3 D打印陰道模型塞插植治療宮頸癌的近期療效

楊文翠，趙林，王小龍

1甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，蘭州 730050

2西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院甲乳科，西安 710061

根治性同步放化療是局部晚期宮頸癌患者的主要治療手段，宮頸癌放療為內(nèi)照射聯(lián)合外照射，宮頸癌治療效果好主要源于內(nèi)照射的貢獻(xiàn)，因此近距離放射治療（brachytherapy，BT）是宮頸癌放療重要的組成部分。隨著放療設(shè)備的發(fā)展，由二維近距離治療進(jìn)入三維近距離治療時(shí)代，明顯提高了腫瘤的控制率。三維近距離治療的適形性更高，靶區(qū)覆蓋更加全面，危及器官（organ at risk，OAR）的保護(hù)更好[1]。然而，對(duì)于外照射后期或外照射結(jié)束后，局部腫塊仍較大，且腫瘤偏心性生長、侵犯盆壁及陰道的局部晚期宮頸癌患者，傳統(tǒng)后裝治療效果差，采用3D打印陰道模型塞插植治療可解決這一難題。本研究中的3D打印陰道模型塞插植治療是在CT引導(dǎo)下進(jìn)行插植操作，且插植針間距分布較均勻，腫瘤靶區(qū)覆蓋率更好，臨床可行性較高。本研究分析CT引導(dǎo)下采用3D打印陰道模型塞插植技術(shù)治療宮頸癌外照射后仍存有大腫塊、腫瘤生長不規(guī)則和盆壁、陰道受侵患者的劑量學(xué)優(yōu)劣性，進(jìn)一步探討該治療方法的安全性和臨床可行性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年11月至2016年10月甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科收治的經(jīng)病理診斷明確的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)外照射后腫塊消退不理想，婦科查體結(jié)合盆腔MRI檢查提示宮頸大腫塊＞5 cm，宮旁盆壁受侵、腫瘤生長不規(guī)則；②有詳細(xì)的臨床病理學(xué)資料；③無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④無放射治療禁忌證；⑤無其他器質(zhì)性或精神性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡病質(zhì)，一般情況差，不能耐受同步放化療；②合并感染；③嚴(yán)重心血管、消化、泌尿等系統(tǒng)疾??；④合并其他組織器官腫瘤；⑤姑息治療；⑥因各種原因不能完成治療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入56例宮頸癌患者，年齡27～60歲，中位年齡48歲。2013年11月至2015年8月收治的30例患者接受常規(guī)腔內(nèi)治療（intracavitary BT，ICBT），作為ICBT組，2015年9月至2016年10月收治的26例患者接受3D打印插植治療（3D printing interstitial BT，3DP-ISBT），作為3DP-ISBT組。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]*

1.2 治療方法

所有患者均經(jīng)病理診斷明確，采用調(diào)強(qiáng)放療，劑量為50 Gy/25 f，病理或影像學(xué)淋巴結(jié)陽性患者局部加量至60 Gy。在體外放療結(jié)束后，開始接受192Ir高劑量率后裝治療，每次6 Gy，共4次，總計(jì)24 Gy，換算為生物等效劑量（bioequivalent dose，EQD2）為32 Gy。放療期間給予順鉑（25 mg/m2）同步周療增敏治療5～6次。放療結(jié)束后1個(gè)月開始給予多西他賽+順鉑（TP）方案輔助化療4個(gè)周期，28天為一個(gè)周期。用藥：第1天，多西他賽75 mg/m2+順鉑75 mg/m2靜脈滴注。觀察兩組患者1年的局部控制率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 施源器植入和CT掃描

