納米藥物在放射性肺損傷治療中的研究進(jìn)展

王 航，楊彥勇，高 福

海軍軍醫(yī)大學(xué)（第二軍醫(yī)大學(xué)）海軍醫(yī)學(xué)系艦船輻射醫(yī)學(xué)防護(hù)教研室，上海 200433

放射治療是目前肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等常見腫瘤臨床物理治療的主要手段之一，其目標(biāo)是在保留正常組織的同時輻照殺死局部腫瘤細(xì)胞，減輕或消除患者腫瘤負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過50%的胸腔惡性腫瘤患者曾接受過放射治療［1-2］。然而，放射治療是把雙刃劍，約15%～40%接受胸部放射治療的患者在照射后出現(xiàn)了放射性肺損傷（radiationinduced lung injury，RILI）［3-5］。RILI 的發(fā)生會限制腫瘤組織放射劑量的提高，減弱放射治療的效果，影響患者預(yù)后。因此，RILI 的防護(hù)和早期治療是提高放射治療效果的重要手段之一。但是，目前尚缺乏早期預(yù)測RILI 發(fā)生的有效手段，對RILI 的治療效果也不理想。

近十幾年，納米技術(shù)和材料研究取得了長足的進(jìn)步與發(fā)展，為多種疾病的治療提供了新策略。納米藥物是指藥物晶體或載體粒徑為1～100 nm 的顆粒，其在物理結(jié)構(gòu)和生物特性上具有以下突出優(yōu)點(diǎn)：直徑小、比表面積大、易被細(xì)胞吞噬等。此外，納米顆粒表面可進(jìn)行特定修飾，以增加藥物分子的靶向性或改善藥物代謝動力學(xué)，進(jìn)而提高治療效果。近年來，納米藥物在RILI 防治中的作用受到關(guān)注，本文主要就納米藥物在RILI 治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述。

1 RILI 概述

肺是對電離輻射中度敏感的器官之一［6］。電離輻射引起的肺損傷以肺部間質(zhì)改變?yōu)橹?，包括肺泡上皮?xì)胞脫落、內(nèi)皮細(xì)胞受損、肺泡間隔增厚、炎癥細(xì)胞浸潤及晚期肺纖維化等病變過程，稱為RILI。RILI 包括早期放射性肺炎和晚期放射性肺纖維化，它的發(fā)生是多細(xì)胞參與、多分子調(diào)控的復(fù)雜過程。由各種細(xì)胞因子引導(dǎo)的細(xì)胞相互作用貫穿RILI 發(fā)展的全過程，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的大量積累和細(xì)胞外間質(zhì)沉積，最終引起肺纖維化。

早期放射性肺炎為急性滲出性炎癥，多發(fā)生在放射治療后6 個月內(nèi)［7］。肺組織受到電離輻射時，細(xì)胞會產(chǎn)生大量自由基，從而引起DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等生物大分子的氧化損傷。細(xì)胞損傷引起單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞的一系列炎癥反應(yīng)和趨化作用，導(dǎo)致細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子的分泌變化，如TGF-β1、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）、IL-4、IL-13、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等［8-11］。在大量趨化因子的作用下，中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞募集至肺泡和肺間質(zhì)，并誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)，伴大量纖維蛋白滲出。

晚期RILI 表現(xiàn)為放射性肺纖維化，多發(fā)生在放射治療后1 年以上［12］。肺組織在異常修復(fù)過程中會分泌過多的細(xì)胞外間質(zhì)（主要是膠原蛋白），導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變和纖維化。巨噬細(xì)胞源性TGF-β1 和2 型輔助性T 細(xì)胞（type 2 helper T cell，Th2）源性IL-4、IL-13 在成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的積累中起關(guān)鍵作用［13］。大量的活性TGF-β1 具有促纖維化作用［14-15］，引導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［16-17］，致使肺結(jié)構(gòu)重塑。在放射性肺纖維化早期，1 型輔助性T 細(xì)胞（type 1 helper T cell，Th1）分泌IFN-γ 增加，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生TGF-β1，進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生PGE2［11］。PGE2 負(fù)反饋抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，具有降低成纖維細(xì)胞的增殖、膠原合成和肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化等作用，晚期上述分泌功能減弱。因此，在RILI 晚期階段，由于促纖維化因子TGF-β1、IL-4、IL-13 的增加和抗纖維化因子IFN-γ、PGE2 的減少，成纖維細(xì)胞持續(xù)增殖，細(xì)胞外間質(zhì)逐漸沉積，纖維化加重，肺功能逐漸衰竭。

