基于“治痿獨取陽明”理論探討骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制及治療現(xiàn)狀

翟柏宇 謝興文 李鼎鵬 鐘建春 李 輝 李文廣 王小強

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省第二人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性骨骼疾病，其特點是骨量低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨強度降低和脆性骨折風(fēng)險增加。OP隨著人口老齡化的增長已逐漸發(fā)展成為50歲以上男性和女性的全球性健康問題[1]。最新的OP流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國50歲以上人群及65歲以上人群OP患病率分別為19.2%和32.0%[2]。除了患者健康狀況受損、生命質(zhì)量降低之外，骨質(zhì)疏松癥及骨折治療也帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[3]。研究[4]表明，2010年，我國骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折的衛(wèi)生財政支出約100億美元。預(yù)計2035年，骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折的預(yù)算支出約為200億美元，到2050年，骨質(zhì)疏松性相關(guān)骨折將增長到約600萬次，社會將承擔(dān)高達254億美元的經(jīng)濟負擔(dān)。OP在中醫(yī)學(xué)中無準確定義，屬于“骨痿”“痿證”等范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中詳細闡述了“痿證”的病因病機，并明確提出“治痿獨取陽明”的治療法則。本文旨在從中醫(yī)學(xué)及西醫(yī)學(xué)角度著手，從“治痿獨取陽明”論治OP，為臨床防治該疾病提供新的思路和方法。

1 “治痿獨取陽明”與OP的理論淵源

1.1 OP與痿證的相關(guān)性 春秋戰(zhàn)國時代，《內(nèi)經(jīng)》就首先提出了“痿”概念?！梆簟庇袕V義及狹義之分：狹義的痿，即指肢體筋脈松弛，痿弱無力，不能隨意運動的一類病癥[5]，如《素問·生氣通天論》云：“大筋軟短,小筋弛長,軟短為拘,弛長為痿。”廣義的痿，即指五臟因病變萎縮而致功能衰退[6]，如《素問·痿論》云：“黃帝問曰：五臟使人痿，何也？……發(fā)為骨痿?！薄端貑枴ゐ粽摗钒次弩w分屬五臟，將痿證分為皮、脈、筋、肉、骨五痿。痿證的病因可通過《痿論》的五痿排序始肺終腎進行分析，起于“五臟因肺熱葉焦，發(fā)為痿躄”，終至“骨枯而髓虛……骨痿者，生于大熱也”。根據(jù)對五痿癥狀之描述，五痿發(fā)病皆起于“五臟氣熱”，五臟氣熱灼耗津液，使五臟處于虛弱、干枯不潤的狀態(tài)，終致五痿。骨痿為“五體痿”之一，結(jié)合《素問·痿論》對骨痿的病機之論述：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！惫使丘糁∫驗槟I氣熱，骨痿之病機為骨枯髓減，骨痿之癥狀為腰脊不舉[7]?！端貑枴分泄丘粢浴把共慌e”“坐不能起”“足不任身”等為其癥狀特點，即腰髖酸軟無力，難于直立，坐臥時不能起身，站立時難以支撐身體，行動困難。業(yè)內(nèi)醫(yī)家因OP與骨痿癥狀相似，即都有骨痛、骨折、骨變形等表現(xiàn)，故歸為“骨痿”這一疾病范疇[8]。

1.2 痿證與陽明的相關(guān)性 “治痿獨取陽明”首見于《素問·痿論》，“陽明”之義，其義有三，一為中焦脾胃之意，為水谷之海；二為足陽明胃經(jīng)，以“多氣多血”為特點；三為臟腑運化水谷精微功能的總體概括，常概述為“后天之本”“氣血生化之源”“五臟六腑之?！盵9]。《素問·痿論》闡明了陽明在治療痿證中的機理，即“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機關(guān)也”，體現(xiàn)出宗筋的營養(yǎng)源于脾胃運化之精微，宗筋則起到保護骨骼，使全身關(guān)節(jié)靈活自如的作用。陽明的功能主要體現(xiàn)在肌肉和骨骼上，在肌肉上，《太平圣惠方》曰“脾胃者……化為氣血……潤養(yǎng)身形，榮于肌肉也……”，脾胃將精微物質(zhì)灌溉并溫養(yǎng)全身，使肌肉豐澤圓潤，精力充沛；在骨骼上，《靈樞·決氣》中曰“谷入氣滿，淖澤注于骨”，脾胃運化五谷，使氣血充沛，滲注于骨，充養(yǎng)和濡潤骨髓，骨骼強韌，伸展有力。肌肉和骨骼的強壯堅實皆賴于脾胃運化之氣血，正如《靈樞·經(jīng)脈》所言“人始生……骨為干……肉為墻，谷入于脾胃，脈道以通，血氣乃行”，后天精微入于脾胃，以脈道為運輸渠道，以脾胃運化氣血，使骨骼為支撐，以肉筋約束保護骨骼關(guān)節(jié)?！镀⑽刚摗费浴捌⑻搫t肌肉削，肉削則骨枯”，脾健則四肢強勁，脾氣虛則四肢不用。正如近代陸瘦燕所言“獨取陽明，以其為總機關(guān)，總機關(guān)修好，則四肢百脈皆為用矣”[10]，陽明在痿證治療中的重要性不言而喻。

