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    心臟鈉通道β2亞基轉(zhuǎn)運和功能分析

    2020-12-25 11:55:27王志華張秀峰柳金金
    關(guān)鍵詞:亞基糖基化結(jié)構(gòu)域

    王志華,張秀峰,柳金金

    (1.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院 藥劑科,內(nèi)蒙古 呼和浩特;2.湖北醫(yī)藥學(xué)院 第三臨床學(xué)院,湖北 十堰)

    0 引言

    心臟電壓門控性鈉通道負責心臟動作電位0相去極化,對于維持心臟的正常生理功能至關(guān)重要。電壓門控鈉通道由α功能性亞基和β輔助亞基以及調(diào)節(jié)蛋白組成。心臟主要表達的是Nav1.5通道,Nav1.5通道的α亞基由SCN5A基因編碼,SCN5A突變經(jīng)常會導(dǎo)致多種遺傳性心律失常疾病。除α功能性亞基外,β調(diào)節(jié)亞基異常也能夠?qū)е滦穆墒С?。心臟主要表達的是β1亞基,但是近幾年越來越多的研究者關(guān)注于對β2亞基的研究,并且發(fā)現(xiàn)β2亞基與室顫、房顫、Brugada綜合征等心律失常的發(fā)生有關(guān)。

    1 心臟電壓門控性鈉通道

    心臟最主要的鈉通道是Nav1.5通道,由一個成孔的α功能性亞基和一個或兩個β輔助亞基以及調(diào)節(jié)蛋白組成。Nav1.5通道的異常改變會導(dǎo)致一些心臟離子通道疾病,主要是由位于染色體3p21的SCN5A突變導(dǎo)致。心臟鈉通道決定動作電位(AP)的0相去極化,影響心肌細胞AP的產(chǎn)生和傳播,因此,它對心臟的興奮性有重要作用。

    Nav1.5通道位于心肌細胞質(zhì)膜上,它的定位和功能由輔助亞基和其他相關(guān)蛋白調(diào)控。鈉通道生物物理特性的變化可能會導(dǎo)致通道的“功能獲得”或“功能喪失”。Nav1.5的正確表達和翻譯對維持心臟正常功能至關(guān)重要,通道轉(zhuǎn)錄調(diào)控的缺陷,會影響SCN5A的表達或翻譯后修飾,引發(fā)潛在的致命性心律失常。Nav1.5通道精確的定位對于AP的產(chǎn)生至關(guān)重要,它在膜上定位的缺陷,或不正確、不充分的錨定可能會影響通道的功能。要了解Nav1.5通道在心臟功能中的作用以及通道異常可能導(dǎo)致的疾病,對通道轉(zhuǎn)運和定位的研究至關(guān)重要,特別是研究其調(diào)節(jié)亞基和相關(guān)調(diào)控蛋白的作用。

    2 心臟鈉通道的β亞基

    心臟Nav1.5通道的β亞基家族包括五種不同的β亞基(β1-β4和β1B),由SCN1B-SCN4B編碼,β1B是β1的剪接變體。β亞基有一個共同的膜拓撲結(jié)構(gòu),包括采用免疫球蛋白折疊的胞外N端,跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)C端結(jié)構(gòu)域,但β1B缺少跨膜結(jié)構(gòu)域。β1和β3亞基與Nav1.5通道的α亞基非共價結(jié)合,而β2和β4亞基通過二硫鍵共價連接。鈉通道實際上可能以較高階的復(fù)合物起作用,并且還可以與許多其他信號途徑中涉及的其他蛋白形成復(fù)合物[2]。β亞基在調(diào)節(jié)Nav1.5通道的動力學(xué)、門控特性、細胞表面表達和電壓依賴性方面起重要作用。另外β亞基通過細胞外區(qū)域或跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD)與Nav1.5通道相互作用,在確保通道的α亞基有效轉(zhuǎn)運到質(zhì)膜上也具有重要作用。本文主要關(guān)注β2亞基對Nav1.5轉(zhuǎn)運的影響。Nav1.5通道的轉(zhuǎn)運可以從以下角度分析:Nav1.5如何靶向定位在細胞表面結(jié)構(gòu)域,如何將Nav1.5保留在肌膜的某些區(qū)域中。我們重點討論與Nav1.5通道相關(guān)的β亞基,主要是β2亞基。