2 RILI 的傳統(tǒng)治療手段

2.1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有很強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于炎癥和自身免疫性疾病的治療。目前臨床放射性肺炎的治療以全身性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用為主［18］，依靠糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)減輕肺組織滲出和水腫，但治療時需要經(jīng)靜脈輸注高劑量糖皮質(zhì)激素，可能會引起機(jī)會感染、潰瘍等不良后果［19］。

2.2 自由基清除劑目前效果較好的自由基清除劑是氨磷?。╝mifostine），其活性硫醇代謝物WR-1065 既能減少輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，又能促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)，在放射治療中可有效保護(hù)正常組織［20］。但該藥物在血清中的半衰期短，靜脈內(nèi)給藥時患者耐受性較差，會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)（低血壓、惡心等）［21］。其他自由基清除劑（如維生素E、胡蘿卜素和褪黑激素）在防護(hù)致命劑量輻射引起的細(xì)胞損傷中也起作用，但效能較低［8,22-25］。

需要注意的是，肺纖維化的機(jī)制與肺炎不同，發(fā)展過程不可逆，糖皮質(zhì)激素和其他抗炎藥治療無效，目前尚無有效的治療藥物［26-27］。

3 納米藥物在RILI 治療中的研究進(jìn)展

20 世紀(jì)60 年代科學(xué)家們首次提出脂質(zhì)體的概念，第1個納米藥物多柔比星脂質(zhì)體Doxil 于1995 年由美國FDA 批準(zhǔn)上市。按照藥物代謝動力學(xué)分類，納米藥物可分為兩大類：一類是納米晶體，通過高強(qiáng)度機(jī)械力將活性藥物成分粉碎至納米級別，該制備方法相對簡單，藥物負(fù)載量近100%；另一類是溶解、連接、包封藥物活性成分的納米載體，該制備過程復(fù)雜，藥物負(fù)載量相對較低，但應(yīng)用效果相對于納米晶體更有優(yōu)勢［28］。納米載體又可細(xì)分為金屬材料載體和生物材料載體，前者保留了載體特性，本身就有光熱、催化產(chǎn)氧等特性；后者具有良好的生物相容性，可以有效減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，如納米脂質(zhì)體、納米膠束、納米凝膠、納米囊泡等［29］。

納米藥物在肺損傷治療方面的應(yīng)用主要體現(xiàn)在2 個方面：（1）通過納米技術(shù)將運(yùn)載體、藥物有效成分加工整合成納米微粒，促進(jìn)有效成分進(jìn)入人體，增加組織分布，從而發(fā)揮抗炎、延緩纖維化的作用，減輕肺組織損傷。如透明質(zhì)酸（hyaluronan，HA）可通過高分子量特性在炎性組織中聚集［30］；常用溶劑聚乙二醇能夠轉(zhuǎn)運(yùn)DNA 納米顆粒［31］，增加黏液穿透能力；稀土材料氧化鈰對大劑量輻射有顯著防護(hù)效果［32］。（2）納米材料作為靶向載藥系統(tǒng)，通過納米藥物與肺部組織特異性或非特異性結(jié)合，將藥物（如糖皮質(zhì)激素）靶向運(yùn)輸?shù)窖装Y部位，提高局部藥物濃度和有效利用率。如多肽運(yùn)載小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）可抑制炎癥相關(guān)基因表達(dá)；抗體介導(dǎo)的納米藥物可在遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì)沉積，獲得良好的治療效果［33］；修飾基團(tuán)雙光子熒光團(tuán)等可協(xié)助肺部炎癥的定位成像，有助于觀察肺部藥物分布和疾病發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程［34］。

