AMPK/mTOR信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

蔣碧佳

（廣西桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 桂林 541100）

腫瘤主要是由信號(hào)在傳遞過(guò)程中發(fā)生紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞異常增生引起的。研究顯示，與正常細(xì)胞相比，大部分腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的能力更強(qiáng)，但其利用轉(zhuǎn)化葡萄糖的能力卻比正常細(xì)胞差。即便是在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞仍不會(huì)以線粒體氧化代謝的方式攝取能量，而主要以糖酵解的方式攝取能量，這被稱(chēng)為“Warburg”現(xiàn)象[1]。這種獨(dú)特的代謝方式被認(rèn)為是腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)。有研究指出，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）之間的負(fù)性調(diào)控關(guān)系會(huì)影響細(xì)胞的凋亡[2]，這可能與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、自噬、耐藥等有密切的關(guān)系。本文主要是對(duì)AMPK/mTOR 信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AMPK 概述

AMPK 是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶(STK)。它是由三個(gè)亞基(α 亞基、β 亞基、γ 亞基) 以1:1:1的比例組成的異源三聚體。蛋白激酶復(fù)合物的活性往往是由催化亞基中的α 亞基決定的。AMPK 的結(jié)構(gòu)核心是β 亞基，該亞基可起到抑制AMPK 活性的作用。γ 亞基可通過(guò)抑制Thr172位STK 殘基位點(diǎn)的去磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)AMPK 的激活。細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP 濃度的升高可激活A(yù)MPK，促進(jìn)合成代謝、抑制分解代謝，從而可維持細(xì)胞的能量穩(wěn)定?；罨腁MPK 具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及自噬、干擾細(xì)胞周期等功能。AMPK 在能量代謝過(guò)程中可敏銳地感知應(yīng)力變化，并進(jìn)行相應(yīng)調(diào)節(jié)，因而也被稱(chēng)為“能量調(diào)節(jié)器”[3]。近年來(lái)，關(guān)于AMPK 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用臨床上仍存在爭(zhēng)議。Dasgupta Biplab 等[4]的研究顯示，AMPK 能增強(qiáng)癌細(xì)胞在內(nèi)在環(huán)境應(yīng)激和外部壓力下的生存能力。這可能與不同AMPK 家族成員可參與不同信號(hào)傳導(dǎo)通路，或?qū)ν废掠涡盘?hào)分子產(chǎn)生不同影響等因素有關(guān)。

2 mTOR 概述

mTOR 也 是 一 種STK ， 其 能 夠 以mTORC1和mTORC2 兩種形式存在。其中mTORC1 可以對(duì)蛋白質(zhì)的合成進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)控[5]。mTORC2 可通過(guò)參與糖代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤演變過(guò)程的調(diào)控[6]。有研究指出，mTOR 對(duì)蛋白質(zhì)翻譯、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化及存活、細(xì)胞增殖等均具有重要的調(diào)控作用[7]。其活性的異常與肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥等密切相關(guān)[8]。