    目前對鈉通道β亞基功能的看法是:它們決定通道復(fù)合物的正確細胞表面定位,控制通道門控特性和動力學(xué),調(diào)節(jié)α亞基的基因表達。β亞基的蛋白結(jié)構(gòu)域與α亞基相互作用,以及β亞基翻譯后修飾對通道維持正常的生理功能具有重要作用。β亞基的糖基化,尤其是唾液酸化對于通道的調(diào)節(jié)很重要,唾液酸化的β1亞基可以改變Nav1.2和Nav1.5通道的門控特性,但是β2亞基的唾液酸化只能影響Nav1.5的門控特性,而Nav1.2不受影響。這說明β2亞基對Nav1.5通道門控特性的調(diào)節(jié)具有特異性。

    3 心臟鈉通道β2亞基的結(jié)構(gòu)

    β2亞基是具有細胞外免疫球蛋白(Ig)樣環(huán)的I型跨膜蛋白,細胞外環(huán)具有三個潛在的N-糖基化位點,即Asn-42,Asn-66和Asn-74。另外,短的細胞內(nèi)C末端結(jié)構(gòu)域具有兩個可能的磷酸化位點,即Ser-192和Thr-204。β2亞基與Nav1.5通道以及其他通道調(diào)節(jié)分子之間相互作用,影響Nav1.5通道的正確定位,與通道正常生理功能的維持有關(guān)。

    4 心臟鈉通道β2亞基的轉(zhuǎn)運及其對通道的調(diào)節(jié)作用

    Nav1.5通道的β2亞基對于控制通道的定位有重要意義,第一個與BrS相關(guān)的SCN2B基因突變,使細胞表面的Nav1.5降低,β2 D211G突變(Asp被Gly取代)導(dǎo)致鈉電流降低約40%。與其保持一致的研究結(jié)果是,在小鼠心室肌細胞,SCN2B突變,α亞基的表面水平下降40%,導(dǎo)致鈉電流下降。在Madin-Darby犬腎(MDCK)細胞中外源表達的β2亞基以極化的方式位于質(zhì)膜區(qū)。在MDCK細胞和心肌細胞衍生的HL-1細胞中,Nav1.5在表面的定位都會通過β2亞基增強,但不會通過D211G突變亞基增強[1]。ID處由Nav1.5通道和磷酸化的β1組成的通道復(fù)合物,與N-鈣黏著蛋白和Cx43密切相關(guān),而T小管中的通道由通道其他亞型組成,與錨蛋白B相關(guān)。理解決定這些物質(zhì)相互作用的機制至關(guān)重要,因為鈉通道在肌膜亞區(qū)域的不同位置會影響AP傳導(dǎo)速度和心臟沖動傳播。

    β2亞基是如何轉(zhuǎn)運到細胞表面的機制目前還未知,如果β2亞基分布在特定的肌膜區(qū)域,通過對其特定區(qū)域的研究,將有助于確定Nav1.5通道在心肌細胞表面的精確位置。最近發(fā)現(xiàn),β2亞基的N-糖基化是其有效轉(zhuǎn)運和定位于質(zhì)膜所必需的,值得關(guān)注的結(jié)果是,非糖基化的β2亞基不會促進Nav1.5通道的表面定位。

