經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)在二尖瓣反流治療中的研究進(jìn)展

鄭 錆，曹 宇

昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院心臟大血管外科，云南 昆明 650200

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是中國原發(fā)性或繼發(fā)性瓣膜病變中最常見的瓣膜疾病之一，也是最常引起心力衰竭的原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，35歲以上人群嚴(yán)重MR的發(fā)病率約為0.68%[1]。目前尚無關(guān)于中國MR的準(zhǔn)確流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但通過潘文志等[2]的流行病學(xué)數(shù)據(jù)估測(cè)，在中國，需要接受治療的MR患者約750萬例，其中，重度MR患者約550萬例。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在中國，至少有40%的中度或重度MR患者是老年住院患者，其通常伴有基礎(chǔ)疾病，心功能較差，因此，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高[3]。然而，相對(duì)于二尖瓣置換術(shù)（mitral valve replacement，MVR）而言，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)具有更加微創(chuàng)、恢復(fù)較快及手術(shù)病死率較低等特點(diǎn)，具有極大的發(fā)展前景。

1 MR的病因及分型

MR根據(jù)病因可分為原發(fā)性MR和繼發(fā)性MR。葉蘊(yùn)青等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，在老年MR患者中，原發(fā)性MR的常見病因是退行性MR（29.7%）、風(fēng)濕性MR（5.3%）等；繼發(fā)性MR的常見病因是缺血性MR（25.5%）、功能性MR（23.0%）等。原發(fā)性MR主要由二尖瓣的一種或多種解剖結(jié)構(gòu)異常所致，主要表現(xiàn)為瓣葉脫垂、腱索斷裂等。繼發(fā)性MR是由于各種原因（如缺血性心臟?。?dǎo)致的左心室重構(gòu)不良，繼發(fā)性小葉栓結(jié)和二尖瓣環(huán)解剖結(jié)構(gòu)逐漸改變，最終影響其二尖瓣的結(jié)構(gòu)完整，因此，繼發(fā)性MR的程度可以隨著血流動(dòng)力學(xué)的變化而變化。

目前，國際上較常用的MR功能性分型主要分為3種類型[4-5]：Ⅰ型，瓣膜運(yùn)動(dòng)正常，瓣膜本身無明顯病變，主要由于繼發(fā)性瓣環(huán)擴(kuò)張導(dǎo)致二尖瓣相對(duì)性的關(guān)閉不全，如擴(kuò)張型心肌病繼發(fā)的功能性MR。Ⅱ型，瓣膜運(yùn)動(dòng)過度，常見于腱索冗長、斷裂等原因?qū)е碌陌昴っ摯?。Ⅲ型，瓣膜運(yùn)動(dòng)受限，常見于風(fēng)濕性心臟瓣膜損害、退行性病變導(dǎo)致的瓣葉鈣化（Ⅲa型）及缺血性心臟?。á骲型）。

2 MR的外科手術(shù)治療

目前，外科手術(shù)修補(bǔ)仍是原發(fā)性和繼發(fā)性中重度MR的主要治療方法。大多數(shù)中重度MR患者經(jīng)過外科手術(shù)進(jìn)行二尖瓣修復(fù)或置換后，其心功能得到明顯改善，提高了術(shù)后遠(yuǎn)期生存率[6]。然而，外科手術(shù)的創(chuàng)傷性較大，約50%需要進(jìn)行外科手術(shù)治療的MR患者因高齡、心功能衰竭或者合并多種系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過高[7]，并且二期MR手術(shù)并未被證明能夠提高患者的生存率[8]，因此，需要?jiǎng)?chuàng)傷性較小的治療方法進(jìn)行替代。

3 MR的經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)治療

經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)基于外科手術(shù)中二尖瓣葉緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)的原理，使用一個(gè)特殊的二尖瓣鉗夾器經(jīng)外周血管到達(dá)心臟，在三維超聲的引導(dǎo)下將二尖瓣兩葉的中部縫合，從而將1個(gè)反流的孔改變?yōu)?個(gè)，進(jìn)而改善或消除MR[9]。截至目前，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)是迄今為止治療MR最常用的介入治療手段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2013—2016年，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)的手術(shù)數(shù)量每年約增長84.4%[10]。經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)最早于2003年于歐洲成功實(shí)施[11]。2013年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）開始批準(zhǔn)經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)用于治療原發(fā)性MR和繼發(fā)性MR[12]。根據(jù)2017年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）發(fā)布的瓣膜性心臟病指南[13]，若成功且持久修復(fù)二尖瓣，那么二尖瓣修復(fù)術(shù)優(yōu)于MVR，因此，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)作為新的MR治療技術(shù)逐漸被人們重視。

