分子顯像在糖尿病及其并發(fā)癥中的應用研究進展

李軍 劉興黨

1 北京大學深圳醫(yī)院核醫(yī)學科，深圳 518036；2 復旦大學附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學科，上海市核醫(yī)學質(zhì)量控制中心，上海 200040

糖尿病是因胰島素分泌不足或對胰島素作用抵抗或不敏感而引起的血糖升高的代謝性疾病。2017 年，全球糖尿病的發(fā)病人數(shù)約為4.25 億，預計到2045 年，這一數(shù)字將增加到6.29 億[1]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會2015 年收集的糖尿病流行病學數(shù)據(jù)和世界衛(wèi)生組織的一般衛(wèi)生支出數(shù)據(jù)，糖尿病給全世界帶來了沉重的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔[2]。糖尿病主要分為1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）和2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）。T1DM 是由免疫介導的胰島β 細胞破壞導致的胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病，其占糖尿病的5%～10%；T2DM 是以胰島素抵抗或胰島β 細胞功能失調(diào)為特征的慢性代謝性疾病，其占糖尿病的90%以上[1]。大量研究結果顯示，遺傳易感性和環(huán)境因素在T1DM 和T2DM 的發(fā)病機制中起著重要作用。T1DM和T2DM 的發(fā)病機制與胰島β 細胞功能受損或數(shù)量減少有關。目前，對糖尿病的預防和治療都集中在維持胰島β 細胞的數(shù)量及功能上。因此，對胰島β 細胞進行顯像有助于明確和監(jiān)測糖尿病的進展，評估糖尿病治療的療效，并對患者進行個體化治療[3]。

糖尿病患者可能發(fā)生許多并發(fā)癥，其中最具破壞性的并發(fā)癥是血管并發(fā)癥。血管并發(fā)癥分為微血管病變（小血管損傷）和大血管病變（動脈損傷），微血管病變包括視網(wǎng)膜病變、腎臟血管病變和神經(jīng)病變，而大血管病變包括會導致心肌梗死的心血管疾病和以卒中為表現(xiàn)的腦血管疾病[4]。糖尿病還會增加阿爾茨海默病和帕金森病等慢性神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的風險[5]。

糖尿病及其并發(fā)癥嚴重影響患者的健康，給患者及其家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，需要更加有效的技術對糖尿病的發(fā)病機制進行研究，并提供精準的早期診斷。分子顯像技術如PET 和SPECT 等與提供解剖學信息的傳統(tǒng)診斷成像技術相比，可以利用特殊的分子探針或顯像劑來檢測疾病。這些顯像技術已被廣泛研究，并在臨床前和臨床研究中用于糖尿病的診斷和治療監(jiān)測[3]。我們對分子顯像在糖尿病患者胰島β 細胞的功能監(jiān)測和并發(fā)癥的早期診斷中的應用研究進展進行綜述。

1 胰島β 細胞的分子顯像

目前，T1DM 和T2DM 的標準診斷只能通過分析患者的血糖或糖化血紅蛋白水平來間接地確定其是否持續(xù)高血糖。然而，只有在超過80%的胰島β 細胞功能喪失時，血糖和糖化血紅蛋白水平才會發(fā)生明顯改變[6]，因此，監(jiān)測胰島β 細胞功能和數(shù)量的變化尤為重要。胰島β 細胞非侵入性顯像將在糖尿病的發(fā)病機制、疾病進展和胰島β 細胞的數(shù)量監(jiān)測等方面提供重要信息[7]。顯像結果將會給臨床醫(yī)師提供有效的信息，進而幫助其制定更加合理的治療方案。