    5 心臟鈉通道β2亞基的功能及相關(guān)心律失常

    在犬的心室未檢測到β2和β4亞基(與β1和β3不同),這意味著這些亞基對于BrS的區(qū)域表現(xiàn)可能沒有作用。β2亞基是細胞間粘附和遷移所必需的,因為β2亞基具有細胞粘附分子(CAM)的功能,細胞外結(jié)構(gòu)域可通過同系和異系相互作用連接,從而起到細胞粘附的作用。這種對細胞粘附的作用可能獨立于它們對通道α亞基的作用。由于SCN2B基因敲除小鼠表現(xiàn)出不受控制的纖維化,因此研究者提出,β2亞基細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域可能有調(diào)節(jié)基因抑制心房纖維化。

    同時,β亞基作為信號分子參與細胞粘附,遷移和神經(jīng)突生長。在心臟功能方面,最近的研究結(jié)果顯示,β1亞基通過介導(dǎo)細胞粘附,促進AP沿著心室肌細胞的傳播。這項工作表明,β1亞基促進了相鄰細胞之間的離子交換。因此,可以推測β2亞基可能在心肌細胞中也具有相似但未發(fā)現(xiàn)的粘附和信號傳導(dǎo)功能,研究這些潛在功能可能有助于更好地了解β2亞基對心臟鈉通道的作用。

    在心臟方面,β2在調(diào)節(jié)心肌細胞鈉通道的定位和功能方面有重要作用。為了揭示β2是如何影響細胞表面Nav1.5的定位,分析β2亞基對極化MDCK細胞中Nav1.5通道的定位和功能的影響,數(shù)據(jù)表明,如果N-糖基化被取消,β2亞基靶向細胞表面定位會受到影響,從而導(dǎo)致β2亞基在ER中的保留。三重非糖基化β2突變體的一小部分,仍然可以繞過高爾基體而到達細胞表面,并正確定位,但是,它不會促進Nav1.5通道的表面定位,此突變體的共表達會導(dǎo)致Nav1.5通道的表面水平降低。然而,單個N-糖基化足以使β2亞基到達細胞表面并確保有效的Nav1.5通道定位,此現(xiàn)象值得進一步研究。

    Nav1.5與β亞基之間存在間接聯(lián)系,可能與調(diào)節(jié)α亞基的定位有關(guān)。研究證實,直接的α/β相互作用基本上是通過細胞外二硫鍵的結(jié)合在Cys-55處發(fā)生的,但其相互作用可能較不穩(wěn)定。先前的研究揭示了β2亞基與α亞基的確切接觸點,并指出β2亞基在鈉通道β亞基中的特殊性,但這種特殊的機制有待闡明。總之,我們至少部分認為:β2亞基對α亞基的作用,特別是對Nav1.5通道的作用可以間接發(fā)生。

    β2亞基突變使鈉通道在細胞膜定位出現(xiàn)障礙,鈉電流減小,Nav1.5表達降低,導(dǎo)致通道功能改變,進而能夠引發(fā)BrS。另外,在SCN2B缺失小鼠的心臟,觀察到心室肌細胞鈉電流減小,右心室流出道區(qū)域的傳導(dǎo)減慢,表明SCN2B基因缺失會導(dǎo)致室性和房性心律失常,這與人類患者中報告的SCN2B突變一致。

    6 結(jié)語

    心臟電壓門控性鈉通道決定AP的產(chǎn)生和傳播,對于維持心肌細胞的正常生理功能至關(guān)重要。鈉通道正常功能的發(fā)揮是由通道相關(guān)亞基及調(diào)節(jié)蛋白組成的通道復(fù)合物共同決定的,任何成分的異常變化都會有導(dǎo)致心律失常的風險,因此,研究其導(dǎo)致心律失常的可能機制對于人類健康至關(guān)重要。β2亞基在調(diào)節(jié)心肌細胞鈉通道的定位和功能方面有重要作用,對于β2亞基的研究有助于更好地理解鈉通道如何正確定位,從而有助于人們更好地了解心律失常的發(fā)展及發(fā)生機制。對于β2亞基功能的研究結(jié)果也有利于我們對患者進行風險分層,從而預(yù)測心律失常的發(fā)生和危險性,避免致命性心律失常事件的發(fā)生。

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