肺癌合并靜脈血栓栓塞的相關(guān)研究

楊靜雯，付秀華

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

0 引言

肺癌是世界上最常見的癌癥之一，雖然中國正在經(jīng)歷癌癥轉(zhuǎn)型，但肺癌的負(fù)擔(dān)仍越來越重，肺癌仍然是中國最常見的癌癥類型和癌癥死亡的主要原因[1]，這已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生問題。靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一。本文就肺癌合并靜脈血栓栓塞的相關(guān)研究進(jìn)行論述。

1 流行病學(xué)

VTE 在所有腫瘤患者中的發(fā)生率約為10%，是癌癥患者死亡的第二大原因，僅次于癌癥本身，可能使腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[2-3]。在各種腫瘤患者中，肺癌患者出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高，肺癌患者的 VTE 發(fā)生率約 7.6%-16.4%[4]，Chew等人調(diào)查91933例肺癌患者[3]，得出VTE 發(fā)病率在癌癥診斷后的前 6 個(gè)月最高，平均為 7.2 次 VTE 事件/100 患者年。近年來隨著精準(zhǔn)靶向治療的研發(fā)及應(yīng)用，肺癌患者的長期生存預(yù)后改善，導(dǎo)致癌癥患者 VTE 累計(jì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

在目前的研究中，從癌癥診斷到 PE 診斷的中位時(shí)間間隔為 5.5 個(gè)月，70% 的患者在癌癥診斷后 1 年內(nèi)被診斷為 PE[5]，PE在肺癌患者中很常見，肺癌合并PE發(fā)生率為 3.7%[6]，肺癌是引起PE的第六大惡性腫瘤[7]，隨著全球尸檢總數(shù)的減少，PE的發(fā)病率可能被低估，特別是對(duì)于猝死的肺癌患者。PE在肺癌的進(jìn)程中起著重要的作用，因?yàn)樗绊懼颊叩纳鏁r(shí)間。PE的發(fā)生與肺癌患者的生存率降低有關(guān)，并且在尸檢時(shí)，10% 的肺癌患者報(bào)告了肺栓塞是死亡原因的證據(jù)[8]。

VTE可能使肺癌患者的病情加重，影響其對(duì)原發(fā)腫瘤的積極治療，最終導(dǎo)致生存時(shí)間縮短。以往研究表明腫瘤相關(guān) VTE 事件是癌癥患者死亡和預(yù)后不良的相關(guān)因素[9]，由于肺癌合并VTE的病例在臨床工作中所見越來越多，已經(jīng)引起大家的重視。

2 發(fā)生機(jī)制

癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞的病理生理機(jī)制是多因素的。癌癥患者通常處于高凝狀態(tài)，因?yàn)樗麄兺ǔＴ?Virchow 三聯(lián)征的每個(gè)組成部分都出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致血栓形成。這三個(gè)組成部分是血流停滯、內(nèi)皮損傷和高凝狀態(tài)[10]，腫瘤壓迫血管會(huì)引起血流淤滯，腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)物可導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷和高凝狀態(tài)[11]，如重要的組織因子，它在腫瘤進(jìn)展和 VTE 形成中都起作用。它由癌細(xì)胞異常產(chǎn)生，并發(fā)揮外在凝血途徑激活劑的作用，導(dǎo)致因子 X 的激活，從而導(dǎo)致纖維蛋白合成和血小板活化。除組織因子外，一些癌細(xì)胞還可以產(chǎn)生其他物質(zhì)，例如直接刺激因子 Xa 的獨(dú)特癌癥促凝因子，被認(rèn)為有助于血栓的形成，但必須完成進(jìn)一步的研究才能更徹底地量化這種關(guān)聯(lián)[12-14]。此外，癌癥會(huì)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放過多[15]。釋放的最突出的細(xì)胞因子是腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白細(xì)胞介素 1 和白細(xì)胞介素 1b (IL-1b)，它們會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞上血管性血友病因子和 TF 的表達(dá)[16]。除了促凝活性外，這些細(xì)胞因子還可以抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白和蛋白 C 抗凝途徑[17-18]。通過抑制這些抗凝途徑的細(xì)胞因子，存在更大的血栓形成[12]風(fēng)險(xiǎn)。中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NETs) 也在血栓形成過程中起著重要的作用，盡管它們是對(duì)感染的生理反應(yīng)，但最近的研究已經(jīng)確定了它們?cè)?血栓形成中的作用。NET 可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子，導(dǎo)致血小板粘附和聚集，這是形成血栓所必需的[19-20]。NETs 還可以為血小板粘附和聚集提供直接平臺(tái)和支架[21]。此外，NETs 可能與腫瘤進(jìn)展以及血栓形成有關(guān)，因?yàn)樗鼈兊牡鞍酌缚赡軙?huì)促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)一步的細(xì)胞毒性作用[22]。Mauracher等人在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)瓜氨酸組蛋白 H3 (H3Cit)與前六個(gè)月的 VTE 發(fā)生率增加有關(guān)，并進(jìn)一步加強(qiáng)了 NETs在血栓形成中的作用[23]。