3.1 治療RILI 的納米材料

3.1.1 HA類 HA 是一種糖胺聚糖，其高分子量具有抗炎作用，參與肺組織炎癥和傷口的愈合，抑制纖維化進(jìn)程［30］。HA 特異性受體CD44 在膠原組織疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺纖維化的細(xì)胞中高表達(dá)，利用HA 與CD44 特異性結(jié)合的靶向治療為延緩放射性肺纖維化提供了新方法。Li 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，HA通過與CD44 結(jié)合可防止半月板和滑膜的新生血管和纖維化，保持關(guān)節(jié)軟骨的完整性。Pandolfi 等［36］發(fā)現(xiàn)HA 脂質(zhì)體能夠降低人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株THP-1 細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-12 和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)；雖然HA 脂質(zhì)體能同時促進(jìn)TGF-β 轉(zhuǎn)錄，但總體效應(yīng)是延緩纖維化的發(fā)生。HA 的分子量也可能影響治療效果，分子量為4 800與14 800 的HA 脂質(zhì)體相比，后者細(xì)胞內(nèi)吞作用約為前者的2 倍，并且細(xì)胞發(fā)生纖維化的程度更低。

透明質(zhì)酸納米顆粒（hyaluronic acid nanoparticle，HANP）可減緩輻射誘發(fā)的病理化進(jìn)程，從而減輕細(xì)胞外基質(zhì)纖維化。Lierova 等［37］將HANP 應(yīng)用于小鼠肺部，然后以一定劑量照射引起RILI，結(jié)果顯示HANP 引起RILI 相關(guān)的分子和細(xì)胞模式發(fā)生了變化：與對照組相比，經(jīng)123.6 nm 粒徑HANP處理的小鼠肺部總蛋白水平降低、IL-6 水平降低51%、基質(zhì)金屬蛋白酶前體-9 的水平減少20%。

多壁碳納米管（multi-walled carbon nanotube，MWCNT）作為一種載藥納米材料具有較廣闊的應(yīng)用前景，但其嚴(yán)重的肺毒性制約了應(yīng)用范圍。HA 可通過功能化改性作用提高M(jìn)WCNT 的穩(wěn)定性和分散性，并減輕其暴露后引起的肺部炎癥、纖維化和黏液細(xì)胞化生，使其能夠用于纖維化肺疾病的藥物輸送［38］。此外，Wang 等［39］的早期研究發(fā)現(xiàn)低泡型表面活性劑Pluronic F108 涂層可包裹MWCNT，以減輕其對溶酶體造成的破壞，為其在RILI 中的應(yīng)用提供了可能性。HA 類納米材料通過結(jié)合CD44 受體以及自身天然抗炎效應(yīng)減輕肺部炎癥，在RILI 治療方面具有較大應(yīng)用前景。但由于HA 分子量的最佳應(yīng)用范圍和內(nèi)吞作用發(fā)生情況尚未明確，相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍需要深入探究。

3.1.2 多肽類多肽由多個氨基酸通過肽鍵結(jié)合而成，相比蛋白質(zhì)活性更高，易于進(jìn)行化學(xué)修飾，無需經(jīng)過消化直接進(jìn)入血液循環(huán)，藥效發(fā)揮更快。多肽在siRNA 傳遞過程中發(fā)揮重要角色。細(xì)胞穿膜肽是一類能攜帶大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞的短肽，其穿膜能力不依賴經(jīng)典的胞吞作用。可以通過將TNF-α siRNA有效傳遞到肺泡巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用［40］，而正常情況下siRNA 易于被體內(nèi)的核酸酶水解并且不能穿過細(xì)胞膜，難以發(fā)揮治療作用。Ge 等［40］開發(fā)了胍基化和氟化雙功能螺旋多肽，可阻止黏蛋白、糖蛋白吸附到多鏈體表面，促進(jìn)siRNA 跨膜和跨黏液進(jìn)入巨噬細(xì)胞，發(fā)揮TNF-α基因的沉默效應(yīng)，減緩細(xì)胞纖維化進(jìn)程；同時，在200 μg/kg siRNA 劑量時多肽性能發(fā)揮最好，使TNF-α基因敲低約96%，對急性肺損傷有明顯的消炎作用。多肽在藥物遞送方面展現(xiàn)出較大應(yīng)用潛力，可以根據(jù)臨床需求開發(fā)多種體系。