選擇合適的MR患者是保證經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)治療有效性與安全性的前提，但并不是每例MR患者都適合采取經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)進(jìn)行治療。經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)的適應(yīng)證包括以下幾個(gè)方面[14]。（1）中重度MR；（2）有癥狀患者的左室射血分?jǐn)?shù)≤25%或左室收縮末期直徑≥55 mm；（3）無癥狀患者需滿足以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：①左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為25%～60%；②左室收縮末期內(nèi)徑≥40 mm；③新發(fā)的心房顫動(dòng)；④休息時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓≥50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈收縮壓≥60 mmHg。（4）瓣膜解剖：①二尖瓣開口面積≥4 cm2；②二尖瓣腱索未出現(xiàn)斷裂；③二尖瓣無環(huán)狀鈣化，瓣葉結(jié)構(gòu)正常；④若瓣葉存在小葉連枷，小葉連枷寬度＜15 mm，或連枷間隙＜10 mm；⑤若瓣葉存在小葉栓系，則垂直接合深度應(yīng)＜11 mm或水平接合長度＞2 mm。

經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)在手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)MR患者中具有明顯的治療優(yōu)勢(shì)，并且依然能保持相對(duì)較高的安全性和有效性。一項(xiàng)血管內(nèi)瓣膜邊緣對(duì)邊緣修復(fù)研究Ⅱ（endovascular valve edge-to-edge repair studyⅡ，EVERESTⅡ）研究納入了279例MR患者，其中，80%接受手術(shù)的患者進(jìn)行二尖瓣修復(fù)術(shù)，其余患者接受MVR，隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后12個(gè)月的病死率約為3%，其中，接受二尖瓣修復(fù)術(shù)和MVR患者的住院病死率分別為1.5%和6.0%；中重度或重度MR在二尖瓣修復(fù)術(shù)后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率約為4%，再手術(shù)率約為3%[14]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，盡管接受經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，但二尖瓣鉗夾術(shù)組和手術(shù)修復(fù)組患者的術(shù)后30 d病死率分別為1.6%和3.1%，術(shù)后1年生存率分別為91.5%和92.7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，3821例患者經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)后30 d的病死率為2.8%，術(shù)后1年的病死率為17.4%[16]，與Nickenig等[17]、Vakil等[18]的研究結(jié)果（經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)后1年的病死率分別為15.3%、15.8%）相似。Vakil等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，選擇二尖瓣鉗夾術(shù)的MR患者的術(shù)后30 d病死率較高（4.2%），與Wan等[19]的研究結(jié)果[術(shù)后30 d病死率較低（1.7%）]相反，分析其在一定程度上與MVR患者的篩選條件不同相關(guān)。由此可見，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)后早期病死率為0.7%～7.0%[20-23]。上述研究中，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)與MVR的術(shù)后病死率之間無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Pibarot等[24]通過MitraClip經(jīng)皮治療對(duì)功能性二尖瓣反流的心力衰竭患者的心血管結(jié)局評(píng)估（cardiovascular outcomes assessment of the MitraClip percutaneous therapy for heart failure patients with functional mitral regurgitation，COAPT）試驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療相比，隨訪2年內(nèi)，行MVR患者的心力衰竭住院率和全因死亡率均降低。Khader等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然MVR組與經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)組患者術(shù)后的生存率相似，但經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)組患者術(shù)后MR的復(fù)發(fā)率卻高于MVR組患者，該結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)樵谶x擇患者時(shí)，與MVR組患者相比，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)組患者的病情更加危重（更高的年齡、更低的射血分?jǐn)?shù)和更高的預(yù)測(cè)病死率）。盡管存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，但經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)后患者的生存率可能會(huì)高于進(jìn)行MVR的患者。關(guān)于有效性指標(biāo)分析，韓丹等[26]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)后瓣膜反流分級(jí)為3～4級(jí)的患者比例較治療前降低（17.4%vs96.9%），術(shù)后心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者比例較治療前降低（10.8%vs78.7%），治療后患者6 min步行距離較治療前增加了（134.11±11.97）m。Eleid等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，接受MVR患者的住院時(shí)間明顯縮短，患者通常于1～2 d內(nèi)出院，在提供成本效益的同時(shí)促進(jìn)患者康復(fù)。然而，兩種治療方法具有不同的缺點(diǎn)。經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)的主要缺點(diǎn)是術(shù)后容易出現(xiàn)二尖瓣反流，而MVR會(huì)出現(xiàn)更多的圍手術(shù)期并發(fā)癥，如出血和心律失常等。為了確定高危重癥MR患者的最佳治療方式，需要一種具有良好臨床判斷能力的多學(xué)科個(gè)性化方法。

綜上所述，在目前的MR治療中，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)已經(jīng)成為一種革命性的治療手段，它具有良好的安全性和有效性。EVEREST Ⅱ研究和COAPT臨床試驗(yàn)最初使用的系統(tǒng)是MitraClip系統(tǒng)。第三代經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)的產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)管轉(zhuǎn)向和定位方面的改進(jìn)，以及引入了兩種不同尺寸的夾子。隨著經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)相關(guān)設(shè)備的改革，MitraClip系統(tǒng)的適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，甚至可以根據(jù)患者瓣葉解剖結(jié)構(gòu)的不同定制鉗夾。隨著臨床試驗(yàn)的發(fā)展及設(shè)備的進(jìn)一步創(chuàng)新，經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)相關(guān)設(shè)備可以持續(xù)改進(jìn)，簡化使用步驟，進(jìn)一步提高手術(shù)效果，降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，相信經(jīng)皮二尖瓣鉗夾術(shù)會(huì)使更多的MR患者獲益。