1.3 陽明與OP的相關(guān)性 2020年《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識》指出，OP歸屬為“骨痿”“骨痹”“骨枯”等范疇，在其病機分型中也明確指出脾胃虛弱型[11]?！爸勿舄毴￡柮鳌敝小蔼毴￡柮鳌背浞煮w現(xiàn)出脾胃在治療OP中的重要性，《靈樞·根結(jié)》云“痿疾者取之陽明”，亦強調(diào)在OP治療中，無論是藥物治療，亦或是針灸治療，皆應(yīng)以脾胃為主。四肢肌肉皆賴于氣血以濡養(yǎng)，氣血皆賴于脾胃以化源。脾胃化生精微，潤澤四肢肌肉，則肌肉飽滿厚實、骨骼強韌健壯。若脾胃虧虛，無力運化水谷，先天之腎精元氣無源以資養(yǎng)，腎虛精虧則筋骨失養(yǎng)，終致肉陷骨枯，痿弱無力。腎非后天之氣不能生，后天的水谷精微可濡養(yǎng)先天之精，此謂“后天以養(yǎng)先天”?！澳I主骨生髓”可謂OP的生理基礎(chǔ)理論，然而唯有脾胃運化精微，使腎精充沛，方能供養(yǎng)骨髓，否則脾胃乏力，則腎精虧虛，骨髓空虛，終致OP的發(fā)生發(fā)展。正如陳士鐸《辨證錄·痿門》記載“胃氣一生，而津液自潤，自能灌注腎精，分養(yǎng)骨髓矣”，李東垣《脾胃論》言：“脾病則下流于腎……則腎乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履也?！蓖醪氏嫉萚12]認為，中醫(yī)“重象而輕器”，其特點在于一臟多能、一臟多元、多臟協(xié)同，中醫(yī)的“脾”重在功能，是西醫(yī)學(xué)中多個臟器的局部功能之和。清代唐容川是中西醫(yī)匯通的早期代表人物之一，對“脾胃”更有著精辟的論述，他認為西醫(yī)重于機械解剖，而忽視其功能，中醫(yī)重于功能平衡，而忽視其形態(tài)剖析，創(chuàng)新性地用西醫(yī)的生理病理來闡釋中醫(yī)理論。中醫(yī)學(xué)的脾內(nèi)涵很廣泛，主要為消化系統(tǒng)的組織器官，主要概括為脾臟、胰腺及腔內(nèi)網(wǎng)膜、腸系膜等一切脂肪類物質(zhì)，并且與內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)有密切關(guān)系。五臟六腑、四肢百骸能夠利用食物中的營養(yǎng)物質(zhì)必須依賴脾胃運化吸收，肌肉是臟器骨骼最為鄰近的組織之一，其特點是營養(yǎng)物質(zhì)儲存大、代謝快，有著約束、活動骨骼，保護、固定內(nèi)臟的功能，同時對機體的新陳代謝有著平衡調(diào)控作用。脾主運化，生化乏源則四肢肌肉骨骼不能有充分的營養(yǎng)物質(zhì)以供能，致使肢體痿廢，肌肉內(nèi)陷，肌力下降，長期臥床或活動受限，骨量丟失導(dǎo)致OP風(fēng)險增加[13]。因而，古籍記載相關(guān)肌肉骨骼病變?nèi)纭肮潜浴薄肮丘簟钡染c脾胃關(guān)系密切。

2 “治痿獨取陽明”與OP的現(xiàn)代研究

“陽明”之義主指中焦脾胃，然不局限于此，小腸、大腸有受盛、腐熟、傳化水谷之職，共同完成化生氣血、營養(yǎng)周身的功能。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，則蘊意著消化系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松的密切關(guān)系[14]。

