乳房假體包膜攣縮發(fā)生危險因素及預(yù)防措施的研究進(jìn)展▲

韋業(yè)剛 馮韋麗 覃舒婷 唐 茜 莫軍揚

(柳州市人民醫(yī)院乳腺甲狀腺一病區(qū)，廣西柳州市 545000)

【提要】 乳房包膜攣縮是乳房假體植入隆乳術(shù)或乳房重建手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。包膜攣縮會造成乳房外形改變及疼痛，嚴(yán)重影響手術(shù)效果，是造成患者再次手術(shù)的主要原因。包膜攣縮的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，相應(yīng)的預(yù)防措施也存在較多爭議。本文就乳房假體包膜攣縮發(fā)生的危險因素及預(yù)防的研究進(jìn)展做一綜述，為降低乳房包膜攣縮發(fā)生率，以及提高患者手術(shù)效果與生活質(zhì)量提供參考。

近年來，隨著乳房假體植入物工藝的不斷改善，假體植入在隆乳術(shù)及乳房重建手術(shù)中的應(yīng)用顯著增加。包膜攣縮是乳房假體植入手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[1-2]，包膜攣縮的形成是一個漸進(jìn)的過程，隨著時間的推移其發(fā)生率逐漸增加。異物反應(yīng)是乳房假體植入后的一種自然反應(yīng)，隨著時間的推移，促炎細(xì)胞數(shù)量減少，成纖維細(xì)胞在假體周圍聚集形成一個包膜囊。正常情況下，包膜囊又軟又薄，不會影響乳房的形狀。但在某些因素作用下會發(fā)生過度異物反應(yīng)，導(dǎo)致包膜組織過度增生、增厚、收縮，稱為包膜攣縮[3]。攣縮的包膜在組織學(xué)上呈三層結(jié)構(gòu)：內(nèi)層富含中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，主要參與假體周圍的炎癥反應(yīng)；中間層由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，富含肌成纖維細(xì)胞，表達(dá)多種促纖維化因子，在包膜攣縮中發(fā)揮重要的作用；外層為致密結(jié)締組織，富含膠原蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，隆乳術(shù)后包膜攣縮發(fā)生率在5%～19%之間，而乳房重建手術(shù)后包膜攣縮發(fā)生率更高，為19%～25%[4]。包膜攣縮會造成乳房外形改變及疼痛，嚴(yán)重影響手術(shù)效果，常導(dǎo)致再次手術(shù)或者多次手術(shù)，給患者身心帶來巨大的痛苦[5]。有學(xué)者將隆乳術(shù)后包膜攣縮分為4級[3]：Ⅰ級指與正常乳房一樣(完全自然)；Ⅱ級(輕度)指乳房輕度變硬,假體可捫及，但外表看不出；Ⅲ級(中度)指乳房中度變硬,假體容易捫及，且易看到；Ⅳ級(重度)指乳房嚴(yán)重變硬、疼痛，扭曲變形較顯著。目前包膜攣縮形成的確切病理生理機(jī)制及預(yù)防措施尚不完全明確，本文就乳房假體包膜攣縮發(fā)生的危險因素及預(yù)防措施做一綜述。

1 包膜攣縮發(fā)生的危險因素

1.1 假體選擇 假體根據(jù)表面紋理，可將假體分為毛面假體和光面假體。研究發(fā)現(xiàn)，假體植入物的表面紋理是包膜攣縮發(fā)生的危險因素，光面假體植入物的包膜攣縮率較毛面假體植入物更高[6]。另外，假體植入物的尺寸較小(<350 cc)也是包膜攣縮發(fā)生的危險因素[7]。其原因可能是假體重量和體積的增加會拉伸包膜囊，減少包膜囊緊繃及攣縮的發(fā)生；另一個原因可能是較大的假體植入物通常放置在具有較高體重指數(shù)的患者體內(nèi)，這些患者擁有更良好的假體植入空間和更多的軟組織覆蓋，這可減少包膜攣縮的發(fā)生率。而假體的形狀(圓形或解剖形)對包膜攣縮的發(fā)生率無明顯影響[8]。

