新型口服抗凝藥在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應(yīng)用研究進展▲

林忠秋 張宏亮 丘 岳 羅國標(biāo) 黃振光

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西南寧市 530021)

【提要】 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的缺血性心臟病。目前臨床治療冠心病仍以抗血小板聚集為主，但僅依靠常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療,難以取得理想的治療效果。目前多種新型口服抗凝藥被應(yīng)用于急性冠脈綜合征及合并非瓣膜性心房顫動的冠心病患者的治療，有效地減少了缺血事件的發(fā)生，但容易導(dǎo)致出血事件的發(fā)生。本文就近年來新型口服抗凝藥在冠心病患者中的應(yīng)用相關(guān)研究進行綜述，評價不同新型口服抗凝藥治療不同類型冠心病患者的效果及安全性，以期為臨床安全用藥提供參考。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病，屬于缺血性心臟病，統(tǒng)稱為冠狀動脈性心臟病[1]。冠心病是臨床上常見的心血管疾病，多發(fā)于中老年患者，男性多于女性，以腦力勞動者居多，一般而言，發(fā)達國家患病率比發(fā)展中國家高，近年來該病的患病率有年輕化發(fā)展的趨勢，嚴(yán)重危害人類健康[1-2]。臨床上將冠心病分為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)。ACS包括ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)，ACS患者的粥樣斑塊破裂、糜爛或出血，引起血小板異常聚集活化，導(dǎo)致紅細(xì)胞及纖維蛋白等物質(zhì)在管腔內(nèi)發(fā)生聚集，生成血栓，從而導(dǎo)致心臟急性缺血。CCS指除急性冠狀動脈血栓形成主導(dǎo)的臨床表現(xiàn)以外的冠心病的不同發(fā)展階段。目前臨床上主張采用雙聯(lián)抗血小板藥物，即阿司匹林與二磷酸腺苷P2Y12受體抑制劑聯(lián)合用藥強化治療ACS患者，但在臨床實際中，ACS患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療，術(shù)后1年內(nèi)仍有約10%的患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓、卒中和再次心肌梗死等不良事件。相對于ACS來說，CCS患者病情的危重程度較低，在治療上要防止其向ACS轉(zhuǎn)變。標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療雖然可以有效降低CCS患者發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的概率，但是目前依然有 5%～7%的CCS患者發(fā)生心肌梗死或者死亡[3-6]。因此，僅依靠常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療冠心病難以取得理想的治療效果。研究表明，有20%～30%的冠心病患者合并房顫，這類患者需要進行抗血小板治療以減少心肌缺血事件，而血栓栓塞高風(fēng)險的房顫患者則需口服抗凝藥物治療以減少卒中等血栓栓塞事件[7-8]。理論上，聯(lián)合使用口服抗凝藥和抗血小板藥可通過抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)和血小板功能產(chǎn)生疊加效應(yīng)，減少冠心病患者缺血事件的發(fā)生，但這也增加了出血風(fēng)險[9]。因此，對于冠心病患者，特別是冠心病合并房顫患者，如何在治療的過程中選擇最佳的治療方案仍是臨床研究的熱點問題。本文就新型口服抗凝藥物在冠心病患者中的應(yīng)用相關(guān)研究進展做一綜述。

1 新型口服抗凝藥在無抗凝指征冠心病患者中的應(yīng)用

華法林為臨床最早使用的口服抗凝藥物，但由于華法林可與多種藥物或食物產(chǎn)生不良的相互作用，存在治療窗較窄、需要定期檢測等局限性，限制了華法林在冠心病患者中的應(yīng)用。研究表明，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療在心肌梗死后患者的二級預(yù)防中更能降低心肌梗死后缺血事件的發(fā)生率，但大出血發(fā)生率明顯增加[10-11]。為了克服傳統(tǒng)藥物在治療冠心病中應(yīng)用的局限性，學(xué)者們開展了大量的新型口服抗凝藥在冠心病治療中應(yīng)用的研究，目前常用的新型口服抗凝藥主要包括Ⅱa因子抑制劑達比加群酯，Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、 Darexaban等。

1.1 新型口服抗凝藥在無抗凝指征ACS患者治療中的應(yīng)用

1.1.1 達比加群酯：關(guān)于第一代凝血酶抑制劑西美加群的ESTEEM試驗證實，采用阿司匹林聯(lián)合西美加群治療ACS患者，能更有效地預(yù)防主要心血管事件復(fù)發(fā)且不增加出血風(fēng)險[12]，但由于西美加群的肝毒性限制了其應(yīng)用。達比加群酯為達比加群的小分子前體藥物，口服給藥后可被迅速吸收，并由血清酯酶快速轉(zhuǎn)化為達比加群，是一種有效、直接、競爭性的凝血酶抑制劑。一項關(guān)于達比加群酯的RE-DEEMⅡ期臨床研究結(jié)果顯示，采用達比加群酯聯(lián)合雙重抗血小板(阿司匹林與氯吡格雷)治療ACS患者，可有效降低患者凝血活性，并有可能減少心血管事件發(fā)生率，但與劑量相關(guān)的出血風(fēng)險增加2～4倍[13]。因此，目前的研究仍無法準(zhǔn)確評估達比加群酯的最佳使用劑量，需要更大規(guī)模的Ⅲ期試驗進一步評估。

