他汀類藥物在糖尿病治療中的研究

宋晨音

（天津市南開區(qū)王頂?shù)提t(yī)院內(nèi)科，天津 300191）

隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病發(fā)病率不斷增加，并且已經(jīng)發(fā)展成為社會(huì)公共衛(wèi)生問題。而糖尿病并發(fā)癥會(huì)使病情惡化，增加臨床治療難度。相關(guān)研究顯示[1]，糖尿病患者中有70%～80%死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥或其并發(fā)癥。由此可見，糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者的生命安全。故，糖尿病的早期治療，有效降低或預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生是當(dāng)前內(nèi)分泌科研究的重點(diǎn)問題之一。他汀類藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是臨床常用降脂藥物[2]。近年來，他汀類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療中，并且取得了一定的進(jìn)展。本文從他汀類藥物對(duì)糖尿病心血管病變、微血管病變以及血糖機(jī)制的作用及影響綜述如下。

1 他汀類藥物對(duì)糖尿病心血管病變的作用

1.1 降脂效應(yīng)的治療作用 糖尿病患者血脂異常不僅會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，還會(huì)使病情惡化，威脅患者的健康安全。他汀類藥物具有降血脂的作用，可降低血脂水平，一定程度抑制脂質(zhì)沉淀，穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊，從而逆轉(zhuǎn)或延緩斑塊的形成，進(jìn)一步降低病變風(fēng)險(xiǎn)[3]。目前，臨床關(guān)于他汀類藥物治療糖尿病的研究較多，并且在多方面取得良好的進(jìn)展。余顯霞等[4]研究顯示，他汀類藥物可將降低糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者的血脂水平，從而有效預(yù)防心血管事件復(fù)發(fā)或發(fā)生，進(jìn)一步改善患者預(yù)后效果。余科等[5]報(bào)道中指出，他汀類藥物可降低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)、病死率。樊維娜等[6]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀治療，可實(shí)現(xiàn)良好地降低血糖作用，有效預(yù)防心血管不良事件，促進(jìn)患者良好預(yù)后，分析認(rèn)為，阿托伐他汀協(xié)同常規(guī)治療，可發(fā)揮降脂協(xié)同作用，降低血脂指標(biāo)，改善血流動(dòng)力學(xué)，最終減少心血管疾病發(fā)生率。該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)，他汀類藥物在保護(hù)糖尿病合并心血管疾病患者中的有效性。耿娜等[7]研究表明，他汀類藥物治療糖尿病伴高脂血癥患者的效果確切，可降低血脂指標(biāo)水平，緩解脂質(zhì)代謝異常問題，促進(jìn)血脂水平的恢復(fù)，進(jìn)而有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，他汀類藥物治療糖尿病不僅具有顯著的效果，且可降低血脂、預(yù)防心血管病變，對(duì)改善患者預(yù)后效果具有積極的影響，值得臨床加以重視。

1.2 降脂效應(yīng)外的治療作用

1.2.1 抗氧化應(yīng)激作用 糖尿病患者血糖長(zhǎng)時(shí)間升高，會(huì)通過多種途徑激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活化，導(dǎo)致活性氧生成速率加快，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。趙麗娜等[8]研究中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可抑制糖尿病并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。Zhang N 等[9]研究中采用阿托伐他汀治療糖尿病患者，結(jié)果顯示患者丙二醛、一氧化氮水平顯著升高，進(jìn)一步提示阿托伐他汀可有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激損傷，有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能。因氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)使氧化自由基高水平表達(dá)，與細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)，并大量消耗抗氧化物質(zhì)，產(chǎn)生大量丙二醛，引起蛋白質(zhì)等大分子與其交聯(lián)聚合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而損傷細(xì)胞內(nèi)皮功能。而阿托伐他汀可使血清超氧化物歧化物、歧化酶水平均升高，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制氧化反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。以上研究均證實(shí)他汀類藥物在減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能方面均具有顯著的效果。