后裝治療前，兩組患者均需清潔灌腸（排空直腸，目的為降低直腸的體積和受照劑量）及留置導(dǎo)尿管（膀胱注入生理鹽水，使膀胱充盈，從而降低小腸和膀胱的受照劑量）。ICBT組均未進(jìn)行麻醉處理。兩組患者均取截石位，碘伏棉球消毒外陰及陰道，鋪無菌洞巾，探宮針行宮腔探查，根據(jù)探查情況給予合適角度的宮腔管植入宮腔（15°、30°、45°），固定后將陰道穹隆卵圓體植入患者的陰道穹隆處，使卵圓體和宮腔施源器完全吻合，進(jìn)行CT掃描（層厚為3 mm），獲取CT掃描圖像，勾畫靶區(qū)及OAR。3DP-ISBT組首先采集患者內(nèi)照射前宮頸、宮體、陰道的CT數(shù)據(jù)，建立患者腫瘤模型，勾畫靶區(qū)及OAR，第三方機(jī)構(gòu)根據(jù)布源方案及患者影像數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)施源器，為患者制作個(gè)體化宮腔施源器、陰道施源器，然后用熱塑性塑料進(jìn)行3D打印，重塑出3D多通道陰道模型（圖1）。將合適角度的宮腔管或插植針植入宮腔或者腫瘤中心，然后把3D模型塞植入患者陰道，陰道施源器為多通道施源器，依據(jù)患者腫瘤大小及侵犯深度，植入合適數(shù)量的插植針，插植針的深度根據(jù)前期3D打印設(shè)計(jì)插入（插植針長度為16～18 cm，直徑1.3 mm），在CT掃描下調(diào)整插植針的深度至合適位置。具體治療步驟：①患者于后裝治療室內(nèi)，取截石位，碘伏棉球行會(huì)陰部、陰道、穹隆常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，窺陰器充分暴露插植區(qū)域；②患者插植治療前排空直腸，留置導(dǎo)尿管，夾閉導(dǎo)尿管并向膀胱注入生理鹽水80～150 m（l后裝治療時(shí)一定留置導(dǎo)尿，排空直腸；主要目的為使膀胱充盈，減少膀胱受照劑量，且充盈的膀胱可保護(hù)小腸，使小腸受照劑量明顯降低）；③用窺陰器充分暴露陰道、宮頸及穹隆區(qū)域，將宮腔管或者插植針置入宮腔內(nèi)，然后將已制作好的3D打印施源器植入陰道，并進(jìn)行安裝固定；④依據(jù)后裝治療前的腫瘤大小，置入陰道穹隆插植針，針間距1～2 cm，深度依據(jù)腫瘤大小及長徑?jīng)Q定，并在CT掃描下調(diào)整深度至合適位置，一般為6～15個(gè)通道布置插植針；⑤行CT定位掃描，層厚約為3 mm，掃描范圍為腰2椎體至股骨中段水平（包含全子宮及陰道等），在CT掃描下進(jìn)行調(diào)整，使得宮腔管及插植針至合適位置，必要時(shí)二次插植掃描至合適位置，將定位數(shù)據(jù)及圖像傳至Oncentra治療計(jì)劃系統(tǒng)；⑥靶區(qū)勾畫：勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），高危臨床靶體積（high risk clinical target volume，HR-CTV）和OAR，包括膀胱、直腸、小腸等；⑦所有病例的后裝治療均采用模擬退火逆向計(jì)劃優(yōu)化算法（inverse planning simulated annealing，IPSA），該優(yōu)化算法的優(yōu)點(diǎn)是可以優(yōu)化各駐留點(diǎn)時(shí)間，同時(shí)計(jì)算靶區(qū)和OAR的受照劑量，設(shè)定的后裝計(jì)劃通過條件是95%的等劑量曲線包括95%～100%HR-CTV（圖2）；⑧計(jì)劃完成并驗(yàn)證后，使患者插植針連接至192Ir高劑量率近距離放療機(jī)，開始進(jìn)行近距離放療；⑨全部治療計(jì)劃結(jié)束后拔除高劑量率連接線，取出施源管及導(dǎo)尿管。如果治療期間出現(xiàn)出血，給予紗布行陰道填塞即可[2]。

