非小細(xì)胞肺癌鐵死亡發(fā)生和治療機(jī)制的研究進(jìn)展△

劉暢，李振華，阮艷琴 ，曲來(lái)昊 ，李浩飛 ，謝超 ，李定彪

1昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院胸外科，昆明 650500

2云南省腫瘤免疫防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500

3昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，昆明 650500

4新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003

生命的生長(zhǎng)、發(fā)育，甚至死亡，都是由細(xì)胞的生長(zhǎng)和死亡所決定的。細(xì)胞凋亡和壞死是兩種主要的細(xì)胞死亡形式。在過(guò)去幾年中，隨著細(xì)胞研究的進(jìn)一步發(fā)展，越來(lái)越多的細(xì)胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)，例如：自噬、細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡。它們對(duì)細(xì)胞的生理或病理過(guò)程同樣重要。2012年，Dixon等[1]在研究erastin殺死含有大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）突變的纖維肉瘤細(xì)胞的機(jī)制時(shí)，報(bào)告了一種新的細(xì)胞死亡方式，稱為鐵死亡。鐵死亡在形態(tài)、生化、遺傳和功能上明顯不同于細(xì)胞壞死、凋亡和自噬。其特點(diǎn)是細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧顯著增加，線粒體體積減小，以及膜密度升高。由于鐵死亡與許多惡性腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的治療表現(xiàn)出密切的聯(lián)系，因此成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本文綜述非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）鐵死亡發(fā)生和治療機(jī)制，為NSCLC的治療提供新思路。

1 鐵死亡的特點(diǎn)

1.1 形態(tài)特征

盡管最初的研究表明，鐵死亡在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳上與細(xì)胞凋亡、壞死和自噬不同[1]，但大多數(shù)研究者認(rèn)為，發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞通常表現(xiàn)出壞死樣的形態(tài)變化[2]，包括質(zhì)膜完整性喪失、細(xì)胞質(zhì)腫脹、細(xì)胞器腫脹和中度染色質(zhì)凝聚[1，3-5]，在電子顯微鏡下，經(jīng)歷鐵死亡的細(xì)胞表現(xiàn)出線粒體異常，例如凝結(jié)或腫脹、膜密度增加、嵴減少和外部結(jié)構(gòu)斷裂[1，3-4]。目前，這些細(xì)胞器在鐵死亡中的作用仍然存在爭(zhēng)議。

1.2 生化標(biāo)志

鐵死亡與兩個(gè)主要的生物醫(yī)學(xué)特征有關(guān)，即鐵的積累和脂質(zhì)過(guò)氧化。經(jīng)典的鐵死亡激活劑erastin或RAS選擇性致死分子3（RAS-selective lethal 3，RSL3）通過(guò)增加細(xì)胞中鐵的積累來(lái)抑制抗氧化系統(tǒng)[1]。脂質(zhì)過(guò)氧化主要影響細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸。在鐵死亡期間，脂質(zhì)過(guò)氧化物的數(shù)量不斷增加，例如最初的脂質(zhì)過(guò)氧化氫（L-OOH）和隨后的反應(yīng)性醛。

1.3 遺傳標(biāo)志物

?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）是一種與脂肪酸代謝相關(guān)的酶。ACSL4的上調(diào)增加了磷脂中多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的含量。因此，PUFA的含量增加，使得ACSL4成為鐵死亡特有的生物標(biāo)志物[6-8]。

2 調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制

調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制主要有4種，第1個(gè)與氧化應(yīng)激相關(guān)，第2個(gè)與鐵代謝相關(guān)，第3個(gè)與脂質(zhì)代謝相關(guān)，第4個(gè)是最近發(fā)現(xiàn)的與鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressing protein 1，F(xiàn)SP1）和線粒體相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子2（apoptosis inducing factor mitochondria associated 2，AIFM2）相關(guān)的機(jī)制，且它不依賴谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）而獲取脂質(zhì)過(guò)氧化物。