3.1.3 胺類胺類藥物在RILI 治療方面主要起到自由基清除的作用，從而延緩肺纖維化的發(fā)生。Zhao 等［41］發(fā)現(xiàn)，聚多巴胺（polydopamine，PDA）納米顆粒顯著改善了小鼠肺部炎癥，降低了中性粒細(xì)胞浸潤和肺泡灌洗液蛋白濃度；不僅使組織免受活性氧（reactive oxygen species，ROS）損傷，還改善了體內(nèi)失調(diào)的中性粒細(xì)胞的聚集，減輕急性炎癥，從而抑制早期肺損傷進(jìn)展為肺纖維化。聚乙烯亞胺（polyethyleneimine，PEI）是一種陽離子聚合物，主要以肺泡上皮細(xì)胞為靶標(biāo)，已被證實(shí)對體內(nèi)基因傳遞有促進(jìn)作用。Lin 等［42］研究了基于PEI 和DNA 納米顆粒的基因治療在10 mg/kg LPS 誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中的作用，結(jié)果 發(fā) 現(xiàn)PEI/β2-腎 上 腺 素 能 受 體（β2-adrenergic receptor，β2AR）納米顆粒為基礎(chǔ)的治療顯著減輕了小鼠肺損傷，小鼠5 d 存活率從28%提高至64%，且無明顯不良反應(yīng)。胺類納米藥物具有較好的生物相容性，是較為理想的納米藥物，但是在藥物清除和藥效持續(xù)性方面仍需進(jìn)一步研究。

3.1.4 聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG） PEG常用于納米材料修飾，主要源于它既可溶于水，又可溶于大多有機(jī)溶劑，且可通過腎臟排出的物理特性。Forier 等［43］觀察到熒光PEG 納米球在痰液及細(xì)菌生物膜中的遷移率提高，提示其在放射性肺炎早期應(yīng)用的可能性。PEG 也可用作基因載體，Suk 等［31］將質(zhì)粒DNA 壓縮成表面具有致密PEG 層的小粒徑且高度穩(wěn)定的納米粒。這些具有高密度PEG 層的DNA 納米粒在體外能快速穿透小鼠氣道黏液，在小鼠肺和氣道中的分布密度增加、滯留時間延長、基因轉(zhuǎn)移增強(qiáng)，對于RILI 相關(guān)藥效的發(fā)揮起重要作用。Osman 等［44］介紹了一種新的基于細(xì)胞穿透肽（cell penetrating peptide，CPP）的非病毒載體，利用黏多糖結(jié)合增強(qiáng)轉(zhuǎn)導(dǎo)，完成了高效的基因轉(zhuǎn)染。原理是通過靜電作用使CPP 與DNA偶聯(lián)形成納米粒，設(shè)計(jì)不同密度PEG 修飾的CPPDNA 納米粒，使其在體內(nèi)高效遞送，作用顯著，有望預(yù)防急性放射性肺炎復(fù)發(fā)。雖然PEG 毒性較小，但隨著使用劑量的增加，其免疫原性可能會導(dǎo)致體內(nèi)抗體積累、耐藥性增加、抗纖維化效果減弱，因此需要嚴(yán)格控制使用時間和劑量。