3 危險(xiǎn)因素

肺癌合并VTE是多種因素聯(lián)合作用所致，通常由于以下三類：患者相關(guān)危險(xiǎn)因素、腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素、治療相關(guān)危險(xiǎn)因素。

患者相關(guān)危險(xiǎn)因素：（1）年齡方面：Zhang等人回顧性研究中顯示[24]，60 歲以上的肺癌患者比年輕肺癌患者更容易發(fā)生 VTE。但有研究發(fā)現(xiàn)，年輕肺癌患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)更高，如在Chew等人的隊(duì)列研究分析中[3]，45歲以下的患者中，NSCLC 患者的 VTE 發(fā)病率最高；因此，年齡與肺癌合并VTE的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。（2）性別方面：根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，顯示性別與肺癌合并VTE 風(fēng)險(xiǎn)之間沒有顯著相關(guān)性，但Young等人的回顧性研究中[25]表明女性患 VTE 的風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)這些不一致結(jié)果的可能解釋包括研究設(shè)計(jì)和患者納入標(biāo)準(zhǔn)的差異。可見性別與肺癌合并VTE的關(guān)系需進(jìn)一步研究。（3）種族方面：種族也與腫瘤合并VTE有關(guān)，在一般人群中，VTE的風(fēng)險(xiǎn)隨種族變化，非洲裔美國人最高，其次是白種人和西班牙裔，亞洲人的[26]最低。在美國的一項(xiàng)大型研究中，對(duì)91 933 名肺癌患者進(jìn)行了隨訪，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)非裔美國人、白種人和西班牙裔的VTE發(fā)生率在每100個(gè)患者年7.2到7.6之間，亞裔美國人的發(fā)病率較低（每100名患者年3.7例）[3,27]。（4）其他方面：如下文獻(xiàn)中證實(shí)心房顫動(dòng)、慢性腎臟疾病、心血管疾病以及超重或肥胖等合并癥會(huì)增加肺癌合并 VTE的風(fēng)險(xiǎn)，近期住院也會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[28,29]。

腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素：（1）病理類型：病理上肺癌分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），NSCLC患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)高于SCLC[30]，而在多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道中證實(shí)，與其他類型相比，非小細(xì)胞肺癌的亞型腺癌 VTE風(fēng)險(xiǎn)更高，如Blow等人納入537名首次診斷肺癌的患者，腺癌患者的風(fēng)險(xiǎn)高于鱗狀細(xì)胞癌患者的3倍[31]。有關(guān)研究表面腺癌通過分泌可能導(dǎo)致 VTE 的粘蛋白成分來激活促凝血因子,由于內(nèi)皮細(xì)胞活化增加、纖維蛋白降解增加和凝血酶生成耗盡，肺腺癌患者可能表現(xiàn)出明顯的血液高凝狀態(tài)[32]。（2）分期：癌癥的分期也是VTE的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素；與局部腫瘤相比，晚期與VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)，Ⅲ至Ⅳ期是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如Li等人在一項(xiàng)回顧性研究中顯示肺癌患者在確診肺栓塞時(shí)多處于Ⅲ、Ⅳ期[33]。晚期肺癌患者相對(duì)于早期肺癌患者而言，凝血酶、腫瘤促凝素及細(xì)胞因子呈現(xiàn)出更高水平，這可能是晚期患者更易合并 VTE 的主要原因[34]。（3）基因突變：隨著肺癌精準(zhǔn)治療時(shí)代的開啟，現(xiàn)基因突變檢測(cè)大量應(yīng)用在臨床治療中，根據(jù)如下文獻(xiàn)研究顯示，EGFR突變、ALK重排、ROS-1重排與VTE具有相關(guān)性。在一項(xiàng)納入11262例肺癌患者的Meta分析中，證實(shí)EGFR是VTE事件最強(qiáng)烈且可重復(fù)的預(yù)測(cè)因子[35]。DOU 等人[36]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中得出EGFR 野生型患者 1 年和 2 年后發(fā)展 為VTE的可能性分別為13.2%和15.5%(EGFR突變 型為8.3%和9.7%)，多因素分析發(fā)現(xiàn)EGFR野生型患者較 EGFR 突變型患者具有更高的 VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且 EGFR 突變型與 VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)加拿大研究中，ALK 重排隊(duì)列中，VTE 的發(fā)生率比之前報(bào)道的一般 NSCLC人群高 3 到 5 倍[4]。一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究[37]顯示 ROS-1 重排的 NSCLC 中 VTE 事件比野生型NSCLC 的 VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高 3-5 倍。根據(jù)上述文獻(xiàn)所述，考慮EGFR突變可能是VTE的保護(hù)因素，ALK重排、ROS-1重排可能是危險(xiǎn)因素，這些基因突變可能是通過調(diào)控組織因子TF或腫瘤相關(guān)黏蛋白影響VTE的發(fā)生。

4 治療相關(guān)危險(xiǎn)因素

（1）手術(shù)方面：手術(shù)是肺癌發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，因?yàn)槭中g(shù)可能損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致高凝狀態(tài)，致使血栓形成，如一項(xiàng)納入65513名診斷為肺癌的患者研究[38]顯示接受全肺切除術(shù)的患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加。（2）化療方面：化療是肺癌合并VTE的危險(xiǎn)因素，在加拿大一項(xiàng)匯總3個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)[39]的數(shù)據(jù)分析中顯示，在早期和晚期 NSCLC 患者中，接受化療的患者VTE 發(fā)生率更高。且與其他藥物相比，接受吉西他濱治療的患者 VTE 發(fā)生率增加?；诩魉麨I的方案與 VTE 發(fā)生幾率增加約 3.0倍相關(guān)[40]?；熕幬锟芍苯訐p害血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮抗血栓特性的喪失，而且化療可誘導(dǎo)組織因子的過表達(dá)，細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸的暴露量增加，以及促凝劑微粒的釋放[41]。所有這些機(jī)制都可以在VTE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。基于現(xiàn)有文獻(xiàn)[42,43]，可得出免疫療法、放療與VTE有關(guān)，但靶向藥物治療是否與VTE有關(guān)目前文獻(xiàn)尚未得出，還需進(jìn)一步研究。（3）中心靜脈導(dǎo)管：導(dǎo)管相關(guān)血栓也是不容忽視，大多數(shù)接受化療的癌癥患者需要數(shù)周或數(shù)月的有效靜脈通路,中心靜脈端口導(dǎo)管廣泛用于這種情況。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究[44]顯示7.6% 的患者在導(dǎo)管植入后的前 3 個(gè)月內(nèi)會(huì)發(fā)生 DVT或 PE。一項(xiàng)前瞻性、全球性、非干預(yù)性隊(duì)列研究[45]在多變量 Cox 回歸分析中得出 VTE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子有中心靜脈導(dǎo)管的存在。插入中心靜脈導(dǎo)管會(huì)造成局部靜脈損傷。導(dǎo)管插入也促進(jìn)了纖維蛋白的沉積以及平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的生長有助于導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的發(fā)展。中心靜脈導(dǎo)管插入后 24 小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致新血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)很高。導(dǎo)管在血管內(nèi)的持續(xù)移動(dòng)會(huì)產(chǎn)生內(nèi)皮損傷和血栓形成，從而導(dǎo)致靜脈閉塞。導(dǎo)管的特性決定了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的高低。這些包括設(shè)備的類型、進(jìn)入部位、導(dǎo)管的直徑和導(dǎo)管尖端的位置[46,47]。