囊泡單胺轉運蛋白2（vesicular monoa minutese transporter 2 ，VMAT2）是一種轉運神經(jīng)遞質(zhì)的膜蛋白，其廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。胰島β細胞作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成部分，也表達VMAT2[8]?，F(xiàn)有的研究均是利用二氫丁苯那嗪（dihydrotetrabenazine，DTBZ）的衍生物與VMAT2 結合，11C-DTBZ、18F-氟乙基-二氫丁苯那嗪（18F-fluoroethyl-DTBZ，18F-FE-DTBZ）及其代謝更穩(wěn)定的類似物18F-FE-DTBZ-d4 均已用于胰島β 細胞的顯像[9]。然而，這些顯像劑在胰島β 細胞顯像中的應用還存在爭議。Fagerholm 等[10]的研究結果表明，在人體和大鼠中注射11C-DTBZ 后，胰腺均呈現(xiàn)最高信號，大多數(shù)信號并未在胰島中，而是顯像劑與外分泌胰腺組織非特異性結合。在使用18F-FE-DTBZ 進行的研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)，且由于18F-FE-DTBZ 有很高的脫氟作用，導致顯像劑濃聚于骨骼中[9]。這些爭議的原因可能如下：首先，由于糖尿病引起患者多種組織器官發(fā)生炎癥反應，導致顯像劑的非特異性結合更高；其次，外分泌胰腺組織也表達VMAT2，導致胰腺信號增強[11]?？傊?，VMAT2 可作為胰島β 細胞PET 顯像的靶蛋白。目前的VMAT2 顯像劑均顯示出較高的非特異性攝取（主要在外分泌胰腺組織），有待進一步優(yōu)化。此外，由于嚙齒類動物的胰島不表達VMAT2，因此選擇合適的體內(nèi)模型十分重要。

胰高血糖素樣肽1 受體（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R）也在胰島β 細胞上表達，其能刺激胰島素的合成和分泌，并促進胰島β 細胞增殖。因為GLP-1R 只表達在胰島β 細胞上，所以其適用于分子顯像。Selvaraju 等[12]使用68Ga-三乙酸-艾塞那肽（68Ga-DO3A-exendin-4）在大鼠和非人類靈長類動物模型中進行了一項研究，相比于正常大鼠，鏈脲霉素誘導破壞胰島β 細胞的糖尿病大鼠的胰腺對68Ga-三乙酸-艾塞那肽的攝取下降超過80%，這表明非侵入性地定量GLP-1R 是可行的，GLP-1R 是一種非常有前景的評估胰島β 細胞的靶蛋白。迄今為止，研究者們已經(jīng)測試了多種不同的艾塞那肽衍生物，結果均證明艾塞那肽及其衍生物可以靶向結合GLP-1R[13]。

磺酰脲類受體（sulfonylurea receptor，SUR）1 與ATP 敏感性鉀（KATP）通道相耦連，其與配體結合后可促使該通道關閉，引起細胞膜去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流以促使胰島素釋放。SUR 分為不同的亞型，SUR1 僅在胰島β 細胞和大腦中表達。磺酰脲類藥物（如甲苯磺丁脲、格列本脲和格列吡嗪）是治療T2DM 的常用藥物。目前，已有一些放射性核素標記的SUR1 衍生物成為胰島β細胞顯像的潛在候選藥物。Schneider 等[14]研究了多種18F 和99Tcm標記的格列本脲衍生物，盡管這些藥物與受體有良好的親和力及藥理作用，但尚未成功用于人體研究。原因是其雖然在胰腺中有穩(wěn)定的放射性信號，但由于背景信號太強，所以影響了靶器官的定量可靠性[15]。目前沒有有效的顯像劑來探測胰島β 細胞中的SUR1，尚需進一步的研究。

2 糖尿病性冠狀動脈病變的分子顯像

心血管疾病是糖尿病患者最常見的病死原因，約占糖尿病相關性病死原因的三分之二，其中約40%源于缺血性心臟病，15%源于其他形式的心臟?。ㄖ饕浅溲孕牧λソ撸?，10%源于卒中[16]。動脈粥樣硬化的PET 和SPECT 分子顯像技術已被廣泛研究，動脈粥樣硬化相關的生物標志物（如冠狀動脈鈣化和炎癥）的分子顯像亦被廣泛應用。