1.2 手術(shù)操作 假體植入過程中的手術(shù)操作對包膜攣縮的發(fā)生也會產(chǎn)生影響：(1)手術(shù)切口的選擇。目前臨床上隆乳術(shù)常用的切口有乳暈切口、乳腺下皺襞切口及腋下切口，選擇乳暈切口的患者發(fā)生包膜攣縮的概率較選擇其他兩個切口的患者更高，因為選擇乳暈切口時容易損傷乳腺導(dǎo)管,可能會引起假體周圍感染，增加包膜攣縮的發(fā)生風(fēng)險[9]。(2)假體植入的平面。目前常用的假體植入解剖位置有乳腺后平面、胸大肌下平面、肌筋膜平面，乳腺后平面因解剖位置的自然性良好而成為假體安置的標(biāo)準(zhǔn)位置，該解剖平面的手術(shù)操作相對簡單，但是有研究表明該解剖平面的包膜攣縮發(fā)生率較高，選擇胸大肌下平面及肌筋膜平面植入假體可以減少假體外露，減少包膜攣縮的發(fā)生率[10]。(3)手術(shù)后血腫形成、手套滑石粉等異物殘留也會增加包膜攣縮的發(fā)生風(fēng)險[7]。

1.3 細(xì)菌感染及生物膜 細(xì)菌感染是乳房假體植入術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，大多數(shù)患者的感染發(fā)生在術(shù)后1個月后，表現(xiàn)為持續(xù)性的慢性炎癥。手術(shù)部位細(xì)菌感染會導(dǎo)致包膜組織過度增生、收縮，包膜攣縮的發(fā)生風(fēng)險增加[11]。另外，細(xì)菌會在假體周圍聚集形成細(xì)菌生物膜，刺激假體周圍組織纖維化，促進(jìn)包膜攣縮形成[5，12]。

1.4 免疫性因素 包膜攣縮的發(fā)生與一系列慢性炎癥有關(guān)，涉及多種免疫因子。假體植入后周圍包膜纖維組織的沉積和重構(gòu)取決于多種因素，如炎癥細(xì)胞聚集、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化、膠原蛋白沉積和新血管生成等，這些因素的相互作用促進(jìn)包膜組織纖維化的進(jìn)程[2，13-14]。肌成纖維細(xì)胞是參與包膜攣縮形成的主要細(xì)胞之一，具有很強的收縮能力及分泌功能，其分泌的膠原纖維與包膜攣縮緊密相關(guān)，膠原纖維過多會引起假體包膜過度纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致包膜攣縮的發(fā)生[2，13]。有研究表明，包膜攣縮程度越重，包膜攣縮組織中肌成纖維細(xì)胞越豐富[15]。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)在纖維過度增生過程中扮演著重要角色[16]。在創(chuàng)面愈合早期，TGF-β促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生、新生血管生成；在創(chuàng)面愈合后期，TGF-β促進(jìn)成肌成纖維細(xì)胞的分化、活化和增殖，肌成纖維細(xì)胞的增加促進(jìn)了包膜攣縮的發(fā)生。研究表明，TGF-β/Smad3 信號傳導(dǎo)通路參與包膜組織纖維化過程，誘導(dǎo)膠原蛋白表達(dá)，促進(jìn)包膜組織纖維化[17]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)也是包膜攣縮形成過程中關(guān)鍵因子，TNF-α可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中TGF-β的表達(dá)，并影響TGF-β/Smad3信號傳導(dǎo)通路，其表達(dá)增加會促進(jìn)假體包膜攣縮的發(fā)生[18]。研究發(fā)現(xiàn)，接受抗雌激素治療的乳房重建術(shù)后患者的包膜攣縮發(fā)生率較低，雌激素可以影響肌成纖維細(xì)胞在包膜攣縮中的作用[19]。Toll樣受體4在包膜組織的成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞中表達(dá)，參與細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和組織修復(fù)，同時可增強TGF-β1的敏感性，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體4在肌成纖維細(xì)胞中的表達(dá)與雌激素受體-β表達(dá)有關(guān)，Toll樣受體4和雌激素受體-β的相互作用可能參與了肌成纖維細(xì)胞的分化和包膜組織的纖維化過程[21]。研究表明，選擇性刺激雌激素受體可以促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的分化，提示雌激素可能通過刺激雌激素受體，與纖維化相關(guān)因子相互作用，參與肌成纖維細(xì)胞的分化和包膜組織的纖維化[22]。半胱氨酸白三烯是一類炎癥介質(zhì)，在包膜攣縮發(fā)生的過程中也發(fā)揮重要作用[23]。Thy1(又稱CD90)在肌成纖維細(xì)胞分化和瘢痕組織形成中起重要作用。Hansen等[24]通過電離輻射誘導(dǎo)Thy1過表達(dá)可增加包膜攣縮的嚴(yán)重程度，降低Thy1表達(dá)可減少包膜組織成纖維細(xì)胞的數(shù)量，顯著降低α-平滑肌肌動蛋白及膠原蛋白水平，減輕包膜攣縮程度。此外，使用鹽霉素可以降低Thy1的表達(dá)，并阻止肌成纖維細(xì)胞的形成，由此推測，鹽霉素可用于放射性包膜攣縮的治療[24]。

