米諾環(huán)素聯(lián)合替硝唑局部用藥治療慢性牙周炎的研究進(jìn)展

高喜洋

（北華大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，吉林 吉林 132000）

0 引言

慢性牙周炎(chronic periaortitis,CP)是臨床常見口腔科疾病，近年來，隨著人們飲食習(xí)慣發(fā)生巨大改變，牙周疾病患病率顯著升高。據(jù)有文獻(xiàn)顯示，成人中伴有牙周問題的人群高達(dá)80%[1]。慢性牙周炎是一種牙周組織感染性疾病，主要因自身免疫反應(yīng)與細(xì)菌感染引起；隨著病情進(jìn)展，口腔寄生微生物與宿主平衡打破，造成微生物泛濫，誘發(fā)宿主強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，造成牙槽骨吸收破壞、牙周袋形成，牙周結(jié)締組織附著喪失、組織斷裂等[2]。若患者不及時治療，任其發(fā)展，會導(dǎo)致組織明顯損傷，局部牙齒松動，甚至造成牙齒脫落，對患者咀嚼功能、身心健康均造成影響。目前，臨床對于慢性牙周炎主要采取根面平整術(shù)與潔治，但實(shí)際臨床中常規(guī)手術(shù)操作，無法徹底清除牙周組織每個角落，如牙齒鄰間區(qū)、根分叉區(qū)、牙周袋等，手術(shù)操作存在一定物理局限性，無法徹底治療部分厭氧菌感染問題，容易引起術(shù)后復(fù)發(fā)[3]。因此，除手術(shù)治療外，在慢性牙周炎治療中輔助藥物治療顯得尤為重要，主要治療目標(biāo)在于抑制炎癥進(jìn)展，降低細(xì)菌負(fù)荷，促使牙周損傷組織的修復(fù)與再生。

局部基于宿主調(diào)節(jié)劑、微生物抑制劑的治療，對病原微生物選擇性地抑制或消除，被認(rèn)為是臨床有效干預(yù)措施。局部用藥作為一種非全身性輔助治療措施，可保證局部藥物濃度持續(xù)釋放，對器械難以達(dá)到、牙齦下等隱匿部位微生物進(jìn)行抑制，達(dá)到治療目的[4]。米諾環(huán)素、替硝唑是臨床治療慢性牙周炎常用藥物，可有效抑制致病菌，促進(jìn)局部組織的再生，改善臨床癥狀。現(xiàn)就聯(lián)合兩種藥物治療慢性牙周炎的現(xiàn)狀予以綜述。

1 慢性牙周炎病因

牙周炎作為一種破壞性、慢性疾病，其致病因素眾多，一般分為外部因素、全身因素、局部因素。其一、外部因素：如肥胖、吸煙等，長期吸煙人群，口腔環(huán)境長期受到香煙中有害物質(zhì)影響，對口腔局部免疫應(yīng)答造成影響，對中性粒細(xì)胞功能形成抑制，增加牙周炎發(fā)生風(fēng)險[5]。其二、全身因素：主要包括精神壓力、遺傳因素、全身系統(tǒng)性疾病等。其三、局部因素：主要包括食物嵌塞、創(chuàng)傷性咬合、牙石因素、菌斑因素等；其中最主要因素是牙菌斑引起的炎癥反應(yīng)，牙菌斑主要在牙齒表面附著，形成一層緊密的生物薄膜，主要由組織殘骸、細(xì)胞、食物殘渣、細(xì)菌團(tuán)塊組成；牙菌斑未及時清理，隨著其鈣化形成牙石，進(jìn)一步危害牙周健康，且其物理性質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，對周圍軟組織形成磨損與壓迫，同時對腺體導(dǎo)管造成阻塞，對局部循環(huán)與代謝造成不利影響，形成缺氧、封閉的環(huán)境，為細(xì)菌的繁殖、增生創(chuàng)造條件，形成牙周炎[6]。

2 慢性牙周炎發(fā)病機(jī)制

目前，臨床對于牙周炎發(fā)病機(jī)制尚存在一定爭議，不同學(xué)者看法與觀點(diǎn)存在差異，主要包括以下幾點(diǎn)。其一、部分學(xué)者認(rèn)為，炎癥介質(zhì)是牙周炎發(fā)病主要病因，尤其是白細(xì)胞介素，在促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶類的合成、骨質(zhì)吸收，增加牙周炎遺傳易感性等方面發(fā)揮重要作用。其二、在牙周炎發(fā)病過程中，由于基質(zhì)金屬蛋白酶類的降解作用，大量破壞牙周結(jié)締組織與膠原，造成牙周組織的損傷[7]。同時基質(zhì)金屬蛋白酶類激活其他酶，形成級聯(lián)反應(yīng)，加重病情。其三、在牙周炎發(fā)病中，大量的牙周自由基水平升高，而谷胱甘肽過氧化物酶水平被抑制，對局部自由基清除能力明顯降低，引起炎癥反應(yīng)[8]。