3 AMPK/mTOR 信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

3.1 激活A(yù)MPK/mTOR 信號(hào)通路的作用

有研究指出，激活A(yù)MPK/mTOR 信號(hào)通路可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的阻斷。mTOR 是多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)樞紐，也是它們的交匯中心。研究表明，AMPK的激活進(jìn)程可受到細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP 比值的影響。在AMPK 活性被激活后，其對(duì)下游mTOR 的抑制途徑主要有以下兩條：1）直接磷酸化TSC2 上的1345 位蘇氨酸，激活TSC1/TSC2 復(fù)合物（該復(fù)合物可抑制Rheb的活性），從而可間接抑制mTORC1 的活性；2）直接磷酸化Raptor 上的722 位絲氨酸殘基和792 位絲氨酸殘基，使Raptor 失去活性，從而起到抑制mTORC1活性的作用。相關(guān)的研究指出，抑制mTOR 的活性可影響葡萄糖及蛋白質(zhì)的合成進(jìn)程，從而可起到有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖的作用[9]。Liu Yu 等[10]的研究證實(shí)，白藜蘆醇可通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR 信號(hào)通路來(lái)抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡。Reyes Ryan 等[11]的研究證實(shí)，索拉菲尼可通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR 通路來(lái)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期阻滯?？傊?，采用各種方式激活A(yù)MPK 都可以直接或間接地抑制mTORC1 的活性，阻礙其下游分子4E-BP1、S6K1及caspase-3 的磷酸化進(jìn)程，干擾蛋白質(zhì)的合成進(jìn)程，從而可使細(xì)胞周期被阻滯在G0/G1 期，使患者體內(nèi)的腫瘤呈現(xiàn)出生長(zhǎng)停滯或消退的態(tài)勢(shì)。有研究指出，AMPK/mTOR 信號(hào)通路可通過(guò)激活A(yù)MPK 來(lái)起到抑制mTORC1 活性的作用，從而可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

3.2 AMPK/mTOR 信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用

控制腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移對(duì)治療腫瘤至關(guān)重要。但目前臨床上對(duì)于AMPK/mTOR 通路在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用仍存在爭(zhēng)議。李傳翠等[12]的研究顯示，KIF18B 可通過(guò)激活A(yù)MPK/mTOR 信號(hào)通路促進(jìn)白血病細(xì)胞株HL-60 的增殖和侵襲，從而可導(dǎo)致兒童白血病的惡化。而Li Minjing 等[13]的研究則顯示，ATIC 可通過(guò)抑制AMPK-mTOR-s6K1 途徑來(lái)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生存、增殖和遷移。上述兩項(xiàng)研究提示，通過(guò)激活或抑制AMPK/mTOR 信號(hào)通路均能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制。我們推測(cè)這可能與以下原因相關(guān)：1）mTOR 能夠以?xún)煞N復(fù)合體的形式存在，即mTORC1 和mTORC2。這兩種復(fù)合體的作用機(jī)制不同，對(duì)其進(jìn)行不同的調(diào)節(jié)即可產(chǎn)生不同的作用。2）不同藥物通過(guò)AMPK/mTOR 信號(hào)通路可影響通路下游不同的信號(hào)因子，進(jìn)而可產(chǎn)生不同的作用。筆者認(rèn)為，研究上述作用機(jī)制可為腫瘤治療方法的新方向、新靶點(diǎn)提供參考。

3.3 AMPK/mTOR 信號(hào)通路可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的自噬反應(yīng)

自噬（Autophagy）是由特定基因調(diào)控的溶酶體依賴(lài)性降解途徑。mTOR 是一個(gè)關(guān)鍵的負(fù)向自噬調(diào)節(jié)因子。有研究顯示，槲皮素、柚皮素、蘆薈大黃素等可通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/mTOR 信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的自噬水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡[14-16]。但也有研究顯示，抑制mTORC1 的活性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的自噬水平會(huì)使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性[17]。通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/mTOR 信號(hào)通路、增強(qiáng)mTOR 活性來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的自噬反應(yīng)可降低耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，增加耐順鉑腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，從而可達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的目的[18]。筆者認(rèn)為，對(duì)于調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞自噬反應(yīng)在腫瘤治療中的作用，臨床上應(yīng)繼續(xù)展開(kāi)更加深入的探討。

4 小結(jié)與展望

AMPK/mTOR 信號(hào)通路可參與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥等過(guò)程。對(duì)于該信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的具體作用、相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制及其與其他信號(hào)通路的相互影響，目前臨床上尚未完全明確。這有待人們的進(jìn)一步研究、證實(shí)。筆者認(rèn)為，對(duì)AMPK/mTOR 信號(hào)通路的調(diào)控可能會(huì)成為預(yù)防和治療腫瘤相關(guān)研究的新方向。