冠狀動脈鈣化是一種公認的動脈粥樣硬化的生物標志物，且其作為一種篩查指標，已被證明在無癥狀人群中具有明顯的預后價值[17]。18F-NaF 因對鈣磷灰石晶體具有高親和力而最初被用作檢測腫瘤骨轉移的PET 示蹤劑。除了骨顯像，18F-NaF 也可用于冠狀動脈鈣化的篩查。18F-NaF 可用于斑塊形成早期分子鈣沉積的顯像，并有可能在新生動脈粥樣硬化灶內(nèi)檢出CT 不可見的微鈣化[18]。冠狀動脈的18F-NaF 攝取也與總斑塊負荷和冠狀動脈事件史有關。因此，18F-NaF PET 可能成為一種新的診斷高危患者及冠狀動脈粥樣硬化斑塊的分子顯像方法[19]。

18F-FDG 是臨床上最常用的PET 顯像劑，已廣泛應用于動脈粥樣硬化斑塊相關炎癥的診斷。18F-FDG PET 信號可反映動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞的代謝活性、局部缺氧和微循環(huán)顯像劑的傳遞效率。Kim 等[20]應用18F-FDG PET分析了90 例不同糖耐量的受試者發(fā)現(xiàn)，糖耐量受損患者和T2DM 患者心肌中18F-FDG 的攝取均明顯高于血糖正常的受試者。以上結果表明，18F-FDG PET 具有早期檢出易損斑塊和確定糖代謝異?；颊呶ｋU分層的能力。

3 糖尿病性心肌病的分子顯像

糖尿病性心肌病是在患者沒有冠心病、瓣膜病或高血壓性心臟病的情況下，由糖尿病引起的心臟結構和（或）功能的改變，進而增加心力衰竭的風險[21]。糖尿病性心肌病被認為是由糖尿病患者的高血糖、血脂異常和炎癥引起的心肌組織損傷。

門控SPECT（gated SPECT，G-SPECT）通過一次測試即可同時評估左心室功能和心肌灌注的異常程度，從而得到關于心肌功能的信息，這使得G-SPECT 在鑒別缺血性與非缺血性心肌病方面有很高的靈敏度。然而，尚未明確哪些糖尿病患者需要通過G-SPECT 評估心肌功能[22]。

與G-SPECT 相比，PET 可以定量評估患者的心肌血流量和冠狀動脈血流儲備分數(shù)。糖尿病性心肌病患者的冠狀動脈微循環(huán)明顯受損，PET 可以對不同程度胰島素抵抗的心肌變化進行評估。18F-FDG PET 可用于心肌功能障礙與心肌基質(zhì)代謝的相關性研究。然而，18F-FDG PET 的主要局限性是其易受糖尿病患者代謝障礙的影響。與18F-FDG 相比，13N-NH3·H2O 是心肌灌注顯像中使用最早的正電子顯像劑，但其物理半衰期僅為9.96 min，必須配備醫(yī)用回旋加速器才能用于臨床，且不適用于運動負荷顯像。82RbCl 不會受到異常葡萄糖代謝的影響，故更適用于糖尿病患者心肌血流量的PET 顯像。Byrne 等[23]的研究結果表明，82RbCl PET顯像提示T2DM 合并收縮期心力衰竭的患者的心肌血流量低于血糖正常而發(fā)生收縮期心力衰竭的患者。

4 糖尿病性自主神經(jīng)病變的分子顯像

心臟自主神經(jīng)病變是一種常見但容易被忽視的糖尿病并發(fā)癥，其會增加糖尿病患者的病死風險。T1DM 患者心臟自主神經(jīng)病變的發(fā)病率為1%～90%，T2DM 患者為20%～73%[24]。目前可直接用于評估心臟交感神經(jīng)受損的方法只有PET 和SPECT，臨床主要應用的分子顯像方法為123I-間碘芐胍（metaiodobenzylguanidine， MIBG）SPECT 和11C-左旋間羥基麻黃素（hydroxyephedrine， HED）PET[25]。