2.1 與氧化應(yīng)激有關(guān)的機(jī)制

氧化應(yīng)激是一種經(jīng)典途徑，許多其他調(diào)節(jié)途徑與其密切相關(guān)。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystine/glutamate transporter，System Xc-）由細(xì)胞膜上的兩個(gè)亞基組成，即溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和溶質(zhì)載體家族 3成員 2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2[9]。它是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)，可以在攝取胱氨酸的同時(shí)排出谷氨酸。胱氨酸在細(xì)胞中還原為半胱氨酸并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（glutathione，GSH）。GSH能夠減少谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）作用下的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮，并抑制GSH的合成，從而引起細(xì)胞氧化損傷甚至死亡，稱為氧化應(yīng)激過(guò)程[10]。GSH由谷胱甘肽-半胱氨酸連接酶合成；GPX4使用GSH作為必需的輔助因子，催化過(guò)氧化氫和細(xì)胞毒性L-OOH分別降解為水和相應(yīng)的醇（L-OH），并抑制ROS的產(chǎn)生。根據(jù)Yang等[11]的研究，GPX4調(diào)控的鐵死亡是眾多獨(dú)立小分子支架的共同機(jī)制。Jiang等[12]發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子p53可以下調(diào)SLC7A11的表達(dá)，試圖通過(guò)抑制System Xc-來(lái)抑制細(xì)胞攝取胱氨酸，從而促進(jìn)鐵死亡。由此看出，細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生是由細(xì)胞氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)決定的，可以誘導(dǎo)細(xì)胞的鐵死亡。

2.2 與鐵代謝有關(guān)的機(jī)制

鐵是人體內(nèi)不可或缺的微量元素，主要以二價(jià)鐵和三價(jià)鐵離子的形式存在。鐵死亡的發(fā)生與鐵和ROS的積累密切相關(guān)。細(xì)胞中鐵的代謝包括攝取、運(yùn)輸和儲(chǔ)存3個(gè)過(guò)程。小腸或紅細(xì)胞降解釋放的二價(jià)鐵離子被銅藍(lán)蛋白氧化為三價(jià)鐵離子。之后，氧化的鐵離子與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）結(jié)合并通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）進(jìn)入細(xì)胞。受前列腺六段跨膜上皮抗原3（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）的影響，三價(jià)鐵離子被還原為二價(jià)鐵離子，然后儲(chǔ)存在不穩(wěn)定鐵池和鐵蛋白中；細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白由鐵蛋白重鏈（ferritin heavy chain，F(xiàn)TH）和鐵蛋白輕鏈（ferritin light chain，F(xiàn)TL）組成，由二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或鋅鐵調(diào)節(jié)蛋白家族8/14介導(dǎo)。部分殘留的二價(jià)鐵離子在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響下被氧化為三價(jià)鐵離子，而這些離子會(huì)參與體內(nèi)鐵的回收[13-15]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）可以通過(guò)鐵過(guò)載和隨后的過(guò)量ROS生成來(lái)提高erastin誘導(dǎo)鐵死亡的能力和脂質(zhì)過(guò)氧化[16-18]。然而，一些研究也提出了HO-1的抗鐵死亡作用，HO-1在erastin和sorafenib誘導(dǎo)的肝細(xì)胞肝癌中也發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用[19]。因此，鐵代謝的平衡和鐵蛋白的調(diào)節(jié)可能是鐵死亡的一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.3 與脂質(zhì)有關(guān)的機(jī)制