圖1 3 D打印陰道模型塞

圖2 3D打印陰道模型塞插植劑量分布

1.4 后裝治療靶區(qū)勾畫和制訂治療計(jì)劃

兩組患者均在定位CT圖像上勾畫腫瘤區(qū)HRCTV及OAR。HR-CTV包括BT時(shí)全部宮頸及CT所見殘存腫瘤。靶區(qū)上界：勾畫至宮腔管上緣1 cm；靶區(qū)下界：如陰道受累，應(yīng)根據(jù)婦科檢查結(jié)果，勾畫至陰道腫瘤下緣下2～3 cm?？傮w劑量為外照射和BT之和。因BT為大分割治療，可應(yīng)用線性二次方程等效為每次2 Gy的常規(guī)分割方式（EQD2）進(jìn)行換算，一般腫瘤區(qū)的α/β值為10，OAR的α/β值為3。靶區(qū)劑量要求HR-CTV的D90≥85 Gy EQD2，OAR劑量限制要求膀胱D2cc≤90 Gy EQD2，直腸及乙狀結(jié)腸D2cc≤70 Gy EQD2，兩組患者均采用逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化。在實(shí)際操作過程中，多數(shù)計(jì)劃均需手動(dòng)調(diào)整放射源的駐留時(shí)間和位置，以O(shè)AR劑量限制作為標(biāo)準(zhǔn)，使靶區(qū)得到盡可能高的劑量，進(jìn)而比較兩組患者HR-CTV的D90和膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸的D2cc治療劑量。

1.5 隨訪

隨訪觀察起點(diǎn)為化療結(jié)束后1個(gè)月，隨訪采用門診復(fù)查或電話隨訪方式，無失訪病例。隨訪結(jié)束時(shí)間為化療后1年。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HR-CTV D90的比較

腫瘤直徑5～6 cm、腫瘤直徑≥7 cm、陰道侵犯＞2/3及有宮旁侵犯的3DP-ISBT組宮頸癌患者HR-CTV D90均明顯高于ICBT組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.415、3.869、3.872、3.920，P＜0.01）。陰道侵犯≤2/3及無宮旁侵犯的兩組宮頸癌患者HR-CTV D90比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。3DP-ISBT組及ICBT組患者近距離HRCTV D90靶區(qū)覆蓋率分別為92.5%和86.5%。

表2 不同臨床特征的兩組患者HR-CTV D90的比較（Gy，±s）

表2 不同臨床特征的兩組患者HR-CTV D90的比較（Gy，±s）

ICBT組（n=30）3DP-ISBT組（n=26）臨床特征腫瘤直徑（cm）5～6≥7陰道侵犯＞2/3≤2/3宮旁侵犯90.7±2.8 88.2±3.2 79.5±3.2 77.1±3.6 89.7±3.6 85.2±2.9 76.5±2.5 84.8±3.8有86.7±3.375.8±2.8無84.6±3.984.9±2.5

2.2 OAR的劑量體積直方圖（dose volume histo-gram，DVH）參數(shù)的比較

3DP-ISBT組患者直腸、乙狀結(jié)腸的D2cc均低于ICBT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者膀胱的D2cc比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組宮頸癌患者OAR DVH參數(shù)的比較（Gy，±s）

表3 兩組宮頸癌患者OAR DVH參數(shù)的比較（Gy，±s）

組別3DP-ISBT組（n=26）ICBT組（n=30）t值P值膀胱D2cc 81.7±6.6 86.7±6.3 0.160 0.120直腸D2cc 65.2±5.2 69.8±6.0 1.910 0.030乙狀結(jié)腸D2cc 68.7±4.1 70.4±4.8 2.690 0.010

2.3 3 D打印陰道模型塞插植治療的并發(fā)癥發(fā)生情況

在全部插植治療過程中均無明顯并發(fā)癥發(fā)生。所有插植患者無明顯感染及嚴(yán)重出血等并發(fā)癥發(fā)生，并無延長住院時(shí)間及輸血等特殊處理。

