基于程序性死亡受體 1/程序性死亡受體配體 1抑制劑的免疫治療在晚期腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

李加兵，湯召兵

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)第三大惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的3%～5%，占女性惡性腫瘤的3%，占男性惡性腫瘤的5%，全球每年新發(fā)病例約40萬例，其中30%的患者診斷時即為晚期，晚期腎細(xì)胞癌（advanced renal cell carcinoma，aRCC）患者的5年生存率約為10%[1-2]。以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（immune inhibitor of checkpoint，ICI）問世后，aRCC患者的治療選擇在過去幾年中不斷擴(kuò)大[3]。除ICI單藥治療外，ICI聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑或血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑也顯示出良好的抗腫瘤活性，為aRCC患者提供了新的治療策略[4-5]。本文介紹PD-1/PD-L1抑制劑在aRCC治療中的作用機(jī)制及其聯(lián)合CTLA4抑制劑、靶向治療、單克隆治療的研究進(jìn)展，并總結(jié)對免疫治療反應(yīng)具有預(yù)測價值的生物標(biāo)志物。

1 基于PD- 1/PD-L 1抑制劑免疫治療的作用機(jī)制

免疫系統(tǒng)通過識別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的突變蛋白來識別腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。T細(xì)胞激活是一個復(fù)雜的過程，最初需要抗原特異性T細(xì)胞識別主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC），也需要抗原呈遞細(xì)胞上的膜蛋白（包括CD80和CD86）和T細(xì)胞上的CD28相互作用產(chǎn)生共刺激信號。PD-1及其兩個配體PD-L1和程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱 PD-L2）是目前臨床應(yīng)用廣泛的免疫檢查點。在免疫激活的環(huán)境中，PD-1是在初始T細(xì)胞暴露于抗原的24 h內(nèi)由T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）信號誘導(dǎo)表達(dá)的，并隨著抗原的清除而迅速清除[6]。然而，在抗原長期暴露（如慢性炎癥、惡性腫瘤）的情況下，PD-1的表達(dá)仍然很高，從而使T細(xì)胞耗竭[7]。此外，PD-1的表達(dá)受多種因素調(diào)節(jié)，包括T細(xì)胞代謝平衡、氧化磷酸化、細(xì)胞因子和激素信號通路[8]。PD-L1和PD-L2在各種組織中表達(dá)，PD-L1在多種造血和非造血細(xì)胞中表達(dá)，PD-L2在樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中表達(dá)。當(dāng)PD-1與PD-L1或PD-L2結(jié)合時，PD-1被磷酸化，最終導(dǎo)致TCR信號下調(diào)。配體結(jié)合后的PD-1信號能夠抑制磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）激活，并抑制蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）的磷酸化，從而阻斷其下游信號傳遞。同時，PD-1通過大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）-絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogenactivated protein kinase kinase，MEK）-胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，這兩種途徑最終都會抑制周期蛋白依賴性激酶2（cyclin dependent kinase 2，CDK2）的激活，從而抑制T細(xì)胞的細(xì)胞周期[9]。另有證據(jù)表明，除了抗增殖作用，T細(xì)胞中的PD-1信號還能夠抑制細(xì)胞因子表達(dá)，減少細(xì)胞毒性效應(yīng)物，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成和T細(xì)胞耗竭，影響T細(xì)胞代謝[8]。關(guān)鍵的是，阻斷PD-1與PD-L1的相互作用可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，恢復(fù)抗腫瘤活性[10]。

2 免疫治療聯(lián)合其他治療方案

2.1 免疫治療聯(lián)合CTLA 4抑制劑

CTLA4是調(diào)節(jié)反饋機(jī)制的一部分，通過調(diào)節(jié)反饋機(jī)制，降低T細(xì)胞反應(yīng)的幅度，PD-1和CTLA4在抑制T細(xì)胞活化和促進(jìn)T細(xì)胞耗竭方面具有互補(bǔ)作用[11]。研究表明，阻斷PD-1和CTLA4均能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，但PD-1和CTLA4聯(lián)合阻斷的效果更優(yōu)。在小鼠結(jié)直腸癌模型中，同時阻斷PD-1和CTLA4在細(xì)胞因子分泌、T細(xì)胞浸潤和抗腫瘤作用方面均優(yōu)于序貫或單藥阻斷[12]。