1.1.2 阿哌沙班：阿哌沙班是一種強效、可逆、直接、高選擇性的Ⅹa因子活性位點抑制劑，治療多種血栓栓塞性疾病時均獲得較好的療效。有研究表明，無論是單獨使用阿司匹林還是阿司匹林、氯吡格雷及阿哌沙班三者聯(lián)合治療，均未能減少ACS患者缺血事件的發(fā)生，聯(lián)合用藥卻增加了與阿哌沙班劑量相關(guān)的出血風(fēng)險[14]。還有研究結(jié)果顯示，在單用阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合二磷酸腺苷P2Y12受體抑制劑治療ACS患者時如加用阿哌沙班，均會增加更多的顱內(nèi)出血和致命出血事件[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用阿哌沙班治療ACS患者24周，標(biāo)準(zhǔn)抗血小板聯(lián)合阿哌沙班治療組與單用標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的安慰劑組缺血事件發(fā)生率分別為4.1%和2.0%，而標(biāo)準(zhǔn)抗血小板聯(lián)合阿哌沙班治療組出血事件發(fā)生率顯著增加且呈劑量依賴性[16]。一項Meta分析結(jié)果顯示，與單純抗血小板治療比較，加用阿哌沙班治療的ACS患者缺血事件發(fā)生率未見明顯減少，但國際血栓形成與止血學(xué)會定義的大出血事件發(fā)生率卻明顯增加，故阿哌沙班治療ACS患者的有效性及安全性均較差[17]。

1.1.3 利伐沙班：利伐沙班可用于治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞，以及預(yù)防非瓣膜性房顫患者的腦卒中和全身性栓塞風(fēng)險。2013年，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)將利伐沙班用于ACS的二級預(yù)防治療。有研究表明，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林或利伐沙班聯(lián)合阿司匹林與二磷酸腺苷P2Y12受體抑制劑治療ACS患者的最佳劑量和給藥方案為2.5 mg/次、2次/d,這提示低劑量的利伐沙班即可降低ACS患者的全因死亡、心肌梗死或腦卒中等綜合缺血事件發(fā)生率，但心肌梗死溶栓研究分類定義的大出血和顱內(nèi)出血發(fā)生率均增高，而致死性出血發(fā)生率并未顯著增加[18-19]。Gibson等[20]采用凈臨床效益分析低劑量的利伐沙班治療ACS患者的效果，結(jié)果表明其在致命或不可逆事件的凈臨床獲益增加。一項Meta分析結(jié)果表明，與其他新型口服抗凝藥相比，在標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療時加用利伐沙班可顯著降低ACS患者的主要不良心血管缺血事件[21]。有學(xué)者在氯吡格雷或替格瑞洛的抗血小板治療的基礎(chǔ)上，分別加用阿司匹林或者利伐沙班治療ACS患者，結(jié)果顯示，兩組患者的全因死亡、心肌梗死、腦卒中或明確支架血栓形成的復(fù)合缺血終點及心肌梗死溶栓研究分類定義的出血事件均相似，但加用利伐沙班組的國際血栓形成與止血學(xué)會定義的大出血事件發(fā)生率增加[22]。目前大多數(shù)研究均表明低劑量利伐沙班對ACS高?；颊叩亩夘A(yù)防具有很好的作用。

1.1.4 其他新型口服抗凝藥：研究表明，在ACS患者的雙重抗血小板治療中加入Darexaban，并未能明顯減少患者的缺血事件，但出血風(fēng)險增加了2～4倍[23]。目前未檢索到關(guān)于艾多沙班在ACS患者中應(yīng)用的相關(guān)研究報告。

綜上所述，對于無抗凝指征的ACS患者，在給予標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用小劑量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)進行治療，可以顯著降低缺血事件發(fā)生率，雖然增加出血事件發(fā)生率，但凈臨床獲益增加。而加用達比加群、阿哌沙班、Darexaban并沒有明顯降低缺血性事件發(fā)生率，反而增加了出血事件發(fā)生率，整體來說相比于標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療，加用不同新型口服抗凝藥治療無抗凝指征的ACS患者的效果存在差異性。

1.2 新型口服抗凝藥在無抗凝指征CCS患者治療中的應(yīng)用 2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將阿司匹林聯(lián)合小劑量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)用于冠心病的二級預(yù)防治療[24]。2020年，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)2.5 mg規(guī)格的利伐沙班在中國上市[25]。關(guān)于新型口服抗凝藥在無抗凝指征的CCS患者中應(yīng)用的研究報告較少，目前只有關(guān)于利伐沙班的研究。研究表明，低劑量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)聯(lián)合阿司匹林的治療方案在改善CCS和/或外周動脈疾病患者的缺血性事件方面的效果顯著優(yōu)于阿司匹林單藥治療或利伐沙班單藥治療，聯(lián)合用藥可明顯降低患者腦卒中、心血管死亡的發(fā)生率，但其增加了患者發(fā)生大出血的風(fēng)險[26-27]。綜上所述，在CCS和/或外周動脈疾病的患者中，尤其在合并多種心血管危險因素的患者中，低劑量利伐沙班(2.5 mg/次，2次/d)聯(lián)合阿司匹林的治療方案凈臨床效益大，且隨著治療時間的延長，凈臨床效益更明顯。