2.1 基于“脾-肌肉-骨骼”軸分析“治痿獨取陽明”與OP “脾-肌肉-骨骼”軸機制較為復(fù)雜，主要指肌肉-(血管/神經(jīng))-骨骼及脾臟-肌肉之間的動態(tài)平衡及相互調(diào)控，中醫(yī)學(xué)則主要基于“脾主肌肉”“骨肉不相親”理論進行了相關(guān)論述[13,15]。骨骼肌和骨骼是肌肉骨骼系統(tǒng)的兩個主要組成部分。肌肉、骨骼作為一個有機整體，完成人體支撐及運動?！端貑枴ぬ庩柮髡摗吩弧啊闹苑A氣于胃……四肢不得稟水谷氣……筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉”，因此，脾將水谷精微(營養(yǎng)物質(zhì))的正常輸送將對肌肉骨骼生長發(fā)育、生理功能意義重大。脾主運化的過程有內(nèi)外之分，首先通過外運化將食物經(jīng)胃腸道吸收消化轉(zhuǎn)化，再通過內(nèi)運化將糖、蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)在線粒體內(nèi)生物氧化，釋放能量，以達到為肌肉骨骼供能的目的?，F(xiàn)代研究[16]表明，脾主要參與肌肉有氧代謝供能系統(tǒng)，通過食物在線粒體內(nèi)的生物氧化過程給予骨骼肌收縮活動所需能量。由于肌肉和骨質(zhì)之間的解剖接近和代謝連接，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(ASMI)是骨質(zhì)疏松癥的重要風(fēng)險指標[17]。對骨骼健康至關(guān)重要的機械力來自兩個主要來源：通過地面反作用力產(chǎn)生的外部重力載荷和通過肌肉收縮產(chǎn)生的內(nèi)部載荷。活動減少和肌肉收縮頻率降低會導(dǎo)致肌肉萎縮和骨丟失。Verschueren等[18]在一項針對居住在歐洲社區(qū)的中老年人的研究中發(fā)現(xiàn)，骨骼肌減少癥患者的骨密度顯著降低，與沒有骨骼肌減少癥的患者相比，他們更有可能患骨質(zhì)疏松癥。在另一項包括1308名65歲以上男性和1171名女性的研究亦證實了此觀點，即排除其他潛在危險因素后，骨骼肌萎縮與骨質(zhì)疏松癥的高風(fēng)險顯著相關(guān)[19]。通過研究肌肉和骨質(zhì)流失的時間進程表明，肌肉和骨骼的變化是以肌肉萎縮先于骨量下降的方式發(fā)生的[20]。骨骼所承受的力學(xué)刺激對骨密度有重要影響，骨骼可以根據(jù)肌肉施加的機械載荷的變化來調(diào)整它們的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)，這種機械觀點意味著肌肉功能的下降導(dǎo)致骨負荷的減少，最終導(dǎo)致骨丟失。骨密度下降正是肌肉骨骼系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡的結(jié)果[21]。

2.2 基于“腸道菌群-骨骼”軸分析“治痿獨取陽明”與OP 中醫(yī)并無“腸道菌群”一詞，也沒有與之對應(yīng)的概念，但腸道菌群存在于機體腸道中，其種群數(shù)量、結(jié)構(gòu)及功能與腸之功能及狀態(tài)息息相關(guān)。脾主運化，腸主分清泌濁、傳導(dǎo)糟粕，二者共同參與食物消化?！端貑枴ち?jié)藏象論》曰：“脾、胃、大腸、小腸……能化糟粕……?！逼⑴K失常，可導(dǎo)致腸病、腸道內(nèi)環(huán)境改變，進而引發(fā)腸道菌群紊亂，而腸道菌群紊亂影響機體骨代謝平衡，與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)。研究[22]表明，調(diào)控“骨腸軸”成為防治OP的新手段，“腸骨軸”是指腸道微生物群和骨骼系統(tǒng)之間的通信，將其定義為腸道相關(guān)微生物群落或其合成的分子對骨骼健康的影響。腸道菌群可通過增加雌激素的生物利用度，在益生菌的幫助下增加骨量，從而對骨骼產(chǎn)生積極影響[23]。此外，腸道菌群可通過改變腸道通透性，增強維生素D對骨礦物質(zhì)吸收的促進作用[24]。Liu等[25]發(fā)現(xiàn)將富含外源性益生菌Akk的腸道菌群移植到雙側(cè)卵巢切除小鼠體內(nèi)，或通過直接補充益生菌Akk可有效地逆轉(zhuǎn)卵巢切除引起的骨代謝失衡。益生菌Akk可通過分泌胞外囊泡進入并積累到骨組織中，通過增強成骨活性和抑制破骨細胞形成起到抗骨質(zhì)疏松作用。另一項研究[26]發(fā)現(xiàn)，患有炎癥性腸病的老鼠骨質(zhì)疏松癥與大腸桿菌計數(shù)呈陰性相關(guān)，與乳酸桿菌和雙歧桿菌計數(shù)呈正相關(guān)。得出乳酸桿菌和雙歧桿菌治療可以通過影響相應(yīng)的細胞因子水平，有效緩解患有炎癥性腸病的大鼠的骨質(zhì)疏松癥癥狀。

