位、腫瘤大小以及腫瘤分期等。多項有關惡性腫瘤并發(fā)VTE的風險因素研究指出，VTE 在卵巢癌中的發(fā)生率較高［15-18］，尤其是在卵巢透明細胞癌Ⅲ期患者中，VTE 發(fā)生率可高達42%［6］。低分化卵巢癌及晚期卵巢癌發(fā)生VTE 的風險更高［16-17］，Saadeh 等［16］發(fā) 現(xiàn) 在 發(fā) 生VTE 的33 例（33/344）卵巢癌患者中，低分化卵巢癌患者有26例，Ⅲ～Ⅳ期患者有29 例。此外有研究表明合并大量腹水或腫瘤直徑大于10 cm 是卵巢癌患者術前發(fā)生VTE 的獨立危險因素［19］，這主要是由于盆腔含有豐富的血管，形成靜脈叢，大量積液或巨大腫瘤可能會壓迫盆腔血管導致盆腔血流瘀滯，靜脈回流受阻，血液黏稠度增加，進而導致VTE 形成。

2.2 治療相關危險因素卵巢癌的主要治療方式為手術治療，并輔以放療、化療等綜合治療，但對一些手術較困難和基礎狀態(tài)差難以耐受手術的患者可先行新輔助化療。

對于惡性腫瘤患者，手術治療本身可能也是導致VTE 發(fā)生的危險因素［20-22］，這主要與血管損傷有關。手術可損傷血管內(nèi)皮，誘導TF 的釋放，激活凝血級聯(lián)反應［23-24］。有研究表明手術對血管的損傷可使VTE 風險增加5.9 倍［25］；手術時長、手術方式是影響婦科惡性腫瘤手術患者并發(fā)VTE 的獨立危險因素［26］；手術時間超過150 min 是卵巢癌患者術后發(fā)生VTE 的獨立危險因素［19］。手術時間長意味著麻醉時間較長，麻醉藥物在使患者全身肌肉松弛的同時也可影響下肢血液流動速度，導致血液瘀滯進而增加VTE 的發(fā)生概率。一項納入8 407 例婦科惡性腫瘤術后患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結清掃術后VTE 的發(fā)生率更高［27］。Saadeh 等［16］則根據(jù)卵巢癌手術復雜程度（包括有無進行盆腔淋巴結清掃及大網(wǎng)膜、小腸大腸的切除等）對患者進行分組統(tǒng)計，結果顯示手術復雜程度低組和中高組患者VTE 的發(fā)生率分別為2.7%（3/113）、12.4%（25/202），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。王紅梅［28］的研究表明開腹手術和中心靜脈置管可能是卵巢癌并發(fā)VTE 的危險因素。此外，術后的長期臥床也可導致靜脈血流淤滯進而增加VTE 的發(fā)生風險，是卵巢癌患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素［29］。

化療也是婦科惡性腫瘤發(fā)生深靜脈血栓的高危因素。研究表明12.6%的惡性腫瘤患者在開始化療后的1 年內(nèi)即發(fā)生了VTE，但未接受化療的惡性腫瘤患者VTE 的發(fā)生率僅為1.4%，特別是在卵巢癌患者中，化療組的VTE 發(fā)生率為11%［30］。這主要是由于化療藥物造成了血管內(nèi)皮細胞損傷，增加了促凝物質(zhì)的釋放及抗凝物質(zhì)的破壞，TF 的表達與活性增強；此外化療可導致瘤體壞死及組織損傷，引起的肝細胞損傷亦可影響抗凝物質(zhì)的合成，從而增加血栓形成的風險［31］。也有研究表明晚期卵巢癌患者接受新輔助化療時發(fā)生VTE 的風險較高。一項有關接受新輔助化療的晚期卵巢癌患者的研究結果顯示，230 例晚期卵巢癌患者中發(fā)生VTE 者63 例，其中16 例（7.7%，16/208）VTE 發(fā)生于新輔助化療過程中［32］。同時，新輔助化療患者大多通過外周置入外周中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）進行全身靜脈化療，這可能也增加了VTE發(fā)生風險?；熕幬镱愋涂赡芤矔绊慥TE 的發(fā)生率，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)卡鉑＋紫杉醇組患者（26 例）均未發(fā)生VTE，但卡鉑＋紫杉醇＋貝伐珠單抗組患者（31 例）共有5 例發(fā)生（P＝0.03），結果表明貝伐珠單抗在一定程度上可增加卵巢癌患者發(fā)生深靜脈血栓的風險［33］。