1.2.2 抗炎作用 糖尿病的發(fā)生、發(fā)展與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，其炎癥機(jī)制會(huì)加劇動(dòng)脈粥樣硬化的可能性，還會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。任麗君等[10]的研究中采用阿托伐他汀治療糖尿病患者，結(jié)果顯示阿托伐他汀可以降低血清炎癥因子的水平,且可以下調(diào)2 型糖尿病患者的單核細(xì)胞toll 樣受體4 表達(dá),其的抗炎和抑制TLR4 效果顯著,可以發(fā)揮治療作用，提示他汀類藥物可有效降低糖尿病患者體內(nèi)炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情的改善。鄭舒等[11]研究顯示，阿托伐他汀可降低2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者的炎癥因子水平，起到糾正脂代謝紊亂、穩(wěn)定斑塊的作用。

1.2.3 改善心功能 相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)[12]，糖尿病患者凝血水平相對(duì)較高，會(huì)引發(fā)血脂代謝紊亂。糖尿病患者需要長(zhǎng)期注射胰島素，以控制血糖水平，與此同時(shí)會(huì)影響血脂代謝，從而造成血脂水平不斷增高。如果不能及時(shí)控制和有效治療，會(huì)發(fā)展為冠狀動(dòng)脈硬化。楊培根等[13]研究指出，強(qiáng)化阿托伐他汀治療能增強(qiáng)合并2 型糖尿病的老年STEMI 患者急診PCI術(shù)后急性期斑塊穩(wěn)定性,改善心臟功能。由此可見，阿托伐他汀可促進(jìn)心功能恢復(fù)，并對(duì)心血管具有一定的保護(hù)作用，考慮原因?yàn)榘⑼蟹ニ【哂姓{(diào)脂作用，可抑制脂肪沉積，從而保護(hù)冠狀動(dòng)脈血管，改善血管內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)或緩解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。動(dòng)物研究顯示[14]，瑞舒伐他汀能改善糖尿病大鼠脂代謝紊亂，降低NT-pro-BNP 水平，減輕糖尿病大鼠心肌功能障礙和損傷，該結(jié)論也進(jìn)一步證實(shí)他汀類藥物具有良好降脂作用，可有效保護(hù)心血管，改善心功能。

2 他汀類藥物對(duì)微血管病變的作用

視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是臨床致盲的主要原因之一。糖尿病患者多存在脂質(zhì)異常，血脂水平升高，會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜滲出，降低患者視力，影響患者的正常視功能。段海霞等[15]研究觀察他汀類藥物治療高血脂非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效，分別采用常規(guī)治療、阿托伐他汀、辛伐他汀治療非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變，結(jié)果顯示阿托伐他汀患者治療總有效率最高，血脂指標(biāo)、血漿黏度指標(biāo)水平均顯著改善，且優(yōu)于常規(guī)治療和辛伐他汀治療，表明他汀類藥物均可改善血脂指標(biāo)、血液黏度，進(jìn)而改善眼部局部微循環(huán)，從而促進(jìn)視功能的恢復(fù)。分析認(rèn)為，阿托伐他汀類藥物可抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A 相關(guān)還原酶，進(jìn)而改善糖尿病血脂指標(biāo)，緩解血脂代謝相關(guān)紊亂，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，以促進(jìn)患者臨床相關(guān)癥狀的改善[16]。但相對(duì)而言，阿托伐他汀效果優(yōu)于辛伐他汀，可能與阿托伐他汀的脂溶性相關(guān)，可有效降低黃斑水腫硬性滲出、中心凹下脂質(zhì)遷移狀況，進(jìn)而改善患者視網(wǎng)膜病變和臨床療效。