3 米諾環(huán)素與替硝唑治療慢性牙周炎機(jī)制

3.1 米諾環(huán)素治療慢性牙周炎的機(jī)制

鹽酸米諾環(huán)素是臨床常用藥物，屬于第二代半合成四環(huán)素類抗菌藥物，又稱鹽酸二甲胺四環(huán)素，其具備良好的組織吸收效果?，F(xiàn)代研究顯示，鹽酸米諾環(huán)素軟膏作為一種最廣泛的藥物，主要依照一級動力學(xué)過程釋放，在口腔局部用藥中，其血藥濃度或口腔用藥量是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度關(guān)鍵，藥物半衰期不受到用藥劑量影響，藥物釋放并非恒速進(jìn)行，處于緩慢釋放狀態(tài)[9]。在牙周袋內(nèi)鹽酸米諾環(huán)素軟膏，主要通過基質(zhì)水合作用，實(shí)現(xiàn)與牙周袋內(nèi)齦溝液接觸，黏附于牙周袋內(nèi)，起到一定存儲效果，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)性的釋放有效物質(zhì)，維持牙周局部長時間的藥物濃度與活性，發(fā)揮長效抗菌效果，達(dá)到治療牙周炎的目的[10]。

3.1.1 抑制膠原酶活性

慢性牙周炎患者口腔環(huán)境改變，大量多類桿菌寄生，并產(chǎn)生大量膠原酶，對多種蛋白質(zhì)進(jìn)行水解，將膠原纖維進(jìn)行廣泛降解，造成牙周結(jié)締組織附著喪失、破壞；同時，對骨膠原形成降解效果，破骨細(xì)胞受到降解的膠原片段吸收或刺激，對牙槽骨造成破壞，引起骨吸收，進(jìn)一步推動牙周炎病情發(fā)展[11]。隨著患者病情加重，患牙周圍組織與齦溝液中金屬蛋白酶、膠原酶活性升高，進(jìn)一步破壞牙周組織，形成惡性循環(huán)，加劇病情。鹽酸米諾環(huán)素能夠?qū)Υ罅康难装Y源性膠原酶進(jìn)行抑制，其中以中性白細(xì)胞為主，降低膠原酶、金屬蛋白酶活性水平，減輕對牙周結(jié)締組織、軟組織的破壞，為組織修復(fù)提供條件[12]。有研究顯示，鹽酸米諾環(huán)素可選擇性地抑制中性粒細(xì)胞、牙齦卟啉單胞菌來源的膠原酶[13]。另一項(xiàng)報道指出，鹽酸米諾環(huán)素對于牙周膜組織正常膠原酶活性無明顯抑制效果，則對正常人牙周膜細(xì)胞影響甚微[14]。

3.1.2 促進(jìn)牙周組織再生

慢性牙周炎的治療中，減少附著喪失水平是最理想治療目標(biāo)。鹽酸米諾環(huán)素PH：1-2，具備較為良好的酸度水平；通過局部用藥，可很好地將牙本質(zhì)表面污濁層進(jìn)行腐蝕清除，讓根面組織輕度脫礦，使牙本質(zhì)小管開放，讓牙骨質(zhì)表面或牙本質(zhì)表面細(xì)胞外基質(zhì)充分暴露，如纖連素、蛋白多酶、Ⅰ型膠原等[15]。同時，該藥物能在牙根表面牢固吸附，緩慢釋放藥物有效物質(zhì)，對多種蛋白水解酶形成長效抑制，對血凝塊起到保護(hù)作用，為牙周新附著形成、組織再生創(chuàng)造條件[16]。該藥物可促進(jìn)牙齦上皮細(xì)胞形成多樣的絲狀偽足，增加膠原量與總蛋白合成，促進(jìn)牙周膜細(xì)胞增殖，加速細(xì)胞骨架合成，快速恢復(fù)上皮保護(hù)屏障，促進(jìn)牙周組織的再生。據(jù)有關(guān)研究顯示，在牙周炎治療中鹽酸米諾環(huán)素具備良好的去除污濁層效果[17]。此外，鹽酸米諾環(huán)素該可介導(dǎo)、釋放大量的生長因子，將非依賴或依賴的雄激素代謝旁路激活，增強(qiáng)5α-降解酶表達(dá)水平，提高活性的5α-脫氫睪酮表達(dá)水平；并且在藥物刺激作用下，局部血清通路被激活，并對牙齦中巨噬細(xì)胞、血小板進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)雄激素代謝水平，提高5α-脫氫睪酮水平，增強(qiáng)牙周組織在炎癥狀態(tài)下修復(fù)功能，實(shí)現(xiàn)牙周組織再生[18]。