3 基于“治痿獨取陽明”理論防治OP的臨床療效觀察

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，鎂、鉀、維生素C、維生素K、B族維生素、類胡蘿卜素、膳食蛋白質(zhì)也是骨骼健康的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，除了在維生素D充足的情況下補鈣，高蛋白攝入對獲得骨峰及保持骨量有重要影響，具有預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用。因此，從“陽明”論治，健運脾胃是治療OP的重要方法之一。王巖等[27]采用健脾益氣法治療30例OP患者，發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)臨床癥候、腰椎的骨密度和近期疼痛均較西藥對照組明顯改善。鄭艷等[28]通過益腎健脾湯對慢性萎縮性胃炎大鼠血清骨硬化蛋白水平和骨礦物質(zhì)密度的影響，健脾類中藥可以通過改善腸道屏障提升血清降鈣素水平，降低血清甲狀旁腺激素水平，促進骨礦化，提高骨礦含量，使單位體積內(nèi)骨質(zhì)含量增加，達到對骨骼健康的有益作用。賴滿香等[29]通過對OP用藥規(guī)律進行分析,黃芪、白術(shù)、黨參、山藥、茯苓、川芎均有補氣健脾之效，其用藥頻次僅次于補腎藥。孔源等[30]通過研究發(fā)現(xiàn)，補腎健脾類中藥可有效防止OVX誘導(dǎo)的大鼠骨量丟失，其機制可能與下調(diào)MMP9、CTSKmRNA，上調(diào)RUNX2有關(guān)。張鴻秋等[31]通過對脾虛血瘀證OP用藥規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)，茯苓出現(xiàn)頻次所占比為72.3%，該藥直擊骨質(zhì)疏松癥之本虛——脾虛主證，使氣血調(diào)達，營衛(wèi)通暢，經(jīng)絡(luò)得養(yǎng)，機體活動靈活?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)茯苓提取的化合物中含有抑制脂肪分化形成的膽固醇以及促進成骨分化的作用，并來負調(diào)節(jié)破骨細胞的分化和功能，這些可能是對骨質(zhì)疏松癥起到保護作用的機制[32]。此外有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，具有補氣健脾功效的中藥可通過內(nèi)源性合成和外源性吸收兩種途徑有效補充體內(nèi)維生素D3(VitD3)，升高血清骨鈣素濃度、促進雌激素合成，提高骨骼骨量和維持正常骨結(jié)構(gòu)。通過臨床療效及藥理研究，健脾類中藥通過調(diào)節(jié)鈣及其他影響骨代謝的激素共同維持骨量，有效改善OP患者的臨床癥狀。

4 總結(jié)與展望

在過去50年里，對OP發(fā)病機制的認識有了重大進展，包括各種有效的藥物治療的廣泛應(yīng)用，骨質(zhì)疏松癥不再被認為是衰老的必然結(jié)果。然而，流行病學(xué)研究假設(shè)，全球范圍的年齡超過50歲的女性中有二分之一，男性中有五分之一將在一生中遭受骨質(zhì)疏松性骨折[35]。目前治療骨質(zhì)疏松癥有兩種基本的藥理學(xué)方法，一種主要通過減少骨吸收起作用的抗吸收藥物有雙膦酸鹽、降鈣素、雷洛昔芬和雌激素；另一種方法是骨合成代謝劑，目前都是基于甲狀旁腺激素或其類似物。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，消化系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松的密切相關(guān)，通過調(diào)控“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸防治OP，開發(fā)更新治療OP的藥物，更適合特定類型，類如患有炎癥性腸病或慢性萎縮性胃炎的OP患者，具有更方便的給藥方式或給藥方案，甚至更大的療效，從而有效地對OP進一步改善。本文從中醫(yī)“治痿獨取陽明”理論出發(fā)，探討“陽明-痿證-OP”間相關(guān)性，并通過“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸研究其理論作用機制及臨床療效觀察，明確陽明(脾胃)在OP治療中的重要性，從腸道菌群、“脾-肌肉-骨骼”兩種途徑介導(dǎo)，為OP的發(fā)病機制及防治提供新的參考。然而，“骨腸軸”及“脾-肌肉-骨骼”軸間機制研究仍有欠缺，尚無清晰的總體研究。關(guān)于在現(xiàn)代生物化學(xué)、分子途徑、分子生物學(xué)及信號通路的相關(guān)研究將是今后新的研究方向，這可能會探索出更有效的OP治療策略。