5 診斷

VTE的診斷往往具有隱匿性，但可通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)幫助診斷。DVT 通常表現(xiàn)為單側(cè)腿部疼痛、發(fā)紅和腫脹，PE常表現(xiàn)為胸痛、氣短、呼吸急促、心動(dòng)過速，頭暈或暈厥。由于 DVT 和 PE 的非特異性，需要其他方法幫助診斷。D-二聚體檢測(cè)高度敏感，可以排除低或中等預(yù)測(cè)概率患者的 PE。經(jīng)年齡和風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的 D-二聚體檢測(cè)比典型的 500 μg/L臨界值具有更高的特異性，并且可能有助于排除那些低概率或不太可能發(fā)生 PE 的患者。靜脈造影和肺動(dòng)脈造影是 VTE 最準(zhǔn)確的診斷方法；然而，由于其高成本、侵入性以及與造影劑相關(guān)的可能的副作用，這些在臨床實(shí)踐中使用較少。侵入性較小、更常見的測(cè)試包括腿部壓縮超聲、肺動(dòng)脈CT血管造影（CTPA）和通氣-灌注掃描[48,49]。

6 治療與預(yù)防

目前的指南[50,51]建議使用低分子肝素（LMWH）至少 6 個(gè)月來治療癌癥患者已確診的 VTE，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2020指南[50]將治療過程分為初始抗凝和長期（≥6 個(gè)月）抗凝,建議將 LMWH、普通肝素（UFH）、磺達(dá)肝素或利伐沙班用于癌癥患者VTE 的初始治療,對(duì)于長期抗凝，LMWH、依度沙班或利伐沙班 ≥ 6 個(gè)月是首選，因?yàn)槠浏熜?yōu)于維生素K拮抗劑（VKA）。與 LMWH相比，直接口服抗凝劑（DOAC）是一種有吸引力的治療方法，因?yàn)樗鼈兪强诜o藥而不是皮下注射，并且不需要任何監(jiān)測(cè)。目前ASCO 2020[50]建議口服抗凝劑僅用于門診腫瘤患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）癌癥相關(guān)VTE 指南[52]指出，對(duì)于近端 VTE 患者，6 個(gè)月的 LMWH 治療仍然是首選，以防止晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者的復(fù)發(fā),但對(duì)于拒絕或有令人信服的理由避免使用 LMWH 的患者，DOAC 是可接受的替代方案。ASCO 2020[50]最近更新，DOAC已成為初始和長期抗凝治療的推薦治療策略，這是一個(gè)顯著的變化，已經(jīng)推薦了三種 DOAC，它們具有不同的指導(dǎo)方針；利伐沙班推薦用于初始抗凝和長期抗凝，艾多沙班用于長期抗凝，未提及阿哌沙班。已經(jīng)有研究表明，DOAC 與用于治療 VTE 的常規(guī)抗凝劑一樣安全有效[53]?？紤]如果它們被最終證明與LMWH 一樣有效且耐受性良好，它們可以改善患者的護(hù)理和生活質(zhì)量，期待DOAC的下一步進(jìn)展。

盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)目鼓委煟珡?fù)發(fā)性VTE 在癌癥患者中并不少見。缺乏依從性、因出血或手術(shù)而暫時(shí)停止治療、劑量不足、癌癥進(jìn)展或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥是 VTE 復(fù)發(fā)的可能原因。LMWH 被認(rèn)為是首選方法。如果正在接受 UFH、VKA（范圍內(nèi)）或 DOAC治療，則出現(xiàn)復(fù)發(fā)性 VTE 的患者應(yīng)轉(zhuǎn)換為治療性 LMWH。盡管使用 LMWH 進(jìn)行了最佳抗凝，但患有癌癥和有癥狀的復(fù)發(fā)性 VTE 的患者應(yīng)繼續(xù)使用更高劑量的 LMWH，從當(dāng)前劑量的 25% 開始增加，或者如果患者一直接受非治療劑量，則恢復(fù)治療性體重調(diào)整劑量。如果觀察到改善，應(yīng)使用相同劑量的 LMWH。在沒有臨床改善的情況下，可以根據(jù)抗 Xa 峰值水平進(jìn)一步升級(jí),還建議在某些情況下使用腔靜脈過濾器[54]。

根據(jù)國內(nèi)外多項(xiàng)腫瘤患者的靜脈血栓栓塞預(yù)防和治療指南[50-52]推薦：所有無禁忌的腫瘤住院患者均需VTE預(yù)防，推薦使用低分子肝素（LMWH）用于住院/門診腫瘤患者VTE的預(yù)防，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）2020[51]建議行高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)者需術(shù)前抗凝治療，明確抗凝時(shí)間至少7-10天，指南推薦使用普通肝素、低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班用于腫瘤的VTE預(yù)防。ASCO 2020[50]建議接受重大癌癥手術(shù)的患者應(yīng)在手術(shù)前開始接受預(yù)防，并持續(xù)至少 7 至 10 天。肝素也被推薦作為住院期間癌癥相關(guān) VTE 的一級(jí)預(yù)防。在腫瘤手術(shù)的情況下，還建議預(yù)防至少 7 至 10 天，并且可以持續(xù) 4 周。建議在化療過程中考慮使用 LMWH進(jìn)行預(yù)防[55]。

臨床實(shí)踐指南和大量臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)承認(rèn)，適當(dāng)使用 VTE 預(yù)防是安全和有效的。盡管如此，實(shí)踐調(diào)查結(jié)果表明 VTE 預(yù)防可能仍未得到充分利用。腫瘤學(xué)和血栓形成基礎(chǔ)研究 (FRONTLINE) 調(diào)查指出，只有 50% 的外科腫瘤學(xué)家和 5% 的內(nèi)科腫瘤學(xué)家在癌癥患者中常規(guī)使用 VTE 預(yù)防。為了預(yù)測(cè)癌癥患者的VTE 事件，已經(jīng)創(chuàng)建了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。也許最常用的是 Khorana 分?jǐn)?shù)，它根據(jù)患者和腫瘤特征給予分?jǐn)?shù)，能夠?qū)AT風(fēng)險(xiǎn)分為三類：高風(fēng)險(xiǎn)（隨后2.5個(gè)月內(nèi)發(fā)生7% VTE 事件）、中等風(fēng)險(xiǎn)（2%）和低風(fēng)險(xiǎn)（0.5%）[56]。

在臨床工作中，醫(yī)生被要求仔細(xì)評(píng)估最佳抗血栓藥物、出血和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)分層、潛在的藥物相互作用以及患者的偏好，以確定每個(gè)個(gè)體的最佳策略。

7 小結(jié)

肺癌合并VTE的發(fā)病率相對(duì)高且預(yù)后差，VTE事件是肺癌患者死亡的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，癥狀往往表現(xiàn)隱匿，易被忽視，早期、準(zhǔn)確的診斷和及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委烿TE對(duì)于肺癌至關(guān)重要。通過了解危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制等內(nèi)容，可以為肺癌合并VTE患者的高危篩查提供理論依據(jù)，可以加強(qiáng)VTE的篩查、評(píng)估及早期預(yù)防，提高患者的生存期。現(xiàn)對(duì)肺癌合并VTE患者的危險(xiǎn)因素還需要進(jìn)一步的證實(shí)研究，對(duì)于其治療與預(yù)防還需要廣泛的現(xiàn)實(shí)世界的研究加以共識(shí)。迫切需要專注于將臨床試驗(yàn)和研究轉(zhuǎn)化為基于衛(wèi)生系統(tǒng)的實(shí)踐方法的實(shí)施科學(xué)，以減輕癌癥相關(guān) VTE 的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。