2.4 近期局部控制率的比較

在輔助化療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行隨訪，根據(jù)婦科檢查、盆腔MRI及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytology test，TCT）刮片結(jié)果分析，3DP-ISBT組患者1年腫瘤局部控制率為86.2%，高于ICBT組的58.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.014，P=0.030）。

3 討論

對(duì)于局部晚期宮頸癌患者以及外照射結(jié)束后腫瘤體積較大（＞3 cm）、宮旁受侵及宮體陰道同時(shí)受侵（ⅢA期）患者，采用常規(guī)的后裝治療使其劑量分布不能完全覆蓋靶區(qū)，甚至導(dǎo)致OAR受量過高，以上原因均是導(dǎo)致其復(fù)發(fā)的主要原因[3]。ISBT主要通過在腫瘤組織內(nèi)置入插植針，將插植針插入腫瘤內(nèi)部進(jìn)行放療，療效好，不良反應(yīng)較輕，因此在臨床實(shí)際工作中，有較多的應(yīng)用和認(rèn)可[4]，目前預(yù)測(cè)其療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的主要指標(biāo)是HR-CTV的平均D90。較多研究顯示，D90≥87 Gy的宮頸癌患者局部復(fù)發(fā)率較低，而對(duì)于平均D90＜87 Gy的宮頸癌患者，局部復(fù)發(fā)率明顯增高。近距離治療的放射源192Ir劑量分布遵循距離平方反比定律，腫瘤中心區(qū)域即源中心區(qū)域劑量較高，周邊劑量迅速衰減。對(duì)于宮頸局部大腫塊（＞3 cm）及宮頸陰道受侵（ⅢA期）、宮旁和盆壁受侵（ⅡB、ⅢB期）的患者，采用常規(guī)卵圓形施源器很難同時(shí)覆蓋宮頸、陰道病變，且很難保護(hù)好膀胱、直腸及乙狀結(jié)腸等正常組織[5]。后裝治療分為常規(guī)后裝和組織間插植后裝。近年來隨著后裝設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，組織間插植后裝治療應(yīng)用廣泛，取得了較好的療效，它的優(yōu)點(diǎn)是使插植針直接插入腫瘤組織，從內(nèi)而外消瘤，配合外照射取得較好的療效[6-7]。

本研究的研究對(duì)象是宮頸癌放療后仍有大腫塊殘留及宮旁、陰道同時(shí)受侵的患者，分別采用常規(guī)的后裝治療及3D打印陰道模型塞插植治療，對(duì)兩種后裝治療的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，明確兩種治療方法的優(yōu)劣，從而為這部分患者的治療提供更好的選擇。既往研究結(jié)果顯示，對(duì)于殘留大腫塊及宮旁受侵、陰道下1/3受侵的患者，采用3D打印陰道模型塞插植個(gè)體化治療，OAR受照劑量明顯下降，且HR-CTV D90較好[8]。本研究前期采集患者病灶區(qū)CT圖像，利用CT圖像進(jìn)行三維重建宮頸、陰道病灶，并設(shè)計(jì)近距離源通道，然后利用熱塑性塑料進(jìn)行3D打印，制作個(gè)體化陰道模型塞，進(jìn)行組織間插植近距離治療（一般從采集圖像到實(shí)施治療約需3個(gè)工作日，后期的插植治療均使用此施源器），從而達(dá)到個(gè)體化治療的目的。本研究HR-CTV在定位CT上進(jìn)行勾畫，結(jié)合近距離治療前婦科檢查和盆腔MRI。研究顯示，在CT圖像上勾畫HR-CTV較MRI大，主要原因?yàn)镃T軟組織分辨率相對(duì)MRI降低，導(dǎo)致HR-CTV變大。但對(duì)于較大腫瘤、盆腔受侵的患者，CT和MRI在勾畫靶區(qū)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。對(duì)于OAR的勾畫，二者的差別也不大[10]。MRI對(duì)于判斷宮腔受侵、宮旁組織受侵效果較好，而婦科檢查在判斷陰道受侵方面優(yōu)于CT和MRI，因此本研究基于后裝治療前的MRI和婦科檢查，在CT圖像上勾畫HR-CTV和OAR，理論上是可行的。