放療可在一定程度上導致血管內(nèi)皮細胞損傷，促進細胞因子釋放，引起血小板及白細胞聚集，增加VTE 發(fā)生率。一項納入9 284 例惡性腫瘤并發(fā)VTE 患者的大型隊列研究表明，1 202 例（13%）患者在放療后發(fā)生了VTE［34］，并且接受放療的患者在接受抗凝治療期間仍有更高的肺栓塞復發(fā)風險。而Yuk 等［35］則發(fā)現(xiàn)接受放療的卵巢癌患者發(fā)生VTE 的風險反而降低。

2.3 患者相關危險因素VTE 的發(fā)生率存在種族差異，這可能與飲食習慣有關，亞洲人的VTE 發(fā)病率約為高加索人的1/10［36］。盡管亞洲人的VTE 發(fā)生率低于西方國家，但其處于逐年上升趨勢［37］。年齡也與VTE 的發(fā)生有關，老年人群的VTE 發(fā)生率較高，80 歲以上人群VTE 的發(fā)生率是15 歲以下人群的80 倍［38］。多項研究表明，在卵巢癌患者中年齡＞60 歲是VTE 發(fā)生的獨立危險因素［39-40］。研究表明體重與VTE 的發(fā)生呈正相關，Saadeh 等［16］在對344 例卵巢癌患者為期5 年的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖是卵巢癌患者發(fā)生VTE 的獨立危險因素。遺傳性特征如凝血酶原20210A 突變、因子Ⅴ萊登突變也是VTE 發(fā)生的危險因素，但其好發(fā)于高加索人，亞洲人突變率較低［24］。

一項包括13 031 例卵巢癌患者的大型隊列研究表明除了腫瘤類型和分期，患有2 種或2 種以上的慢性合并癥（糖尿病、高血壓、慢性腎病、慢性肝炎及結締組織病、慢性肺病及心臟疾病等）也是導致VTE 發(fā)生的危險因素［41］；Zhang 等［19］通過對388 例卵巢癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合并心血管疾病是卵巢癌患者術前發(fā)生VTE 的風險因素。但也有部分研究認為高血壓、糖尿病、心血管疾病等與卵巢癌并發(fā)VTE 無關［42］。

D-二聚體是目前公認的用于篩查VTE 的指標，其水平的升高反映了體內(nèi)凝血及纖溶活性增強，當D-二聚體＜0.5 μg/mL 時可排除VTE。一項有關國內(nèi)卵巢癌圍術期發(fā)生VTE 風險因素的研究指出，D-二聚體＞0.5 μg/mL 是VTE 發(fā)生的獨立危險因素［19］。Satoh 等［43］則指出應將D-二聚體＞1.5 μg/mL 作為卵巢癌發(fā)生VTE 的篩選指標。此外，術前血小板計數(shù)＞300×109/L、較高的CA125 水平也與VTE 的發(fā)生有關，當CA125＞500 IU/mL 時，VTE 的發(fā)生風險增加4.4 倍［17,19］。

