PET/CT 在多發(fā)性骨髓瘤中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

李俊龍 蘭曉莉 曹國祥

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430022

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種由漿細(xì)胞異常增殖引起的惡性血液疾病，是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第2 大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。MM 在中老年人群中的發(fā)病率較高，確診時患者的中位年齡為66 歲，只有2%的患者確診時年齡在40歲以下[1]。MM 以血清或尿液中出現(xiàn)過量的單克隆免疫球蛋白、輕鏈或重鏈片段為特征，臨床上以高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨骼損害和感染等為主要表現(xiàn)，前4 種表現(xiàn)在臨床上被稱為“螃蟹標(biāo)準(zhǔn)”（CRAB）。骨病是MM 的典型特征，其影像學(xué)表現(xiàn)多樣，可為彌漫性或局灶性骨浸潤、髓外病變（extramedullary disease，EMD）等。

18F-FDG PET/CT 因可顯示細(xì)胞水平上的葡萄糖代謝情況而成為評估和監(jiān)測MM 病灶代謝變化的首選功能顯像方法，且已被納入國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）制定的最新的MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)中[2]。相較于其他影像學(xué)檢查方法，18F-FDG PET/CT 反映的病灶糖攝取變化可幫助臨床醫(yī)師更早地評估治療反應(yīng)，并進(jìn)一步預(yù)測預(yù)后。18F-FDG PET/CT 還可與靈敏度高的骨髓監(jiān)測技術(shù)聯(lián)合使用以提高檢測骨髓內(nèi)外的微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）的能力。此外，18F-FDG PET/CT 能夠通過對隱匿性溶骨病患者進(jìn)行監(jiān)測，從而推測冒煙型MM（smoldering myeloma，SMM）進(jìn)展為活動性MM 的時間；且作為一種全身顯像技術(shù)，其對疑似髓外漿細(xì)胞瘤和孤立性骨漿細(xì)胞瘤的初步診斷也有一定價值。我們對PET/CT 在MM 中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對PET/CT 在MM 診療中臨床價值的認(rèn)識，從而進(jìn)一步發(fā)揮PET/CT 在MM 臨床決策中的重要作用。

1 18F-FDG PET/CT 在MM 診斷和分期中的臨床應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 在MM 的診斷和分期中有重要價值，研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 對MM 患者骨病灶的檢出率較高[3-4]。Mosci 等[5]比較了18F-FDG PET/CT 與99Tcm-MIBI SPECT/CT 在MM 診斷中的效能，發(fā)現(xiàn)兩者對骨病灶的檢出率相近，但前者更傾向于檢出局灶性病灶（focal lesions，F(xiàn)Ls），后者則在彌漫性骨病變的檢出中更有優(yōu)勢。在一項(xiàng)納入了46 例MM 患者的前瞻性研究中，患者同時進(jìn)行了全身MRI 和18F-FDG PET/CT，兩者檢出骨病灶的靈敏度分別為91.3%、69.6%[6]。在一項(xiàng)納入了134 例MM 患者的前瞻性研究中，91%確診為MM 的患者的18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性，而95%確診為MM 的患者的MRI 結(jié)果為陽性[7]。Waheed 等[8]在一項(xiàng)納入了270 例MM 患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 對骨病灶的診斷效能與MRI 相當(dāng)，且均優(yōu)于全身X 射線檢查。

MM 患者病情的嚴(yán)重程度與骨髓漿細(xì)胞的浸潤比例高度相關(guān)[9]。Sachpekidis 等[10]在一項(xiàng)納入了40 例MM 患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性的患者相比，18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陰性的患者的骨髓漿細(xì)胞浸潤比例較低，這表明18F-FDG PET/CT 能在一定程度上反映MM 的病情進(jìn)展。Lecouvet 等[11]在一項(xiàng)回顧性研究中分析了73 例MM 患者的共84 對18F-FDG PET/CT 和MRI 圖像，結(jié)果表明，MRI 檢測骨髓受累的靈敏度明顯高于18F-FDG PET/CT（97%vs.76%），而MRI 檢測骨髓受累的特異度低于18F-FDG PET/CT（86%vs.93%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

相比于MRI 和全身X 射線檢查，18F-FDG PET/CT 能更早地檢出骨質(zhì)破壞，其聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查可提供可靠的分期信息，因此18F-FDG PET/CT 或可改變患者的治療方案，對患者的早期臨床決策制定具有重要意義。