3.1.5 氧化鈰類氧化鈰（CeO2）是一種重要的稀土納米材料，具有表面活性和抗氧化性能，能有效清除自由基、減輕輻射損害并保護(hù)正常組織。二氧化硅可作為CeO2的載體，Serebrovska 等［45］設(shè)計(jì)了一種氧化鈰納米顆粒（CeO2nanoparticle，CeO2NP），將鈰固定在二氧化硅納米顆粒表面，這種材料很容易從生物體中去除。CeO2NP 治療RILI 大鼠時，在減少肺組織損傷、減少血液和肺組織中ROS 的產(chǎn)生以及降低炎癥前細(xì)胞因子（TNF-α，IL-6）表達(dá)方面發(fā)揮了顯著作用。為進(jìn)一步提高輻射防護(hù)作用，Colon 等［32］采用新型的微乳化工藝設(shè)計(jì)非團(tuán)聚的CeO2NP，直徑3～5 nm，該納米顆粒在正常的肺成纖維細(xì)胞CCL135 和無運(yùn)動能力的裸鼠中顯示出對輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。在10 Gy 輻射下，乳腺細(xì)胞幾乎未受到射線影響。因?yàn)闊o胸腺裸鼠耐受CeO2NP 的劑量比有效治療劑量（135 mg/kg）高340 萬倍，該研究不受體內(nèi)毒性的限制。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CeO2在大劑量照射時保護(hù)效果較好，Xu 等［46］將CBA/J 小鼠胸腔暴露于15 Gy 輻射后，給予高劑量CeO2NP-18 治療，存活率高達(dá)90%，而僅接受放射的小鼠只有30%存活。除此以外，通過誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管生成和降低氧化應(yīng)激，CeO2NP 能更快地促進(jìn)傷口愈合，進(jìn)而促進(jìn)放射性肺炎的正常修復(fù)［47-48］。CeO2NP 表面的Ce3＋被認(rèn)為具有類似超氧化物歧化酶的特性，而Ce4＋則被認(rèn)為具有類似過氧化氫酶的特性［49］，因此CeO2NP 具有獨(dú)特的自我再生特性，但是其臨床應(yīng)用效果仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.1.6 其他Porsio 等［50］采用納微化策略實(shí)現(xiàn)了由載有依伐卡托和甘露醇的熒光納米顆粒組成、基于微粒的肺部藥物輸送系統(tǒng)，通過噴霧干燥保持藥物的物理穩(wěn)定性和熒光特性。吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是具有抗炎、抗纖維化作用的丙胺家族成分之一，美國FDA 批準(zhǔn)其用于治療特發(fā)性肺纖維化。藥物通過皮膚滲透時通常伴隨著皮膚屏障的限制，Abnoos 等［51］通過預(yù)凝膠化方法合成載有PFD 的殼聚糖-海藻酸鈉納米顆粒，可透過皮膚有效遞送藥物。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)PFD 溶液相比，納米PFD的皮膚滲透率顯著提高，藥物加載能力為50%。

3.2 作為載藥系統(tǒng)的納米材料

3.2.1 非特異性靶向材料在遞送RILI治療藥物中的應(yīng)用 現(xiàn)有的抗炎藥如糖皮質(zhì)激素常表現(xiàn)出不良反應(yīng)，并且在炎性組織中分布不佳。納米藥物在治療的同時也可輔助定位。Ma 等［34］將雙光子熒光團(tuán)（twophoton fluorophore，TP）和潑尼松龍（prednisolone，Pred）通過ROS 敏感鍵連接起來，設(shè)計(jì)合成了診斷治療化合物TPP（two-photon fluorophore prednisolone），將其包裝到聚合物膠束聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿/聚2-甲硫基乙醇甲基丙烯酸（poly-2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine/poly-2-methylthioethanol methacrylate，PMM）中，形成TPP @ PMM。TPP @ PMM 的粒徑為57.5 nm，可以通過水腫組織的物理特性實(shí)現(xiàn)在炎癥部位的蓄積，局部過表達(dá)的ROS 可觸發(fā)聚2-甲硫基乙醇甲基丙烯酸（poly-2-methylthioethanol methacrylate, PMEMA）疏水-親水轉(zhuǎn)化中斷，使膠束分解為TPP。TPP 中的ROS 敏感鍵被破壞，導(dǎo)致Pred 的釋放，從而達(dá)到精確遞送和治療炎癥的目的。此外，由于活性熒光體TP 的存在，TPP @ PMM 可以在體內(nèi)通過獨(dú)特的雙光子成像進(jìn)行追蹤。因此，TPP @ PMM 可作為急性和慢性炎癥治療的潛在策略。