伊匹單抗是一種有效的抗CTLA4抗體。Gul等[13]對45例既往接受過ICI治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）患者使用納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療，發(fā)現(xiàn)患者仍能獲益，且不良反應(yīng)可耐受。Motzer等[4]進(jìn)行的隨機(jī)、開放Ⅲ期臨床試驗中，1082例aRCC患者被隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療）和舒尼替尼組（舒尼替尼單藥治療），根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）風(fēng)險狀態(tài)將患者分為高、中、低風(fēng)險亞組。對于IMDC中、低風(fēng)險患者，治療18個月后，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的總生存率分別為75%和60%。聯(lián)合治療組未達(dá)到中位總生存期（median overall survival，mOS），舒尼替尼組的mOS為26個月（HR=0.63，P＜0.01），兩組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為 42%和27%，完全緩解（complete response，CR）率分別為9%和1%。在PD-L1＜1%的患者中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為11.0個月和10.4個月；在PD-L1≥1%的患者中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組的mPFS分別為22.8個月和5.9個月，聯(lián)合治療組未達(dá)到mOS，舒尼替尼組患者的mOS為19.6個月。2019年2月在美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會（American Society of Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium，ASCO-GU）上更新了中位隨訪時間為30個月的研究數(shù)據(jù)，對于IMDC中、低風(fēng)險患者，聯(lián)合治療組相比舒尼替尼組具有更高的ORR（42%vs29%）和更長的mOS（未達(dá)到vs26.6個月）。而在IMDC高風(fēng)險組中，舒尼替尼組和聯(lián)合治療組患者的ORR分別為50%和39%，mPFS分別為19.9個月和13.9個月，而CR率分別為4%和8%。說明在高風(fēng)險組中，舒尼替尼組患者比聯(lián)合治療組患者具有更高的ORR和更長的mPFS，但沒有顯著的生存優(yōu)勢。聯(lián)合治療組中509例（93%）患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（adverse event，AE），舒尼替尼組中521例（97%）患者發(fā)生治療相關(guān)AE。其中，3級和4級治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為46%和63%。聯(lián)合治療組和舒尼替尼組中分別有22%和12%的患者發(fā)生AE導(dǎo)致停藥[14]?？傊瑢τ诩韧唇?jīng)治療的aRCC患者，與舒尼替尼相比，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗能夠顯著改善IMDC中、低風(fēng)險患者的ORR和總生存期（overall survival，OS）。Cella等[15]評估了CheckMate 214 臨床試驗中兩組患者的生活質(zhì)量，結(jié)果表明，聯(lián)合治療相比舒尼替尼治療可改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（health related quality of life，HRQoL）。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EDA）分別于2018年4月和2019年1月批準(zhǔn)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗作為IMDC中、低風(fēng)險mRCC患者的一線治療。

2.2 免疫治療聯(lián)合靶向治療

2.2.1 帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼阿昔替尼是一種小分子TKI，目前被作為不能進(jìn)行手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或晚期腎細(xì)胞癌患者的一線和二線治療藥物選擇。一項Ⅰb期臨床試驗表明，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療aRCC顯示出良好的抗腫瘤活性且不良反應(yīng)可耐受[16]。Rini等[5]的Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-426）招募了861例既往未接受治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療）和舒尼替尼組（接受舒尼替尼治療）。中位隨訪12.8個月后，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組患者的12個月生存率分別為 89.9%和 78.3%（HR=0.53，95%CI：0.38～0.74，P＜0.01），mPFS分別為15.1個月和11.1個月，ORR分別為59.3%和35.7%（P＜0.01）。在不同IMDC風(fēng)險組和PD-L1表達(dá)亞組中均觀察到帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的臨床獲益。聯(lián)合治療組75.8%的患者和舒尼替尼組70.6%的患者發(fā)生了3～4級治療相關(guān)AE。KEYNOTE-426臨床試驗表明，在既往未經(jīng)治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者中，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），提高12個月生存率和ORR。后續(xù)更新了中位隨訪時間為30.6個月的研究，結(jié)果繼續(xù)支持聯(lián)合治療方案[17]。