2 18F-FDG PET/CT 在MM 預(yù)后預(yù)測中的臨床應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 顯示的FLs、SUVmax、EMD、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）等可能是影響預(yù)后的主要因素[12-16]。

Zamagni 等[12]的一項(xiàng)前瞻性研究分析了192 例MM 患者的臨床資料，患者分別于診斷時、沙利度胺+地塞米松誘導(dǎo)治療后、自體干細(xì)胞移植后進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果表明，初診時18F-FDG PET/CT 顯示FLs＞3 個、SUVmax＞4.2 且有EMD 的患者的無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率明顯較低，此類患者預(yù)后很差；沙利度胺+地塞米松誘導(dǎo)后SUVmax＞4.2，且有EMD 與較差的預(yù)后相關(guān)；自體干細(xì)胞移植后3 個月，18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陰性的患者的4 年P(guān)FS 率和OS 率均高于18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性的患者；對于不能接受自體干細(xì)胞移植的患者，F(xiàn)Ls、SUVmax和EMD 仍然是PFS率和OS 率的不良預(yù)測因子。Patriarca 等[13]的一項(xiàng)回顧性研究共納入67 例MM 患者，其中54 例患者在行異基因造血干細(xì)胞移植前進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 顯像，生存分析結(jié)果顯示，治療前EMD 的存在可以預(yù)測較短的PFS 期；59 例患者在行異基因造血干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果表明，治療后EMD 持續(xù)存在或未達(dá)完全緩解的患者的生存情況較差，這意味著在臨床上需進(jìn)一步加強(qiáng)對存在EMD 的患者的重視。

近年來，反映腫瘤負(fù)荷的MTV 和TLG 在腫瘤預(yù)后研究中的應(yīng)用日益廣泛。吳增杰等[14]在一項(xiàng)納入了36 例MM患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)測PFS 期和OS 期的MTV最佳臨界值分別為114.74、1 065.48 cm3，其能對MM 患者的生存情況做出較好的預(yù)測。McDonald 等[15]回顧性分析了192 例接受全面治療的MM 患者的臨床資料，結(jié)果顯示，TLG＞205 g 結(jié)合基因表達(dá)譜（GEP 70）評分能將后者定義的低風(fēng)險組患者再細(xì)化分組，鑒別出原低風(fēng)險組中生存情況更差的亞組。同時，TLG＞205 g 也能準(zhǔn)確地將國際分期系統(tǒng)（ISS）確定為Ⅱ期的MM 患者分為2 個亞組，且患者的預(yù)后分別與國際分期系統(tǒng)（ISS）確定為Ⅰ期和Ⅲ期的患者相似，這對于治療計(jì)劃的調(diào)整有指導(dǎo)意義。對于復(fù)發(fā)和進(jìn)展性的MM，一項(xiàng)對既往接受自體干細(xì)胞移植或異基因造血干細(xì)胞移植的患者于復(fù)發(fā)后行18F-FDG PET/CT 的研究結(jié)果表明，F(xiàn)Ls＞10 個、存在四肢骨骼病灶和EMD 及SUVmax＞18.6 是PFS 期和OS 期的不良預(yù)測因子[16]。

3 18F-FDG PET/CT 在MM 療效評估中的臨床應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 能檢測到MM 患者治療后病灶早期的代謝活動變化，病灶內(nèi)18F-FDG 攝取的變化常與治療效果有關(guān)。Spinnato 等[17]在一項(xiàng)回顧性研究中分析了210 例MM患者的18F-FDG PET/CT 和MRI 圖像，發(fā)現(xiàn)與增強(qiáng)MRI 相比，18F-FDG PET/CT 能更早地反映療效良好的患者的病灶代謝變化情況，這表明18F-FDG PET/CT 可能比MRI 有更好的療效評估能力。Caldarella 等[18]對6 項(xiàng)前瞻性研究和4 項(xiàng)回顧性研究進(jìn)行了薈萃分析，共納入690 例MM 患者或孤立性漿細(xì)胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）患者，結(jié)果表明，在對MM 患者進(jìn)行療效評估時，18F-FDG PET/CT 結(jié)果持續(xù)為陽性往往預(yù)示著疾病緩解較差。以上結(jié)果均提示18F-FDG PET/CT 可作為MM 有效的療效評估方法。