盡管123I-MIBG 在心肌中可被迅速攝取，但其攝取受患者體重和舒張壓的影響，故123I-MIBG 不能精準檢測自主神經(jīng)病變[26]。11C-HED PET 可通過評估心肌顯像劑滯留和洗脫的區(qū)域來反映糖尿病患者左心室交感神經(jīng)的狀況。去甲腎上腺素轉運蛋白介導的交感神經(jīng)可以特異性攝取11C-HED。因此，11C-HED 可用于監(jiān)測T1DM 患者的交感神經(jīng)群并評估其中的自主神經(jīng)功能缺損[27]。18F-氟溴苯胍（N-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxy)-benzyl]-guanidine， LMI1195）是一種新型PET 顯像劑，可用于心臟神經(jīng)顯像，其被設計為苯胍類似物。18F-LMI1195 作為去甲腎上腺素轉運蛋白的底物，可通過動物模型PET 顯像評估心臟交感神經(jīng)的功能；首次人體研究結果顯示，18F-LMI1195 具有良好的耐受性，其輻射劑量可與其他常用的PET 顯像劑相媲美；心肌和鄰近器官的動力學研究結果表明，常規(guī)劑量的18F-LMI1195 可用于心臟顯像，這也表明其可能有助于評估糖尿病患者心臟交感神經(jīng)的功能[28]。

以上研究結果表明，PET 和SPECT 可對心臟自主神經(jīng)功能進行無創(chuàng)、實時的評估，并可能成為診斷顯像的常規(guī)方法，同時可監(jiān)測晚期糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病變的進展情況，以預防心肌梗死和心臟性猝死。

5 糖尿病性大腦異常的分子顯像

T2DM 與阿爾茨海默病的發(fā)生明顯相關，但其機制尚不完全清楚[29]。因此，對糖尿病患者或糖尿病前期患者的大腦進行分子顯像有助于尋找糖尿病性大腦異常的病因。分子顯像還可以確定患者的危險因素，明確疾病進展的早期階段，達到更好地管理糖尿病患者的目的。

葡萄糖是大腦神經(jīng)細胞活動的主要能量物質(zhì)。雖然葡萄糖的攝取主要受大腦能量需求的影響，但全身葡萄糖水平和神經(jīng)退行性變也是影響葡萄糖攝取的主要因素。在禁食狀態(tài)下，大腦是主要的葡萄糖消耗器官。餐后，胰島素促進胰島素依賴的器官和組織（如肌肉、心肌和脂肪）對葡萄糖的攝取和利用，同時還抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，有利于葡萄糖在肝臟儲存。胰島素受體在腦內(nèi)高度表達，作為生長因子，胰島素可通過血腦屏障發(fā)揮抑制食欲和抗神經(jīng)退行性的作用[30]，但胰島素是否能增強大腦葡萄糖攝取仍未完全確定。在Eastman 等[31]的研究中，18F-FDG PET 結果顯示，T2DM 患者在受到胰島素刺激時，盡管大腦中葡萄糖的流失更嚴重，但仍有正常的葡萄糖凈潴留，這表明糖尿病患者對葡萄糖的單向攝取可能高于非糖尿病患者。Waqas 等[32]的一項回顧性分析結果表明，T2DM 患者的全腦18F-FDG 攝取顯著低于非糖尿病患者，這證實了糖尿病可對人體大腦造成損傷。

Takenoshita 等[33]通過放射性標記的淀粉樣蛋白和Tau蛋白PET 顯像鑒別出了糖尿病患者中有阿爾茨海默病病變的患者，并分析了亞組間臨床特征和腦顯像結果的差異，結果顯示，大腦Tau 蛋白病變與糖尿病的關系更加密切。