2.2.2 納武單抗聯(lián)合卡博替尼卡博替尼是一種多靶點小分子TKI，于2016年4月被美國FDA批準(zhǔn)用于既往接受過抗VEGF治療的aRCC患者。一項隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗（CheckMate 9ER）將651例既往未經(jīng)治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（n=323，接受納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療）和舒尼替尼組（n=328，接受舒尼替尼治療）。在18.1個月的隨訪中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組患者的mPFS分別為16.6個月和8.3個月（HR=0.51，95%CI：0.41～0.64，P＜0.01），12個月生存率分別為85.7%和75.6%，ORR分別為55.7%和27.1%（P＜0.01），CR率分別為8%和4%。不同IMDC風(fēng)險組和PD-L1表達(dá)亞組之間的療效無明顯差異。聯(lián)合治療組和舒尼替尼組患者3～4級治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為75.3%和70.6%。總體而言，在既往未經(jīng)治療的aRCC患者中，與舒尼替尼相比，納武單抗聯(lián)合卡博替尼治療可延長患者的PFS，提高12個月生存率和ORR[18]。

2.2.3 阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼阿維魯單抗屬于PD-L1抑制劑，在aRCC患者中顯示出單藥活性[19]。一項多中心、隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床試驗（JAVELIN Renal 101）對比了聯(lián)合治療組（阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療）與舒尼替尼組（舒尼替尼單藥治療）mRCC患者的療效。根據(jù)IMDC風(fēng)險狀態(tài)，高、中、低風(fēng)險組患者分別占21%、62%和16%，另外1%的患者分組不明。63.2%的患者PD-L1表達(dá)陽性。在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療組的mPFS為13.8個月，舒尼替尼組的mPFS為7.2個月（HR=0.61，95%CI：0.47～0.79，P＜0.01），ORR分別為55.2%和25.5%。在總體人群中，聯(lián)合治療組和舒尼替尼組患者的mPFS分別為13.8個月和8.4個月（HR=0.69，95%CI：0.56～0.84，P＜0.01），ORR 分別為51.4%和25.7%。聯(lián)合治療組71.2%的患者和舒尼替尼組71.5%的患者發(fā)生3～4級治療相關(guān)AE?？偠灾?，無論IMDC風(fēng)險及PD-L1表達(dá)如何，與舒尼替尼相比，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼治療均可使患者PFS和ORR獲益[20]。Choueiri等[21]更新了JAVELIN Renal 101臨床試驗的第二次中期分析數(shù)據(jù)，在至少13個月的隨訪后，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼組患者的PFS仍然長于舒尼替尼組，總體人群中，mPFS分別為13.8個月和8.0個月（HR=0.69，95%CI：0.57～0.82），PD-L1陽性患者中，mPFS分別為 13.8個月和 7.0個月（HR=0.62，95%CI：0.49～0.78）。長期隨訪結(jié)果繼續(xù)支持阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼聯(lián)合治療mRCC的抗腫瘤作用，但OS不顯著。2019年5月，阿昔替尼與阿維魯單抗聯(lián)合治療被美國FDA批準(zhǔn)用于aRCC患者的一線治療。

2.2.4 納武單抗聯(lián)合舒尼替尼一項劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗（CheckMate 016）評估了納武單抗聯(lián)合舒尼替尼治療或培唑帕尼治療aRCC的長期隨訪結(jié)果，aRCC患者接受納武單抗聯(lián)合舒尼替尼（N+S）或納武單抗聯(lián)合培唑帕尼（N+P）治療，直至進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的AE。納武單抗的起始劑量為2 mg/kg，每2周一次，可增至5 mg/kg，每2周一次。結(jié)果表明，N+S組進(jìn)入了劑量擴(kuò)展階段，中位隨訪時間為50.0個月，ORR為55%，mPFS為12.7個月，未達(dá)到mOS。82%的患者發(fā)生3～4級治療相關(guān)AE，39%的患者因AE而停藥。N+P組未進(jìn)入劑量擴(kuò)展階段，中位隨訪時間27.1個月，ORR為45%，mPFS為7.2個月，mOS為27.9個月。70%的患者發(fā)生3～4級治療相關(guān)AE，25%的患者因AE停藥，且與顯著的肝毒性相關(guān)。雖然OS顯著提高，但較高的治療相關(guān)AE發(fā)生率限制了兩種聯(lián)合方案的進(jìn)一步臨床研究[22]。表明免疫治療和抗血管生成藥物聯(lián)合方案的有效性和安全性可能取決于抗血管生成藥物的選擇。