4 18F-FDG PET/CT 在MRD 檢測中的應(yīng)用價值

臨床研究已經(jīng)初步探索了MRD 與臨床結(jié)局的相關(guān)性，相關(guān)研究者已建議將MRD 作為新診斷MM（new diagnosed MM，NDMM）藥物治療理論上的調(diào)節(jié)終點(diǎn)[19]。Munshi 等[20]在一項(xiàng)薈萃分析中納入了14 項(xiàng)研究以探索MRD 對PFS 的影響及12 項(xiàng)研究以探索MRD 對OS 的影響，發(fā)現(xiàn)NDMM患者經(jīng)治療后無MRD 與良好的PFS 率和OS 率相關(guān)。

目前，靈敏度較高的檢測MRD 的方法有多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)、第二代測序和等位基因特異性寡核苷酸定量PCR 等，但這些方法操作復(fù)雜，不能在臨床上廣泛開展。其他諸如質(zhì)譜[21]、循環(huán)腫瘤細(xì)胞[22]等方法尚在研究中。同時，MM中異常漿細(xì)胞復(fù)雜的浸潤方式及EMD 發(fā)病率的升高導(dǎo)致上述MRD 檢測方法的假陰性率增高，為了確定MM 中異常漿細(xì)胞已經(jīng)完全去除，共識建議將上述檢測方法與18F-FDG PET/CT 聯(lián)合，這可能為患者接受綜合治療后MRD 的存在狀態(tài)提供更準(zhǔn)確的診斷[23]。Alonso 等[24]在一項(xiàng)納入了103例NDMM 患者的回顧性研究中通過聯(lián)合多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)和18F-FDG PET/CT 發(fā)現(xiàn)，2 種檢測結(jié)果均為陰性的患者的中位PFS 期為92 個月，且相較于其他患者，其預(yù)后明顯更好。然而，隨著針對腫瘤異常克隆不同作用機(jī)制的高效治療方法的使用和推廣，18F-FDG PET/CT 在檢測MRD 中的增益價值仍需進(jìn)行大樣本量的研究予以驗(yàn)證。同時，盡管MRD 相關(guān)新型功能成像技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)取得重大進(jìn)展，但MRD 相關(guān)的影像采集準(zhǔn)則、結(jié)果解釋及報告的全球化標(biāo)準(zhǔn)尚未制定，未來需進(jìn)一步統(tǒng)一[23，25]。

5 18F-FDG PET/CT 在SMM 評估中的應(yīng)用價值

SMM 是指符合MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但病情進(jìn)展緩慢且沒有臨床癥狀的MM，其每年進(jìn)展為活動性MM 的概率為10%～40%[26-27]。根據(jù)IMWG 的建議，對于臨床高度懷疑為SMM 的患者，若全身X 射線檢查結(jié)果為陰性，且患者不能接受全身MRI 檢查，那么推薦18F-FDG PET/CT 作為鑒別活動性MM 與SMM 的有效工具（證據(jù)級別1，A 級）[23]。

在一項(xiàng)應(yīng)用18F-FDG PET/CT 前瞻性評估存在隱匿性溶骨病變的SMM 患者進(jìn)展為MM 的風(fēng)險的相關(guān)研究中，患者的中位隨訪時間為2.2 年，結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT結(jié)果為陽性的患者中有19 例（16%）在確診SMM 后2 年內(nèi)進(jìn)展為活動性MM 的風(fēng)險較高，且18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性的患者的中位進(jìn)展時間（1.1 年）短于結(jié)果為陰性的患者（4.5 年），這提示18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性的患者需要考慮進(jìn)行早期治療；同時該研究指出，80%滿足以下腫瘤進(jìn)展標(biāo)志物（骨髓漿細(xì)胞浸潤比例＞60%、血清游離輕鏈比值≥100、MRI 顯示FLs＞1 個）中1 項(xiàng)及以上的患者在確診SMM后2 年內(nèi)發(fā)生進(jìn)展[28]。將18F-FDG PET/CT 與上述腫瘤進(jìn)展標(biāo)志物聯(lián)合是否能更準(zhǔn)確地預(yù)測SMM 進(jìn)展為活動性MM的風(fēng)險尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。也有研究者利用從SMM 患者的18F-FDG PET/CT 圖像上提取的紋理特征量化腫瘤內(nèi)的攝取異質(zhì)性，進(jìn)而預(yù)測SMM 進(jìn)展為活動性MM的時間[29]，該研究已取得初步成效，或可成為一個有前景的研究方向。