6 糖尿病足的分子顯像

T1DM 或T2DM 患者發(fā)生足部并發(fā)癥的終生風險高達25%，潰瘍是糖尿病最常見的足部并發(fā)癥，其與糖尿病引起的周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變以及周圍動脈疾病有關[34]。因此，管理糖尿病足部感染的關鍵挑戰(zhàn)之一是監(jiān)測抗菌素治療的反應以及把握停藥的時機[35]。

目前，18F-FDG PET 鑒別神經(jīng)性骨關節(jié)病、骨髓炎和足部潰瘍的準確率高于MRI。18F-FDG 在炎癥部位有較高的攝取，18F-FDG PET/CT 對疑似糖尿病足骨髓炎患者的診斷靈敏度為74%、特異度為91%[36]。99Tcm-六甲基丙二基胺肟（HMPAO）可用于放射性標記白細胞，從而進行糖尿病足骨髓炎的SPECT 顯像。示蹤白細胞的SPECT 顯像對糖尿病足骨髓炎的診斷具有很高的特異度，可用于預測和指導抗菌素治療。

近年來，多種細菌特異性的PET 顯像劑被用于監(jiān)測臨床前模型中的抗菌治療效果。Weinstein 等[37]通過18F-氟山梨醇（fluorosorbitol，F(xiàn)DS）PET 顯像對糖尿病足部感染患者的抗生素治療效果以及病原體的抗生素敏感性進行了快速評估，結果表明，18F-FDS PET 能檢出糖尿病足部感染患者多個部位的感染病灶（包括肌肉骨骼感染）。18F-FDS 是首個針對不同細菌類別的細菌特異性PET 顯像劑，可鑒別糖尿病足部感染的病原體[36]。18F-FDS PET 也能夠監(jiān)測抗生素治療的反應，PET 信號的降低與患者的臨床改善相關[38]。

早期發(fā)現(xiàn)足部感染以及將復雜的糖尿病足情況與神經(jīng)性骨關節(jié)病相鑒別仍然具有挑戰(zhàn)性。分子顯像技術的進步有望在準確診斷或排除感染以及評估感染的程度方面發(fā)揮重要作用，從而實現(xiàn)對糖尿病足患者的個體化治療。

7 小結與展望

開發(fā)和改進顯像技術、早期診斷糖尿病及其并發(fā)癥、監(jiān)測病情發(fā)展和治療療效能夠加強對糖尿病患者的管理、改善糖尿病患者的預后，并降低并發(fā)癥導致的感染率和病死率。因此，靶向結合生物標志物以對糖尿病及其并發(fā)癥進行示蹤的分子顯像在糖尿病患者的早期診斷、危險分層和療效評估方面具有重要作用。

在過去的十年中，18F-FDG PET 提供了各種組織中葡萄糖代謝的實時動態(tài)圖像，大大擴展了我們對糖尿病的發(fā)病機制及其并發(fā)癥的認識。PET 在研究糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的機制（如血流、葡萄糖轉運蛋白移位、下丘腦和棕色脂肪的變化）上具有獨特的優(yōu)勢。因此，將分子影像學技術與傳統(tǒng)的糖尿病研究方法相結合，對糖尿病及其并發(fā)癥的早期診斷和治療具有重要意義。

我們對評估引起糖尿病患者胰島β 細胞的功能變化及糖尿病并發(fā)癥的分子顯像進行了綜述。先進的分子顯像技術不僅可以幫助臨床醫(yī)師深入了解糖尿病患者胰島β 細胞及并發(fā)癥的病理生理學變化，還可以早期鑒別出有糖尿病并發(fā)癥發(fā)展風險的患者。但是，每種方法在診斷靈敏度、空間分辨率和所提供的信息等方面各有優(yōu)缺點。我們必須結合各種方法的優(yōu)點，從而更全面地了解糖尿病的特點。因此，整合分子、解剖學和功能方面的信息以及提高對糖尿病及其并發(fā)癥顯像的靈敏度、特異度和準確率有益于糖尿病及其并發(fā)癥的精準診療。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 李軍負責文獻的收集與整理、綜述的撰寫；劉興黨負責綜述的構思與修訂