2.2.5 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼侖伐替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）-α、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體（proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor，RET）和 CD117的多靶點抑制劑，目前已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療分化型甲狀腺癌和aRCC[23]。Motzer等[24]的一項Ⅲ期臨床試驗隨機(jī)將1069例既往未接受全身治療的mRCC患者分為帕博利珠單抗+侖伐替尼組、依維莫司+侖伐替尼組、舒尼替尼組。中位隨訪27個月時，帕博利珠單抗+侖伐替尼組、依維莫司+侖伐替尼組、舒尼替尼組患者的mPFS分別為23.9、14.7、9.2個月，ORR分別為71%、54%和36%。與舒尼替尼組相比，帕博利珠單抗+侖伐替尼組患者的mOS明顯改善（HR=0.66），而依維莫司+侖伐替尼組患者的mOS無明顯差異（HR=1.15）。各組3～4級治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為73%、72%、59%?？傊?，與舒尼替尼相比，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療可延長mRCC患者的OS和PFS，提高ORR。

2.3 免疫治療聯(lián)合單克隆抗體治療

貝伐珠單抗是一種重組單克隆抗體，可以選擇性地與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性。一項Ⅱ期臨床試驗（IMmotion 150）中，305例mRCC患者被隨機(jī)分為阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療組、阿特珠單抗單藥治療組和舒尼替尼單藥治療組。意向治療分析（intention to treat analysis，ITT）顯示，3組患者的ORR分別為32%、25%和29%，該研究表明阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以改善mRCC患者的預(yù)后[25]。隨后的多中心Ⅲ期臨床試驗（IMmotion 151）從152個醫(yī)療中心招募了915例既往未經(jīng)治療的mRCC患者，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療）和舒尼替尼組（舒尼替尼治療）。在ITT人群中，聯(lián)合治療組與舒尼替尼組患者的OS相似（33.6個月vs34.9個月）。但在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療組的mPFS為11.2個月，而舒尼替尼組的mPFS為7.7個月（P=0.0217）。兩組分別有40%和54%的患者出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)AE。IMmotion 151研究結(jié)果表明，與舒尼替尼相比，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗延長了mRCC患者的PFS，并顯示出良好的安全性，在中期隨訪期間OS無明顯差異，需要長期隨訪以確定是否有生存獲益[26]。這些研究結(jié)果支持阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為aRCC患者的一線治療選擇。

3 免疫治療反應(yīng)預(yù)測性生物標(biāo)志物

PD-L1是研究最多的ICI治療反應(yīng)預(yù)測性生物標(biāo)志物。在非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，PD-L1表達(dá)與接受免疫治療患者的預(yù)后相關(guān)[27-28]。CheckMate 025臨床試驗結(jié)果顯示，PD-L1高表達(dá)aRCC患者的OS較短，在接受納武單抗治療的患者中，PD-L1陽性組的mOS為21.8個月，而PD-L1陰性組的mOS為27.4個月[29]。CheckMate 214臨床試驗結(jié)果顯示，在IMDC中、低風(fēng)險患者中，PD-L1陽性aRCC患者經(jīng)聯(lián)合治療后mPFS獲益高于PD-L1陰性患者[4]。JAVELIN Renal 101臨床試驗的生物標(biāo)志物分析表明，舒尼替尼組中，PD-L1陽性患者相比PD-L1陰性患者的PFS顯著縮短，而在阿維魯單抗+阿昔替尼組中未觀察到不同PD-L1表達(dá)亞組之間PFS存在差異[30]。PD-L1這種預(yù)測預(yù)后的差異性可能是由于其有限的靈敏度、特異度所致。首先，PD-L1在組織標(biāo)本內(nèi)以及原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位之間的表達(dá)具有高度異質(zhì)性，并受腫瘤微環(huán)境和缺氧的影響[31]；其次，PD-L1表達(dá)是動態(tài)的，具有時間異質(zhì)性，并且受治療的影響[32]；此外，PD-L1表達(dá)的檢測結(jié)果高度依賴所使用的抗體試劑，而每種抗PD-L1試劑都使用了不同的染色平臺和評分系統(tǒng)，并且每種檢測方法的靈敏度不盡相同，嚴(yán)重限制了PD-L1表達(dá)的預(yù)測性作用[33]。