6 18F-FDG PET/CT 在SP 診斷中的應(yīng)用價值

SP 是一種罕見的漿細(xì)胞腫瘤，可同時發(fā)生于骨骼和軟組織，常進(jìn)展為活動性MM。SP 的診斷是在無“螃蟹標(biāo)準(zhǔn)”（CRAB）臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上同時經(jīng)活體組織病理學(xué)檢查證實(shí)存在單個溶骨性病變或軟組織腫塊中存在克隆漿細(xì)胞，SP病灶易發(fā)生18F-FDG 高攝取。Albano 等[30]通過分析62 例初治SP 患者的基線資料發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 結(jié)果為陽性的SP 患者似乎更易進(jìn)展為活動性MM，在半定量特征中，基于瘦體重（lean body mass，lbm）校正得到的SUVlbm＞5.2和基于體表面積（body surface area，bsa）得到的SUVbsa＞1.7與進(jìn)展時間顯著相關(guān)；且18F-FDG PET/CT 能顯示出30%～50%的患者經(jīng)全身X 射線檢查不能發(fā)現(xiàn)的或超出MRI 檢測范圍的隱匿性溶骨病變或軟組織腫塊。在這樣的背景下，IMWG 的共識聲明建議可以將18F-FDG PET/CT 作為疑似髓外漿細(xì)胞瘤或SP 患者初步檢查的一部分[23]。

7 其他分子探針PET/CT 顯像在MM 中的應(yīng)用

18F-FDG PET/CT 在MM 中的應(yīng)用廣泛，但是其在診斷中仍可能出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果[31]。假陽性結(jié)果可能是由于偽影（如骨金屬植入物的存在和生理性攝取）、炎癥或感染、手術(shù)或活體組織病理學(xué)檢查、骨折以及最近使用的放化療藥物或生長因子等導(dǎo)致的假性彌漫性骨髓浸潤。假陰性結(jié)果主要與高血糖、近期類固醇藥品的過量使用而導(dǎo)致的一過性代謝抑制或骨內(nèi)存在亞厘米級別的小病變等有關(guān)。18F-FDG 是非特異性顯像劑，其可能很難鑒別與MM相似的低代謝病變和良性病變[20]。故近年來研究者們也使用一些其他代謝顯像劑或受體顯像劑用于MM 的診斷。

7.1 11C-蛋氨酸（methionine，MET）PET/CT

11C-MET 是一種氨基酸顯像劑。Dankerl 等[32]首次提出將11C-MET PET/CT 用于MM 患者的診斷和分期。Lapa 等[33]在一項(xiàng)前瞻性研究中對比了18F-FDG 和11C-MET 對MM 的診斷效能，該研究納入了78 例漿細(xì)胞瘤患者（其中69 例患者為活動性MM），11C-MET PET/CT 檢出的存在FLs 的患者占患者總數(shù)的75%（59 例），18F-FDG PET/CT 為60%（47 例）；44 例患者通過11C-MET PET/CT 檢出了18F-FDG PET/CT 未檢出的更多病灶，而僅有2 例患者通過18F-FDG PET/CT 檢出了11C-MET PET/CT 未檢出的更多病灶。在監(jiān)測療效方面，Lückerath 等[34]的研究結(jié)果顯示，向MM 模型小鼠注射硼替佐米后24 h，其病灶的11C-MET 攝取比治療前下降30%～79%，但在治療早期未能檢測到明顯的18F-FDG 攝取差異；更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)早期11C-MET 攝取的減少也與小鼠OS 期的延長相關(guān)，而18F-FDG 在此方面的表現(xiàn)欠佳。以上研究結(jié)果表明，11C-MET PET/CT 在評估MM 患者的早期療效反應(yīng)方面可能優(yōu)于18F-FDG PET/CT。

7.2 68Ga-Pentixafor PET/CT

趨化因子受體4（CXCR4）是包括MM 在內(nèi)的多種人類腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子[35]，CXCR4 高表達(dá)的MM 患者預(yù)后較差，近年來研發(fā)的68Ga-Pentixafor 是一種對CXCR4具有高親和力的PET/CT 分子探針。68Ga-Pentixafor PET/CT對MM 病灶的檢出率顯著高于18F-FDG PET/CT。Lapa 等[36]的研究結(jié)果顯示，68Ga-Pentixafor PET/CT 結(jié)果為陽性的患者預(yù)后較差，這提示CXCR4 可能是MM 特異性治療的潛在靶點(diǎn)。Pan 等[37]的研究初步比較了68Ga-Pentixafor PET/CT和18F-FDG PET/CT 對NDMM 的診斷效能，結(jié)果顯示，前者的病灶檢出率顯著高于后者。