3.2.2 抗體介導(dǎo)的特異性靶向技術(shù)在遞送RILI治療藥物中的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素氣溶膠在氣道中非特異性沉積，幾乎難以到達(dá)肺泡，導(dǎo)致其對肺實(shí)質(zhì)和組織間質(zhì)疾病的應(yīng)用具有較低的生物利用度［52］，限制了氣霧劑對遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)性肺疾病的治療。為突破這一限制，Li 等［33］將甲潑尼龍（methylprednisolone，MPS）裝載到功能化的納米空間穩(wěn)定的單層脂質(zhì)體（nano-sterically stabilized unilamellar liposome，NSSL）中，再結(jié)合表面活性劑蛋白A 納米抗體（surfactant protein A nanobody，SPANb）形成MPS-NSSL-SPANb，即藥物-載體-靶向抗體，以實(shí)現(xiàn)靶向功能。MPS-NSSL-SPANb包封率在90%以上，并且可以在4 ℃下穩(wěn)定保存至少12 周。表面活性劑蛋白A 在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)豐富，而在肺外組織或器官中卻很少表達(dá)［53］，使用SPANb 作為肺靶向劑可以克服表面活性劑蛋白A 抗體的缺陷（如高分子量、高肝脾吞噬作用和強(qiáng)大的免疫原性）。實(shí)驗(yàn)組小鼠（2 mg/kg MPS-NSSL-SPANb 處理）肺組織中MPS 的濃度是標(biāo)準(zhǔn)對照組（2 mg/kg MPS 處理）的4.58 倍，至12 h 時肺部MPS 濃度-時間曲線 AUC 是對照組的17.78 倍。MPS-NSSL-SPANb 顯著降低了大鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8 和TGF-β1 的水平［33］。相對于傳統(tǒng)抗體系統(tǒng)，該系統(tǒng)的靶向性和穩(wěn)定性更強(qiáng)，治療效果更佳。

4 納米藥物的應(yīng)用風(fēng)險及局限性

4.1 健康風(fēng)險盡管納米藥物在RILI 治療方面具有巨大潛力，但同時需注意其中存在的風(fēng)險。第一，納米藥物具有潛在免疫原性。納米顆粒修飾物可能會激活宿主防御系統(tǒng)，或與體內(nèi)的天然蛋白質(zhì)結(jié)合，干擾血液和細(xì)胞中蛋白質(zhì)的功能。第二，納米藥物排泄通道未知，可能會長期沉積體內(nèi)。Cova等［54］發(fā)現(xiàn)嚙齒動物長期吸入納米顆粒后，顆粒有向其肺泡巨噬細(xì)胞中蓄積的趨勢。第三，納米藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性。尺寸的減小可能使納米藥物可以透過血腦屏障，干擾神經(jīng)沖動傳遞，尤其是金屬載體納米藥物，且短期內(nèi)無法評估［55］。

4.2 藥物標(biāo)準(zhǔn)制定目前國內(nèi)對于納米藥物質(zhì)量控制評價標(biāo)準(zhǔn)只針對聚合物納米膠束，未對安全評估做系統(tǒng)要求。為保證產(chǎn)品質(zhì)量和批間一致性，美國FDA 推薦納米藥物的安全評估應(yīng)包括危害識別、劑量反應(yīng)評估、暴露評估和風(fēng)險表征等。質(zhì)量控制方面，歐洲藥品管理局現(xiàn)有法規(guī)及指導(dǎo)原則規(guī)定，需要對納米材料的化學(xué)組成、粒子尺寸、形態(tài)學(xué)、質(zhì)量濃度、比表面積、表面化學(xué)、表面電荷、粘度等理化性質(zhì)進(jìn)行表征［56］。