脂質(zhì)代謝失衡與鐵死亡密切相關(guān)。研究表明，長(zhǎng)鏈PUFA的脂質(zhì)過(guò)氧化能夠誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，鐵死亡的程度與細(xì)胞中PUFA的含量有關(guān)，并且確定了它們之間的相關(guān)性[20]。PUFA首先被酰化為膜磷脂，然后被氧化，可作為鐵死亡的執(zhí)行信號(hào)。Kagan等[7]研究顯示，在細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)鐵死亡的重要磷脂是磷脂酰乙醇胺，含有花生四烯酸或腎上腺酸，即花生四烯酸的延伸產(chǎn)物。長(zhǎng)鏈酰輔酶A合成酶-4和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3參與PUFA的生物合成和重塑。而還原上述兩種酶，則可以減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化的底物，進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生。

2.4 與FSP 1/AIFM 2有關(guān)的機(jī)制

有研究報(bào)道了FSP1對(duì)鐵死亡的影響，揭示了一種新的有效調(diào)節(jié)鐵死亡的方法[21-22]，發(fā)現(xiàn)FSP1可以保護(hù)細(xì)胞免受GPX4缺失引起的鐵死亡。敲除FSP1基因的細(xì)胞系對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性顯著增加，而過(guò)表達(dá)FSP1基因會(huì)降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。此外，F(xiàn)SP1的表達(dá)不受p53激活的影響。FSP1的肉豆蔻?；饔媚軌蚪閷?dǎo)質(zhì)膜上蛋白質(zhì)的募集，充當(dāng)質(zhì)膜上的氧化還原酶，減少輔酶Q10，以及通過(guò)阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)抑制鐵死亡。鐵死亡誘導(dǎo)劑通過(guò)角鯊烯合酶-甲羥戊酸（squalene synthase-mevalonate，SQS-MVA）途徑限制輔酶Q10的合成，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化的積累，并導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SP1可以催化還原型輔酶Ⅱ（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）促進(jìn)輔酶Q10合成，然后通過(guò)FSP1-輔酶Q10-NAD（P）H途徑與GPX4平行作用以抑制鐵死亡[22-23]。這一結(jié)果可以解釋NAD（P）H通過(guò)FSP1對(duì)MVA途徑產(chǎn)生影響。在此基礎(chǔ)上，可以預(yù)測(cè)對(duì)鐵死亡的敏感性。此外，相當(dāng)多的腫瘤細(xì)胞系對(duì)鐵死亡的抗性與FSP1的表達(dá)呈正相關(guān)，這種相關(guān)性不受細(xì)胞內(nèi)GSH水平、GPX4活性、ACSL4表達(dá)或可氧化脂肪酸含量的影響。

3 鐵死亡與肺癌的關(guān)系

3.1 基因位點(diǎn)與鐵死亡的關(guān)聯(lián)

Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）是肺癌中最常見(jiàn)的突變致癌基因之一。RAS突變發(fā)生在近30%的肺癌病例中，并顯示出與預(yù)后不良的顯著相關(guān)性[24-25]。當(dāng)RAS突變通過(guò)合成ROS促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖時(shí)，也會(huì)引起氧化應(yīng)激殺死細(xì)胞。目前尚不清楚表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是否會(huì)導(dǎo)致肺癌中的ROS增多和氧化應(yīng)激。而在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，EGFR突變可以促進(jìn)合成ROS，并且EGFR可以作為RAS的上游調(diào)控分子，這可能是通過(guò)激活RAS促進(jìn)合成ROS實(shí)現(xiàn)的。大量的ROS產(chǎn)生將促進(jìn)細(xì)胞中的鐵死亡。p53基因能夠通過(guò)阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，p53基因能夠通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，這表明鐵死亡對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有重要的調(diào)節(jié)作用[12]。Wang等[26]報(bào)道淋巴特異性解旋酶（lymphoid-specific helicase，LSH）通過(guò)p53信號(hào)通路調(diào)節(jié)ELAV樣蛋白 1（ELAV-like protein 1，ELAVL1）的表達(dá)，而ELAVL1可以與LINC00336整合，通過(guò)穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄后上調(diào)LINC00336的表達(dá)，進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性RNA和肺癌鐵死亡的發(fā)生。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）對(duì)線粒體功能和細(xì)胞代謝具有重要的調(diào)控作用。STAT3在肺癌中被激活，它可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、衰老和凋亡等[27]。大多數(shù)NSCLC具有持續(xù)激活的STAT3并且調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和抗腫瘤的免疫逃避。STAT3和p38的激活與NSCLC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。抑制STAT3和p38可以降低NSCLC的轉(zhuǎn)移潛力[28]。有研究表明，STAT3的轉(zhuǎn)錄活性可以調(diào)節(jié)一些與線粒體呼吸、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞死亡相關(guān)的基因，而大量的ROS會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡[29]，這對(duì)抑制肺癌具有重要意義。