2 新型口服抗凝藥在冠心病合并非瓣膜性房顫患者中的應(yīng)用

抗血栓是冠心病合并房顫患者的治療基礎(chǔ)，然而由于冠心病與房顫的血栓形成機制及血栓組成成分不同，二者并存使得抗血栓治療策略復(fù)雜化，目前臨床上針對冠心病合并房顫患者的抗血栓治療策略尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 ACS和/或PCI后合并房顫患者的抗血栓策略 目前對于ACS和/或PCI后合并房顫患者，不同抗血栓治療方案療效和安全性的研究均證實，與傳統(tǒng)三聯(lián)抗血栓方案(維生素K拮抗劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板)治療相比，雙聯(lián)抗栓治療(新型口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物)可明顯降低患者的出血事件風(fēng)險，且不增加缺血事件的發(fā)生風(fēng)險[28-31]。但有研究結(jié)果顯示，采用以艾多沙班為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗栓(艾多沙班聯(lián)合一種抗血小板)治療與三聯(lián)抗栓(艾多沙班聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板)治療ACS合并非瓣膜性房顫患者的出血發(fā)生率和缺血事件的風(fēng)險相當(dāng)[32-33]。還有研究表明，與三聯(lián)抗血栓治療(一種口服抗凝藥聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板)相比，采用新型口服抗凝藥加一種抗血小板的抗血栓方案治療ACS合并非瓣膜性房顫患者可顯著減少出血性事件,但缺血事件發(fā)生風(fēng)險有所增加，建議針對有高缺血風(fēng)險的ACS患者，考慮使用三聯(lián)抗血栓治療方案[34-36]。目前的指南建議，ACS和/或 PCI后合并非瓣膜性房顫患者短期內(nèi)應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療后，可改為新型口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板(氯吡格雷)治療12個月，隨后停用抗血小板藥物，單用預(yù)防卒中劑量的新型口服抗凝藥長期治療；對于有高缺血風(fēng)險的ACS患者，三聯(lián)抗血栓治療的療程可延長至PCI后1個月；對于有高出血風(fēng)險的ACS患者，建議二聯(lián)抗血栓方案(新型口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板)治療的時間可縮短到6個月[9,37-39]。還有研究表明，如無新型口服抗凝藥禁忌證，從安全性(降低即出血風(fēng)險)出發(fā)，大多數(shù)ACS和/或PCI后合并非瓣膜性房顫患者應(yīng)首選新型口服抗凝藥，而非維生素K拮抗劑[37,40]。

2.2 CCS合并房顫患者的抗栓策略 有研究表明，CCS合并非瓣膜性房顫患者具有抗凝指征時，推薦應(yīng)用卒中預(yù)防劑量的新型口服抗凝藥單藥治療[40]。一項針對CCS合并非瓣膜性房顫患者的研究表明，利伐沙班單藥治療的心血管事件或全因死亡發(fā)生率與利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物治療相比并無明顯差異，且安全性更高[41]。有學(xué)者評估PCI后1年以上的CCS合并非瓣膜性房顫患者單用新型口服抗凝藥的治療效果，發(fā)現(xiàn)其有效性及安全性并不劣于新型口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板的治療方案，但由于患者失訪導(dǎo)致樣本量不足，最終未能確定該類患者的最佳抗血栓方案[42]。一項Meta分析結(jié)果顯示，給予CCS合并非瓣膜性房顫患者新型口服抗凝藥聯(lián)合一種抗血小板藥物的抗血栓方案治療時，安全性和有效性均優(yōu)于三聯(lián)抗血栓方案(維生素K拮抗劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板)[33-34]。還研究表明，CCS合并房顫患者行PCI后1年，單用新型口服抗凝藥或維生素K拮抗劑治療與新型口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板藥物治療相比，不良心血管事件和心源性栓塞事件發(fā)生率相似，但出血風(fēng)險較低[43]。國內(nèi)研究表明，新型口服抗凝藥聯(lián)合抗血小板藥物與單用新型口服抗凝藥在預(yù)防CCS合并非瓣膜性房顫患者主要心血管不良事件及缺血性卒中事件中的療效相當(dāng)，但聯(lián)合治療方案的出血風(fēng)險較高[44-46]。

3 小 結(jié)

綜上所述，新型口服抗凝藥治療冠心病患者的效果優(yōu)于維生素K拮抗劑，但是不同的新型口服抗凝藥物治療不同臨床類型的冠心病患者的療效及安全性存在一定的差異。目前利伐沙班的相關(guān)研究證據(jù)最多，但仍需更多的數(shù)據(jù)進一步驗證研究結(jié)果。隨著對新型口服抗凝藥研究的深入，研究者們將會為冠心病患者的治療提供更加科學(xué)合理且積極有效的治療策略。