2 包膜攣縮的預(yù)防措施

2.1 假體選擇 選擇大小合適的假體，有助于降低包膜攣縮發(fā)生的風(fēng)險。研究表明，光面假體與包膜攣縮形成顯著相關(guān)，使用毛面假體可以減少包膜攣縮的發(fā)生[7,25]。然而，Cordeiro等[26]的研究表明，毛面假體與間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma,ALCL)的發(fā)生相關(guān)。乳房假體相關(guān)性ALCL是一種較為少見的并發(fā)癥，可能與細(xì)菌感染有關(guān)。Hu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在乳房假體相關(guān)性ALCL樣本中檢測出細(xì)菌生物膜，并推測毛面假體有可能是細(xì)菌生物膜形成的一個危險因素，未來可以進(jìn)一步研究假體植入物表面紋理、生物膜及ALCL之間的關(guān)系，為包膜攣縮預(yù)防提供理論依據(jù)。另外，毛面假體雙包膜及術(shù)后血腫的發(fā)生率較高[28]。因此，假體的選擇還要根據(jù)安全性綜合考慮。

2.2 手術(shù)操作 術(shù)中嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作、處理假體后更換手套、盡量采用無接觸法處理假體以避免外源性細(xì)菌感染、采用乳頭罩防護(hù)以避免內(nèi)源性乳房菌群感染等，可減少包膜攣縮的發(fā)生。手術(shù)切口盡量選擇乳房下皺襞切口及腋下切口，與乳暈切口相比，其對乳腺導(dǎo)管破壞較少，內(nèi)源性細(xì)菌感染風(fēng)險降低[9]。植入解剖位置可選擇胸大肌下平面或者肌筋膜平面，可以獲得較自然的外觀，包膜攣縮發(fā)生率也較低。研究表明，相較于胸大肌下平面或者肌筋膜平面，乳腺后平面引起包膜攣縮及血腫的風(fēng)險更高[10,29]。術(shù)中操作仔細(xì)，適當(dāng)剝離腔隙，腔隙過小會增加包膜囊的張力，可促進(jìn)包膜攣縮的發(fā)生。術(shù)后血腫會增加包膜囊張力及感染風(fēng)險，術(shù)中徹底止血，術(shù)后放置引流管，有利于預(yù)防術(shù)后血腫，減少包膜攣縮的發(fā)生。然而需要注意的是，留置引流管時間過長也會顯著增加細(xì)菌感染的風(fēng)險，故有學(xué)者認(rèn)為術(shù)后第7天應(yīng)拔除引流管[30]。

2.3 藥物使用

2.3.1 雌激素受體拮抗劑：研究表明，新血管生成與炎癥浸潤程度呈正相關(guān)，包膜組織周圍的炎癥反應(yīng)會促進(jìn)新生血管生成，同時新生血管生成也是炎癥反應(yīng)的必要因素[14]。肌成纖維細(xì)胞可表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，血管內(nèi)皮生長因子及雌二醇是強有力的血管生成介質(zhì)。同時，血管內(nèi)皮生長因子也是TGF-β1表達(dá)和肌成纖維細(xì)胞分化的誘導(dǎo)因子[31]。雌激素可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號通路影響包膜組織血管的生成及肌成纖維細(xì)胞的分化，促進(jìn)包膜攣縮的發(fā)生。研究表明，使用雌激素受體拮抗劑-他莫昔芬可減少肌成纖維細(xì)胞的增殖、收縮，抑制TGF-β1的生成，可用于預(yù)防假體植入后包膜攣縮[19]。目前國內(nèi)外對于包膜攣縮組織中雌激素受體的表達(dá)情況，以及雌激素受體表達(dá)情況與纖維化因子相關(guān)性的研究仍較少，需進(jìn)一步研究。

2.3.2 抗生素：術(shù)后感染是乳房重建手術(shù)后常見的并發(fā)癥，建議在術(shù)前預(yù)防性使用抗生素預(yù)防感染，術(shù)后根據(jù)手術(shù)情況可適當(dāng)延長抗生素使用時間[32]。雖然抗生素被廣泛用于預(yù)防手術(shù)感染，但在乳房手術(shù)中的使用仍存在爭議的。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，乳房手術(shù)患者術(shù)前與術(shù)后使用抗生素并沒有顯著降低術(shù)后感染的發(fā)生率[33]。研究表明，術(shù)中使用抗生素沖洗，以降低細(xì)菌感染風(fēng)險，可減少包膜攣縮的發(fā)生[29]。然而，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)中抗生素沖洗并不能降低包膜攣縮的發(fā)生率，術(shù)中使用抗生素沖洗與使用生理鹽水沖洗的包膜攣縮發(fā)生率無明顯差異[34]。目前，全身應(yīng)用抗生素或者局部使用抗生素沖洗對包膜攣縮發(fā)生率的影響仍存在爭議，還需要進(jìn)一步研究獲取更多的理論支撐。