3.2 肺環(huán)境與鐵死亡的關(guān)系

與其他組織相比，肺組織長(zhǎng)期暴露于高氧環(huán)境中。在這種特殊情況下，肺癌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)System Xc-的表達(dá)來(lái)提高細(xì)胞的抗氧化能力[30]。此外，半胱氨酸脫硫酶（cysteine desulfurase，NFS-1）在肺癌組織中高表達(dá)，已有文獻(xiàn)證明，NFS-1可以有效緩解高氧誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞鐵死亡[31]，表明肺癌細(xì)胞在高氧環(huán)境下可能對(duì)NFS-1有高選擇性從而避免鐵死亡。

3.3 鐵代謝與肺癌的關(guān)系

鐵代謝失衡與肺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在肺癌患者中表達(dá)上調(diào)，這與肺癌的發(fā)生和患者預(yù)后不良有關(guān)。通過(guò)上調(diào)鐵蛋白，可以減少細(xì)胞內(nèi)鐵的外流，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵的積累，而鐵的積累又會(huì)導(dǎo)致鐵死亡。據(jù)報(bào)道，TFR1和鐵蛋白的表達(dá)分別在88%和62%的NSCLC患者中升高。在NSCLC和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中都發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白水平升高[32]。在NSCLC中，EGFR的激活與膜TFR1表達(dá)和鐵水平均呈正相關(guān)[33]，這表明NSCLC中可能通過(guò)鐵代謝途徑發(fā)生鐵死亡。

4 針對(duì)NSCLC鐵死亡的治療策略

4.1 小分子誘導(dǎo)鐵死亡

鐵死亡誘導(dǎo)劑是臨床上最有可能誘導(dǎo)鐵死亡的小分子。erastin是一種特定的鐵死亡誘導(dǎo)化合物，能夠上調(diào)腫瘤細(xì)胞中熱休克因子1（heat shock factor 1，HSF1）依賴性熱休克蛋白家族B小成員1（heat shock protein family B small member 1，HSPB1）的表達(dá)。敲除HSF1和HSPB1提高了erastin誘導(dǎo)鐵死亡的能力，而熱休克預(yù)處理和過(guò)表達(dá)的HSPB1抑制了erastin所誘導(dǎo)的鐵死亡。抑制HSF1-HSPB1通路和HSPB1的磷酸化可以提高erastin在小鼠移植瘤模型中的抗腫瘤活性。在腫瘤細(xì)胞中敲除上述基因可促進(jìn)鐵死亡并提高抗腫瘤活性[34]。Eaton等[35]發(fā)現(xiàn)，含硝基異噁唑的化合物ML210可以作為GPX4抑制劑殺死耐藥腫瘤細(xì)胞，這揭示了用小分子治療NSCLC的可能性。

另一種鐵死亡誘導(dǎo)劑是erianin，據(jù)報(bào)道它對(duì)多種腫瘤發(fā)揮抗腫瘤作用。erianin可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)肺癌細(xì)胞G2/M期周期阻滯，抑制肺癌細(xì)胞遷移。erianin作用于肺癌細(xì)胞后，激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞鐵死亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，erianin可能是一種新型的鐵死亡誘導(dǎo)劑，是治療NSCLC的潛在化合物[36]。