3.2 替硝唑治療慢性牙周炎的機(jī)制

替硝唑作為一種常用藥物，屬于第二代硝基咪唑藥物，該類藥物具備極為顯著的抗菌效果，尤其是針對厭氧菌感染引起的疾?。皇桥R床理想的革蘭陰性無芽孢厭氧菌治療藥物。一般，用藥后替硝唑?yàn)橹饕行С煞郑趸贿€原成為具有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，對細(xì)胞DNA合成形成明顯抑制，促進(jìn)細(xì)菌的快速凋亡[19]。相比于甲硝唑，替硝唑?qū)捬蹙臍缱饔酶鼮轱@著，且該藥物抗菌活性強(qiáng)，副作用小、毒性相對較弱；尤其是對于脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素類桿菌、牙齦類桿菌的殺滅效果達(dá)到91%[20]。同時對口腔螺旋體具備良好抑制作用，可有效預(yù)防雙重感染，減少菌群失調(diào)的發(fā)生。

在慢性牙周炎局部用藥治療中，替硝唑具備組織滲透性強(qiáng)、局部藥物濃度高的特點(diǎn)，使牙周致病菌感染被有效控制。局部用藥避免口服全身用藥引起的藥物不良反應(yīng)，提高藥物安全性，同時可維持長時間藥物效果達(dá)到理想治療目的。此外，替硝唑在牙周炎治療中，可一定程度減輕牙周組織出血、腫脹等癥狀，快速消除牙周袋，提高牙齒穩(wěn)固性，改善牙周炎治療效果。

4 米諾環(huán)素聯(lián)合替硝唑的臨床治療現(xiàn)狀

近年來，隨著醫(yī)療水平提高，醫(yī)療方式逐步轉(zhuǎn)變，加之各種耐藥菌株的出現(xiàn)，促使臨床聯(lián)合用藥治療的發(fā)展。替硝唑與米諾環(huán)素均是臨床治療慢性牙周炎常用藥物，近十幾年來，臨床關(guān)于兩種藥物聯(lián)合使用的報道越來越多。

全知怎等[21]在一項(xiàng)研究中評價了兩種藥物聯(lián)合使用安全性，其認(rèn)為，對于慢性牙周炎患者實(shí)施聯(lián)合以上藥物治療安全性較高，且可起到明顯的互補(bǔ)協(xié)同作用；替硝唑作為強(qiáng)效厭氧菌抑制藥物，可解決鹽酸米諾環(huán)素存在的不足，起到全面抗菌的目的。劉欽贊等[22]認(rèn)為，聯(lián)合替硝唑與米諾環(huán)素用藥，可改善患者機(jī)體免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)齦溝液TGF-β、IL-10表達(dá)水平，提高外周血液循環(huán)系統(tǒng)Treg、Th17水平。蒲潔華等[23]對慢性牙周炎患者應(yīng)用替硝唑聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素軟膏局部用藥治療，其觀察治療4周后觀察組50例PLI、SBI、PD均下降優(yōu)于對照組（P ＜0.05），其指出聯(lián)合治療方案，相比常規(guī)治療措施效果更優(yōu)。姚姝博等[24]對急性智齒冠周炎應(yīng)用替硝唑聯(lián)合米諾環(huán)素治療，并指出聯(lián)合方案可更好控制牙周感染，減輕牙周疼痛，改善患者預(yù)后。Kirchberg M等[25]在一項(xiàng)平行、隨機(jī)對照研究中，利用米諾環(huán)素聯(lián)合替硝唑治療中重度慢性牙周炎，隨訪1年后實(shí)驗(yàn)組患者BI、AL、PD指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組；同時，其研究指出聯(lián)合治療可減少骨高度增加所消耗的時間。

5 小結(jié)

慢性牙周炎的治療方法眾多，除手術(shù)治療外，為減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，鞏固治療效果，需要高度重視對患者藥物輔助治療。米諾環(huán)素與替硝唑均是臨床常用藥物，聯(lián)合使用可發(fā)揮顯著的協(xié)同效果，替硝唑以其良好的、高效的抑菌效果，可有效殺滅牙周厭氧菌，同時促進(jìn)牙周水腫緩解；鹽酸米諾環(huán)素除強(qiáng)效抗菌效果外，對膠原酶活性可顯著抑制，預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展，阻止骨吸收，促進(jìn)牙周組織、吸附的再生。兩種藥物聯(lián)合使用，可更好地提高慢性牙周炎治療效果，可作為慢性牙周炎重要輔助治療方法。