7.3 11C/18F-膽堿 PET/CT

膽堿是磷脂合成的前體，11C-膽堿是一種磷脂顯像劑。Nanni 等[38]在一項(xiàng)小樣本（n=10）臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)相比于18F-FDG PET/CT，11C-膽堿PET/CT 對MM的診斷靈敏度更高，4 例（25%）患者的2 種檢查結(jié)果均為陰性，2 例（20%）患者的2 種檢查結(jié)果均為陽性并檢出了相同數(shù)量和部位的病灶；11C-膽堿PET/CT 的SUVmax平均值為5，共檢出37 個FLs，而18F-FDG PET/CT 的SUVmax平均值為3.8；共檢出22 個FLs。Cassou-Mounat 等[39]的研究結(jié)果表明，相比于18F-FDG PET/CT，18F-膽堿PET/CT 對疑似復(fù)發(fā)或進(jìn)展性MM 的診斷可能有更大優(yōu)勢。Mesguich 等[40]回顧了11C-膽堿PET/CT 在MM 中的作用，強(qiáng)調(diào)了其能夠克服18F-FDG 在顱骨和肝臟病變檢測中的局限性，且信噪比更高，11C-膽堿PET/CT 可與18F-FDG PET/CT 提供的信息互補(bǔ)以提高診斷的準(zhǔn)確率。

7.4 11C-乙酸鹽 PET/CT

MM 細(xì)胞可利用乙酸鹽作為一種多功能的碳源來維持其活躍且密集的生物合成特性，故乙酸鹽的代謝特點(diǎn)可被用于有效檢測MM 病灶并監(jiān)測治療反應(yīng)[41]。Ho 等[42]的研究結(jié)果表明，應(yīng)用11C-乙酸鹽PET/CT 進(jìn)行脂質(zhì)代謝評估比應(yīng)用18F-FDG PET/CT 進(jìn)行糖代謝評估對MM 的診斷、危險分層和治療監(jiān)測更準(zhǔn)確，11C-乙酸鹽PET/CT 對彌漫性和局灶性MM 患者的鑒別價值明顯高于18F-FDG PET/CT。

8 小結(jié)與展望

18F-FDG PET/CT 可將PET 提供的分子水平代謝信息與CT 提供的解剖學(xué)信息相結(jié)合，從而準(zhǔn)確診斷骨髓內(nèi)外代謝活躍的漿細(xì)胞瘤，并確定病灶的位置、大小和代謝特性，進(jìn)而預(yù)測患者的臨床轉(zhuǎn)歸，并可評估治療后腫瘤細(xì)胞的代謝變化以指導(dǎo)臨床。18F-FDG PET/CT 對MM 的診斷、治療決策的制定及療效的評估有著較好的臨床應(yīng)用價值。

然而，18F-FDG PET/CT 存在以下局限性。（1）對于非18F-FDG 親和或不過量表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的MM 患者，其18F-FDG 攝取較低，從而導(dǎo)致病灶的檢出率較低；（2）對于彌漫性骨髓瘤漿細(xì)胞浸潤的評估，18F-FDG 也缺乏敏感性；（3）雖然18F-FDG PET/CT 在MM 的診斷和分期中十分重要，但其為非特異性顯像劑，在診斷和分期中會出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果。以上情況導(dǎo)致18F-FDG PET/CT 在部分MM 患者中的診斷價值有限，因此研發(fā)新型特異性MM 顯像劑十分重要。盡管如此，目前還沒有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明任何一種新型顯像劑對骨病灶的檢出準(zhǔn)確率高于18F-FDG[20]。另外，18F-FDG PET 和MRI 在MM 的診斷中各有優(yōu)勢，將兩者聯(lián)合（即應(yīng)用一體化PET/MRI）以充分利用PET 的代謝參數(shù)并結(jié)合MRI 多序列、高對比度、高分辨率的優(yōu)點(diǎn)或可成為MM 診療過程中具有發(fā)展?jié)摿Φ挠跋駥W(xué)工具之一。相信隨著多分子探針、多模態(tài)影像聯(lián)合診斷的發(fā)展，對MM的診斷、分期和預(yù)后評估將會更準(zhǔn)確。未來我們需要進(jìn)行大型臨床前瞻性或回顧性研究來探索并證實(shí)新型分子探針和新型成像技術(shù)在MM 中的臨床價值，以進(jìn)一步推進(jìn)對MM 的精準(zhǔn)診斷。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 李俊龍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫與修訂；蘭曉莉負(fù)責(zé)綜述的審閱、建議的提出；曹國祥負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱與修訂