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是臨床常見(jiàn)的小分子藥物，可通過(guò)阻斷EGFR、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制惡性腫瘤的增殖。有報(bào)道稱，厄洛替尼可通過(guò)作用于EGFR增加頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的氧化應(yīng)激[37]，表明TKI可以通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。索拉非尼通過(guò)抑制System Xc-誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡[38]。由此可見(jiàn)，TKI藥物具有誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞鐵死亡的潛力，但需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

4.2 潛在的基因療法

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）在腫瘤中的作用也引起了極大的關(guān)注，但許多具體作用仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA P53RRA在肺癌中是促進(jìn)鐵死亡的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子[39]。lncRNA通過(guò)介導(dǎo)鐵死亡參與NSCLC的發(fā)生和進(jìn)展。據(jù)報(bào)道，對(duì)NSCLC進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SLC7A11可以被lncRNA的靶基因端錨聚合酶（tankyrase）抑制劑XAV939下調(diào)，并可以通過(guò)鐵死亡途徑抑制NSCLC的發(fā)展[40]。因此lncRNA作為鐵死亡的調(diào)節(jié)劑可能成為NSCLC治療的有效靶點(diǎn)。

跨 膜 蛋 白189（transmembrane protein 189，TMEM189）是一種最新識(shí)別的基因，可誘導(dǎo)乙烯基醚雙鍵進(jìn)入烷基醚脂質(zhì)體以產(chǎn)生纖溶酶原，可以消除脂肪酰基輔酶A還原酶1（fatty acyl-CoA reductase 1，F(xiàn)AR1）-烷基醚脂質(zhì)軸誘導(dǎo)的鐵死亡。與GPX4缺乏引起的鐵死亡相反，TMEM189缺失的小鼠和野生型小鼠均正常存活[41]。由于TMEM189在人類(lèi)腫瘤中富集，而TMEM189的高表達(dá)導(dǎo)致臨床獲益較差，因此TMEM189被認(rèn)為是比GPX4更具有前瞻性的治療靶點(diǎn)[42]。

4.3 化療聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑

目前，靶向治療對(duì)野生型EGFR的肺癌細(xì)胞不敏感，順鉑等鉑類(lèi)化療仍然是非靶向治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方法。鐵死亡可能會(huì)增強(qiáng)順鉑在腫瘤細(xì)胞中的抗腫瘤作用[43]，表明可以采用鐵死亡誘導(dǎo)劑來(lái)

增強(qiáng)常規(guī)抗腫瘤藥物在肺癌治療中的作用。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，順鉑可誘導(dǎo)A549和HCT116細(xì)胞中的鐵死亡[44]?，F(xiàn)有研究揭示，銀杏葉提取物銀杏素與順鉑協(xié)同促進(jìn)NSCLC鐵死亡，這可能是增強(qiáng)鉑類(lèi)化療藥物抗腫瘤功能的一種有前景的方法，有望降低NSCLC對(duì)化療藥物的耐藥性[45]。在化療耐藥的腫瘤細(xì)胞中，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）靶向基因表達(dá)下調(diào)，而細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維瘤蛋白2（neurofibromatosis type 2，NF2）和Hippo通路被抑制，可誘導(dǎo)鐵死亡，此外，外周細(xì)胞GSH和NADPH水平降低，GPX4抑制劑可導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞死亡[46]。然而，多種藥物共同治療可能導(dǎo)致毒性和不良反應(yīng)增加，從而可能降低患者的安全性和治療效果。Hangauer等[47]發(fā)現(xiàn)，用GPX4抑制劑進(jìn)行預(yù)處理或后處理，而不是聯(lián)合治療，能夠耗盡在靶向治療或化療中存活的細(xì)胞。這種交錯(cuò)的治療策略可能在臨床上最大限度地提高療效，同時(shí)可最大限度地減少與同時(shí)多藥治療相關(guān)的潛在毒性。