3 VTE 風險評估模型

國內(nèi)外已建立多種VTE 風險評估模型，目前的風險評估模型包括團體和個人2 種。團體風險評估模型主要是美國胸科醫(yī)師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南，個人風險評估模型包括Caprini 血栓評估模型［44］、Autar血栓風險評估量表［45］、Padua 預測評分表［46］、Khorana 風險評分［47］等，不同種類的風險評估表適用范圍不同。Autar 血栓風險評估表對骨科患者有較強的針對性，但對其信效度的研究較少，近年研究表明其可對骨關節(jié)置換患者發(fā)生深靜脈血栓的風險進行有效的風險等級評估［48-49］，該VTE風險評估模型目前已在國內(nèi)逐步推廣使用。Padua 預測評分表適用于對內(nèi)科住院患者的VTE風險評估，但其來源于意大利的一項單中心研究，在1 180 例研究對象中僅38 例發(fā)生深靜脈血栓，鑒于發(fā)生深靜脈血栓的病例數(shù)較少，其有效性仍需大型研究進一步驗證［50］。腫瘤患者VTE 風險評估國外最常用的是Khorana 風險評分，其基于5 個危險因素（腫瘤類型、化療前血小板計數(shù)、化療前血紅蛋白水平或促紅細胞生長因子的使用、化療前白細胞計數(shù)和BMI）將患者分為低危、中危和高危，但主要預測因子是腫瘤類型，它更適宜選擇出VTE 風險最高的腫瘤類型，而不是VTE 風險最高的惡性腫瘤患者［51-52］。國內(nèi)的VTE 風險評估以Caprini 血栓評估模型應用最為廣泛，相關研究表明Caprini 血栓評估模型對婦科腫瘤患者具有良好的預測效果，可以作為婦科腫瘤患者VTE 個體化預防的評估工具［53-54］。此外，Gerotziafas 等［55］提 出COMPASS-CAT（Prospective Comparison of Methods for thromboembolic risk assessment with clinical Perceptions and AwareneSS in real life patients-Cancer Associated Thrombosis）評分模型，該研究為多中心前瞻性臨床試驗，共納入1 023 例乳腺癌、直腸癌、肺癌及卵巢癌患者，通過對Khorana 風險評分表進行改良，構建了新的評分模型，能夠?qū)θ橄侔?、直腸癌、肺癌及卵巢癌并發(fā)VTE 的風險進行更準確的評估，但目前尚缺乏對該模型的驗證，因此未能在臨床廣泛應用。

4 卵巢癌并發(fā)VTE 的預防

研究表明VTE 可增加卵巢癌患者的死亡率［56］，降低患者生存期［16］。2021 版美國國立綜合癌癥網(wǎng) 絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌癥相關VTE 指南中提出，建議對所有住院治療的癌癥患者進行VTE 預防［57］。由于卵巢癌患者普遍處于血液高凝狀態(tài)，其在治療前的VTE發(fā)生率較高，因此對卵巢癌患者VTE 的預防應從術前或新輔助化療前開始。對卵巢癌患者來說，準確的危險因素分層對正確的血栓預防至關重要，臨床上可應用Caprini 血栓評估模型對發(fā)生VTE 的風險度進行評分，對患者實施VTE 個體化預防方案以降低VTE 發(fā)生率。董琴暉等［58］比較了利伐沙班聯(lián)合抗血栓壓力泵和僅使用利伐沙班對行腫瘤細胞減滅術治療的晚期卵巢癌患者VTE 的預防效果，發(fā)現(xiàn)利伐沙班聯(lián)合抗血栓壓力泵可以有效預防VTE 的發(fā)生。目前臨床應用的抗凝藥物包括低分子肝素、普通肝素及磺達肝癸鈉等，低分子肝素為首選，有研究證明應用低分子肝素能夠有效降低卵巢癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率并能改善血液高凝狀態(tài)［59］，減少血栓復發(fā)而不增加出血風險［55］，從而提高臨床療效。還有研究顯示，低分子肝素聯(lián)合減壓彈力襪可降低卵巢癌術后VTE 發(fā)生率［60］。

5 小結與展望

由于患者自身、腫瘤以及治療方案等多種因素的影響，卵巢癌患者普遍為血液高凝狀態(tài)，是VTE 高發(fā)人群。卵巢透明細胞癌并發(fā)VTE 的發(fā)生率高于其他病理分型卵巢癌，卵巢癌的分期、病理分化程度、有無慢性并發(fā)癥以及手術、放化療也均為VTE 發(fā)生的危險因素。卵巢癌并發(fā)VTE 的預后相對差，因此應盡早準確地進行血栓風險評估并及時干預。目前卵巢癌并發(fā)VTE 的評估手段及其有效性、防治措施仍需要進一步研究。在大部分試驗中，血栓預防是從術前開始，但目前尚缺乏對卵巢癌患者術前與術后應用低分子肝素的安全性研究；低分子肝素能否有效改善卵巢癌并發(fā)VTE 患者的預后有待進一步探索。同時應重新確立VTE 血液篩查指標范圍，以降低成本及提高準確率。相信隨著相關研究的深入，將有效預防卵巢癌患者VTE的發(fā)生及改善患者預后。