三維近距離治療劑量評(píng)價(jià)常規(guī)依據(jù)歐洲放射治療和腫瘤學(xué)會(huì)（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Radiotherapy and Oncology，GEC-ESTRO）推薦[11]。靶區(qū)以DVH參數(shù)為準(zhǔn)，結(jié)合外照射劑量和后裝治療，計(jì)算CTV和OAR的總量，HR-CTV D90EQD2要求盡量達(dá)到85 Gy。對(duì)于＞3 cm的腫瘤患者，HR-CTV D90EQD2多在85～90 Gy可得到較高的局部控制率[12]。在亞組分析中，無論任何大小的腫瘤，3DP-ISBT組患者的HRCTV D90均高于ICBT組，尤其對(duì)于陰道侵犯＞2/3、宮旁受侵的患者，3DP-ISBT組的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)更明顯，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，3DP-ISBT組對(duì)于陰道侵犯、宮旁受侵及腫瘤≥5 cm的患者，HR-CTV D90EQD2進(jìn)一步提高，且不增加不良反應(yīng)，從而提高局部控制率。

OAR 劑量限制有 D1cc、D2cc、D0.5cc，D2cc是 DVH 主要參數(shù)，它的數(shù)值直接導(dǎo)致膀胱、直腸及乙狀結(jié)腸的晚期不良反應(yīng)。既往研究顯示，膀胱D2cc＜90 Gy EQD2，直腸及乙狀結(jié)腸 D2cc＜70 Gy EQD2，可明顯減少急性和晚期不良反應(yīng)[13]。本研究結(jié)果顯示，3DP-ISBT組患者直腸和乙狀結(jié)腸的D2cc均低于ICBT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但3DP-ISBT組患者膀胱D2cc并未低于ICBT組，考慮原因是3DP-ISBT組患者膀胱D2cc已滿足劑量要求，若進(jìn)一步降低有可能導(dǎo)致靶區(qū)劑量不足。

研究顯示，局部復(fù)發(fā)患者HR-CTV平均D90為78 Gy，HR-CTV若大于90 Gy，復(fù)發(fā)率明顯下降[14]。3D打印個(gè)體化陰道模型塞的使用增加了靶區(qū)覆蓋、宮旁劑量，從而進(jìn)一步提高HR-CTV平均D90。多通道施源器的應(yīng)用可產(chǎn)生相似的5 mm深度靶區(qū)覆蓋，同時(shí)可顯著降低OAR受照劑量。3D打印技術(shù)引導(dǎo)宮頸癌后裝放療，根據(jù)不同病情為患者制作個(gè)體化宮腔及陰道多通道施源器。多通道施源器與傳統(tǒng)插植相比，插植針固定較好，針間距分布較均勻，而且易于分辨，插植針不易交叉，且術(shù)中出血少，精確度高，使患者的療效明顯提高，尤其對(duì)于局部大腫塊及陰道宮頸同時(shí)受侵的患者，不良反應(yīng)明顯減少。3D打印插植治療無需全身麻醉，操作較方便。本研究采用3D打印陰道模型塞插植治療，無明顯并發(fā)癥的發(fā)生。近期結(jié)果表明，與傳統(tǒng)腔內(nèi)治療相比，尤其對(duì)于局部較大腫塊及陰道下段受侵及宮旁受侵的患者，3D打印陰道模型塞插植治療可提高1年局部控制率。

綜上所述，對(duì)于經(jīng)過外照射后腫瘤＞5 cm，尤其有陰道侵犯、宮旁受侵的宮頸癌患者，采用3D打印陰道模型塞插植治療可進(jìn)一步提高宮旁和腫瘤的劑量，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，局部控制率高，但長期療效及晚期不良反應(yīng)還需進(jìn)一步證實(shí)。