4.3 局限性盡管納米顆粒在動物實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出顯著療效，但大多機(jī)制仍不清楚，目前尚需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。如何在臨床上利用納米藥物治療疾病，仍有許多問題需要深入研究。第一，肺纖維化療效的有限性。納米藥物的應(yīng)用主要是在放射治療前和放射性肺炎階段，對肺纖維化患者起效緩慢。第二，療效不穩(wěn)定。由于化學(xué)工藝參差不齊、顆粒裝載難度高、結(jié)構(gòu)復(fù)雜等因素，不同實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)出的納米顆粒的質(zhì)量不易把控，實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性差，導(dǎo)致結(jié)果也可能不同，難以為進(jìn)一步科研提供相對準(zhǔn)確的結(jié)論。

5 小結(jié)與展望

納米藥物的出現(xiàn)為RILI 的治療提供了新思路，隨著研究的深入，我們的認(rèn)識也會逐漸加深。但納米藥物給患者康復(fù)帶來新希望的同時，仍有許多方面可以優(yōu)化。第一，RILI 新藥物的研發(fā)。在理想情況下，為RILI 開發(fā)的放射防護(hù)劑應(yīng)在發(fā)揮藥物療效的同時具有最小的不良反應(yīng)。防護(hù)劑在放射治療前的一段時間內(nèi)應(yīng)易于使用，因此霧化、口服、皮下遞送的研發(fā)可能成為今后的主力方向。Kim 等［57］發(fā)現(xiàn)口服殼聚糖可減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化，降低肺泡灌洗液中的TGF-β1和IFN-γ 水平；組織病理學(xué)檢查證實(shí)殼聚糖可減輕肺部炎癥和纖維化程度。天然藥物結(jié)構(gòu)多樣，且大多為無毒或低毒，可考慮在納米制劑方向的應(yīng)用。傳統(tǒng)中藥有著悠久的臨床應(yīng)用歷史，其中酚類、生物堿、萜類等成分在肺損傷納米藥物治療方面也有可觀的應(yīng)用前景，可以考慮結(jié)合納米載體后進(jìn)一步增強(qiáng)藥效。針對肺損傷的干細(xì)胞治療是一種有前景的方法，Zanoni 等［58］研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）可以有效減輕RILI。有學(xué)者開發(fā)基于性能、危害和經(jīng)濟(jì)考慮的可持續(xù)納米材料選擇和設(shè)計(jì)框架［59］，包括功能、性能及環(huán)境和人類健康方面的考慮，將有限的資源集中在最有應(yīng)用前途的納米藥物上。后續(xù)工作也可參考腫瘤化學(xué)治療，將多種納米藥物聯(lián)合使用或裝載到同一載體中。第二，納米包裝和改構(gòu)。不同實(shí)驗(yàn)室的制藥原料和工藝有差別，需要對實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行優(yōu)化統(tǒng)一，以提高納米藥物生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可重復(fù)性，同時考慮到不同藥物的化學(xué)特性不同，需主要針對在RILI方面效果最好的藥物進(jìn)行摸索。第三，納米載藥新靶標(biāo)。目前抗體介導(dǎo)的特異性靶向藥物較少，主要原因是肺部高特異性抗體較少，后續(xù)研究發(fā)力點(diǎn)仍是以早期治療為主，同時完善放射性肺炎早期高靈敏診斷指標(biāo)，著力探究特異性更高的靶點(diǎn)。

總的來說，納米藥物作為RILI 的新興治療策略具有巨大潛力，但潛力與風(fēng)險并存，納米藥物的長期不良反應(yīng)尚未顯現(xiàn)出來，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還需要研究者們長期的努力。