IMmotion 150臨床試驗通過RNA測序分析確定了3個臨床相關(guān)的生物亞組：血管生成亞組、T效應(yīng)亞組和髓樣炎癥亞組。探索性分析表明，血管生成亞組的腫瘤血管密度增加，對VEGF抑制劑治療的反應(yīng)較無血管生成特征的亞組增強(qiáng)；T效應(yīng)亞組的腫瘤PD-L1表達(dá)和CD8+T細(xì)胞浸潤增加，對PD-L1抑制劑治療的反應(yīng)較無T效應(yīng)亞組增強(qiáng)；在阿特珠單抗單藥組和阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中，髓樣炎癥基因高表達(dá)與較短的PFS有關(guān)，但在舒尼替尼組中PFS與髓樣炎癥基因表達(dá)情況無關(guān)[34-35]。隨后的IMmotion 151臨床試驗證實，具有血管生成特征的患者對舒尼替尼單藥治療的反應(yīng)較好；在接受阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，相比于T效應(yīng)基因低表達(dá)患者，T效應(yīng)基因高表達(dá)患者的PFS和ORR顯著改善[36]。

T細(xì)胞共刺激可能與RCC患者的預(yù)后有關(guān)。B7-H1是B7家族中的一種共刺激糖蛋白，由腎癌細(xì)胞異常表達(dá)，與T細(xì)胞功能和存活相關(guān)。Thompson等[37]采用免疫組化分析B7-H1在腎癌根治性切除患者中的表達(dá)，并分析其與患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與B7-H1陽性患者相比，B7-H1陰性患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險降低，B7-H1陽性和陰性患者的5年腫瘤特異性生存率分別為41.9%和82.9%。在一項隨機(jī)臨床試驗中，PBMR1基因缺失被確定為ICI治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。在接受納武單抗治療的RCC患者中，PBMR1基因缺失與更高的ORR、更長的PFS和OS相關(guān)。然而，在使用依維莫司治療的患者中，PBMR1基因狀態(tài)與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性，說明PBMR1缺失的患者更有可能從納武單抗治療中獲益[38]。

腫瘤突變負(fù)荷被認(rèn)為可以作為不同腫瘤患者對ICI治療反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。腫瘤突變負(fù)荷是指特定基因組區(qū)域內(nèi)體細(xì)胞非同義突變的個數(shù)，可以間接反映腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力和程度，從而預(yù)測多種腫瘤的免疫治療療效。盡管RCC突變負(fù)荷較低，但RCC的特征是插入缺失標(biāo)記（insertion-deletion，InDel）的絕對數(shù)量較高。目前，InDel突變的高負(fù)荷作為預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物仍存在爭議[39-40]。

γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）是宿主協(xié)調(diào)T細(xì)胞增殖和抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。然而，IFN-γ在負(fù)反饋回路中也發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中PD-L1和PD-L2表達(dá)上調(diào)，最終減弱細(xì)胞毒性反應(yīng)[41]。IFN-γ相關(guān)RNA基因表達(dá)譜已被開發(fā)作為預(yù)測PD-1抑制劑治療反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境相關(guān)標(biāo)志物。在研究轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期臨床試驗（KEYNOTE-052）中，IFN-γ基因表達(dá)譜可預(yù)測患者對帕博利珠單抗的治療反應(yīng)[42]。未來仍需要進(jìn)一步的研究來驗證這種生物標(biāo)志物在RCC患者中的作用。

4 小結(jié)與展望

aRCC的治療和管理在過去20年中發(fā)生了重大變化，極大改善了患者的總體預(yù)后?；赑D-1/PD-L1抑制劑的免疫治療聯(lián)合其他方案顯著改善了aRCC患者的總體預(yù)后，已成為aRCC標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。然而，臨床中應(yīng)將這些聯(lián)合治療方法的有效性與其不良反應(yīng)和過度治療的風(fēng)險相平衡。另一方面，并非所有aRCC患者都能夠從免疫治療中獲益，需要預(yù)測性生物標(biāo)志物來改善臨床治療和管理，以便為aRCC患者選擇最佳的個體治療策略，但目前可靠的預(yù)測性生物標(biāo)志物仍處于探索階段。此外，考慮到免疫反應(yīng)隨著時間的推移呈動態(tài)變化，可能需要整合多種生物標(biāo)志物綜合判斷免疫治療反應(yīng)。在未來，對免疫檢查點生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步深入研究可能會揭示新的治療靶點，開拓免疫治療新途徑。