2.3.3 白三烯受體拮抗劑：炎癥的抑制已成為防治包膜攣縮的研究熱點。白三烯拮抗劑可抑制半胱氨酸白三烯，并推測其對肌成纖維細(xì)胞收縮有抑制作用[35]。研究表明，白三烯拮抗劑，特別是孟魯司特和扎魯司特可以預(yù)防包膜攣縮的發(fā)生[36-37]。有學(xué)者在大鼠硅膠假體實驗?zāi)Ｐ偷墓枘z假體周圍注射白三烯拮抗劑孟魯司特，12周后，與不注射孟魯司特的大鼠相比，其包膜厚度、膠原蛋白密度均減少，表明抑制半胱氨酸白三烯可以減少包膜攣縮的發(fā)生[23]。一項Meta分析結(jié)果顯示，白三烯拮抗劑孟魯司特和扎魯司特可以用于預(yù)防和治療假體植入后包膜攣縮，但是其臨床療效、安全性和確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[37]。

2.3.4 A型肉毒毒素：A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)作為一種安全、有效的神經(jīng)毒素，注射方法簡單，副作用少，也可以用于包膜攣縮的預(yù)防[38-41]。BTX-A可以抑制包膜組織中成纖維細(xì)胞的增殖，從而降低包膜攣縮的風(fēng)險[38]。TGF-β1可以增強成纖維細(xì)胞的活力并抑制細(xì)胞凋亡，BTX-A可部分逆轉(zhuǎn)TGF-β1的作用，抑制成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[38]。研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A可以抑制TGF-β1信號傳導(dǎo)通路，抑制成纖維細(xì)胞分化及膠原蛋白的合成，進(jìn)而抑制假體包膜攣縮的進(jìn)展[39-40]。Zikiryakhodzhaev等[41]給予包膜攣縮患者注射BTX-A，可改善患者的疼痛癥狀及乳房外形，表明BTX-A可用于假體術(shù)后包膜攣縮的治療，但是該研究的病例數(shù)較少，其結(jié)論還有待進(jìn)一步驗證。

2.3.5 脫細(xì)胞真皮基質(zhì)：包膜攣縮是包膜組織過度增生、纖維化的結(jié)果，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。脫細(xì)胞真皮基質(zhì)(acellular dermal matrix，ADM)可以減少假體周圍纖維化及炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防包膜攣縮的發(fā)生[42-43]。Salzberg等[44]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ADM進(jìn)行假體乳房重建手術(shù)治療的患者包膜攣縮的發(fā)生率僅為0.8%，而且包膜攣縮主要發(fā)生在術(shù)后的前2年，經(jīng)更長時間的隨訪后發(fā)現(xiàn)包膜攣縮的發(fā)生率沒有增加，這提示ADM可減少包膜攣縮的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)，使用ADM進(jìn)行假體乳房重建手術(shù)可減小假體周圍包膜厚度，使包膜組織中肌成纖維細(xì)胞明顯減少，降低包膜攣縮的發(fā)生率[45-46]。

3 小結(jié)與展望

乳房包膜攣縮是植入性乳房再造術(shù)后或隆胸手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，包膜攣縮的形成是多因素導(dǎo)致的結(jié)果，常見危險因素包括生物膜、細(xì)菌感染、植入物的表面特性、手術(shù)操作和術(shù)后血腫等，預(yù)防及減少包膜攣縮發(fā)生的措施包括選擇合適的假體、注重手術(shù)技巧及應(yīng)用雌激素受體拮抗劑、BTX-A、ADM、白三烯抑制劑等。然而目前關(guān)于乳房包膜攣縮發(fā)生的危險因素大多是基于廣泛的異質(zhì)性研究，其確切的機(jī)制尚不明確。未來還需要繼續(xù)深入研究包膜攣縮的病理生理學(xué)特征，為臨床預(yù)防與治療提供理論基礎(chǔ)，以降低包膜攣縮的發(fā)生率，保證假體隆乳及乳腺癌假體重建患者術(shù)后可擁有良好的乳房外形，避免二次手術(shù)，提高患者術(shù)后滿意度。