4.4 納米粒子誘導(dǎo)鐵死亡

FePt/MoS2納米復(fù)合材料是一種新型的鐵死亡藥物，通過(guò)誘導(dǎo)Fenton反應(yīng)合成ROS引起鐵死亡。此外，在胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤寡脫氧核苷酸的支持下，結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抗體的系統(tǒng)檢查點(diǎn)阻斷免疫治療，可有效消除和破壞原發(fā)腫瘤，并抑制其轉(zhuǎn)移。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上述策略具有長(zhǎng)期免疫記憶功能，可以抑制腫瘤復(fù)發(fā)，這可以作為治療NSCLC的新策略[48]。Zhou等[49]報(bào)道了一種可產(chǎn)生單線態(tài)氧（singlet oxygen，1O2）的活化體系，從而誘導(dǎo)亞油酸氫過(guò)氧化物（linoleic acid hydroperoxide，LAHP）與 Fe2+發(fā)生反應(yīng)，誘導(dǎo) ROS和1O2形成。這種系統(tǒng)已用于酸性環(huán)境中的特定腫瘤治療[49]。SRF@FeⅢTA（SFT）是一種新型納米顆粒，對(duì)抑制腫瘤進(jìn)展具有重要影響，通過(guò)在SFT納米晶體上沉積單寧酸（tannic acid，TA）和Fe3+將亞甲藍(lán)加載到SRF中，通過(guò)光動(dòng)力療法與鐵死亡有效結(jié)合從而用于治療NSCLC[50]。

4.5 放療

放療被稱為眾多腫瘤治療的基石，用于治療晚期肺癌，其中患者對(duì)放療不耐受是放療失敗的主要原因之一。電離輻射（ionizing radiation，IR）可誘導(dǎo)ROS和ACSL4的表達(dá)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡增加。FIN是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑，在滅活SLC7A11或GPX4后，可以增強(qiáng)抗輻射腫瘤細(xì)胞和異種移植腫瘤對(duì)IR的敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，柳氮磺胺吡啶對(duì)Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-1ike ECH-associated protein l，Keap1）突變的肺癌患者具有類(lèi)似的放射增敏作用[51]，表明FIN聯(lián)合IR可以提高放療效果，這可能是治療晚期放療耐藥NSCLC的一種可行方法。另一種增加NSCLC放射敏感性的方法是使用抗壞血酸，抗壞血酸通過(guò)鐵依賴機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[52]。

5 小結(jié)與展望

鐵死亡是一種新的程序性細(xì)胞死亡形式，于2012年首次被發(fā)現(xiàn)。自從它被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，與鐵死亡相關(guān)的機(jī)制和信號(hào)通路得到了廣泛研究，鐵死亡的過(guò)程受到鐵代謝、脂質(zhì)代謝和眾多信號(hào)通路的調(diào)控，在許多病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。肺癌是世界上最常見(jiàn)的腫瘤之一，盡管近年來(lái)醫(yī)療取得了令人矚目的進(jìn)展，但NSCLC仍然是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。目前對(duì)鐵死亡的機(jī)制雖有初步了解，但在將其應(yīng)用于臨床治療之前，還需要對(duì)如何調(diào)節(jié)鐵死亡進(jìn)行更具體的研究。隨著對(duì)鐵死亡機(jī)制研究的深入，越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始關(guān)注新興的鐵死亡誘導(dǎo)劑領(lǐng)域，其在肺癌治療領(lǐng)域非常有前途。利用鐵蛋白代謝相關(guān)基因可直接預(yù)測(cè)肺癌的預(yù)后。使用RNA和納米粒子技術(shù)的靶向治療也對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡有效。本文綜述了鐵死亡機(jī)制的進(jìn)展以及它如何影響NSCLC。隨著對(duì)鐵死亡的更深入了解，它可能成為NSCLC的一種新療法。