糖尿病腎病是也糖尿病微血管并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎功能損傷、水腫，晚期甚至?xí)霈F(xiàn)肝功能衰竭[17]。王玉肖等[18]研究觀察阿托伐他汀鈣片治療對(duì)糖尿病腎病患者炎性因子、微循環(huán)障礙和血小板參數(shù)的影響，結(jié)果顯示其治療效果良好，患者炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙及血小板參數(shù)均較治療前顯著改善。張蓓慧[19]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀治療糖尿病腎病患者的效果確切，可在有效降低外周血內(nèi)血清瘦素及炎性因子水平的同時(shí)，降低血脂水平，改善腎功能。劉英等[20]研究表明，高劑量的阿托伐他汀可降低老年早期糖尿病腎病患者NF-κB p65 活性及炎癥水平，改善腎臟功能及胰島素抵抗。楊強(qiáng)[21]等研究結(jié)果顯示，聯(lián)合阿托伐他汀治療早期糖尿病腎病的效果確切，有助于控制血脂和血清CysC 水平，減少尿nephrin 的排泄，從而降低尿微量白蛋白水平。由此可見，他汀類藥物治療糖尿病不僅可降低血糖、促進(jìn)血脂水平降低，而且可提高腎功能，從而有效預(yù)防相關(guān)微血管病變的發(fā)生。由于臨床糖尿病患者通常合并代謝功能紊亂，代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致炎性介質(zhì)大量分泌，促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，最終誘發(fā)蛋白尿形成[22]。而采用他汀類藥物治療，可有效降低血清低密度脂蛋白水平，改善腎臟血液動(dòng)力指標(biāo)，從而發(fā)揮一定的腎臟保護(hù)作用。故，他汀類藥物直接效果主要是通過促抑制炎性反應(yīng)，減少尿蛋白產(chǎn)生，更進(jìn)一步抑制腎小球病變，間接作用主要通過調(diào)節(jié)血脂譜來降低血脂，改善腎臟代謝紊亂，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。

3 他汀類藥物影響血糖機(jī)制

隨著臨床他汀類藥物在糖尿病治療中的廣泛應(yīng)用，血糖升高風(fēng)險(xiǎn)也逐漸凸顯出來。有報(bào)道顯示[23]，他汀類藥物存在血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致新發(fā)糖尿病發(fā)生，應(yīng)引起足夠的重視。

3.1 影響胰島素的分泌 葡萄糖是胰島素釋放的重要信號(hào)，通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 被運(yùn)送到β 細(xì)胞，在β 細(xì)胞內(nèi)由葡萄糖激酶磷酸化為6－磷酸葡萄糖后啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使ATP 依賴的鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，發(fā)生鈣離子內(nèi)流，從而導(dǎo)致含有胰島素的微粒分泌[24-27]。Nishikido T 等[28]研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可阻斷電門壓控L 形通道開放，從而抑制胰島素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其作用與他汀的脂溶性高低相平行，而與水溶性他汀沒有類似的效應(yīng)。

3.2 影響胰島素的敏感性 唐丹等[29]報(bào)道指出，糖尿病患者存在瘦素升高，PI3-K 信號(hào)通路激活缺陷，可能是瘦素造成胰島素抵抗的原因。王麗等[30]的研究中發(fā)現(xiàn)，瘦素水平隨著肝臟脂肪病變程度升高，分析認(rèn)為其發(fā)生的機(jī)制可能與中樞抑制飲食攝入、增加交感神經(jīng)性活性、提高代謝率、促進(jìn)脂肪組織的胰島素抵抗相關(guān)。相關(guān)研究顯示[31-34]，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要分布于脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及骨骼肌細(xì)胞，當(dāng)胰島素釋放至細(xì)胞外液，會(huì)激活胰島素受體，使胰島素受體底物磷酸化，增加細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。而他汀類藥物中，阿托伐他汀和辛伐他汀可通過抑制類異戊二醇化合物生成，進(jìn)而阻礙2 型糖尿患者脂肪細(xì)胞分化成熟和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖的顯著減少，進(jìn)而引起胰島素抵抗[35]。脂聯(lián)素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶途徑，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低總膽固醇、游離脂肪酸，增加胰島素敏感性，可促進(jìn)胰島素抵抗作用的改善，對(duì)肝細(xì)胞具有一定保護(hù)作用。而脂聯(lián)素隨著脂肪容量增大其分泌反而減少[36]。因此，脂聯(lián)素在胰島素的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，且糖尿病患者中脂聯(lián)素水平降低，會(huì)加重胰島素抵抗，使血糖水平進(jìn)一步升高。

3.3 誘導(dǎo)β 細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會(huì)造成胰腺β 細(xì)胞凋亡，而脂蛋白可調(diào)節(jié)β 細(xì)胞的生存。他汀類藥物在抑制內(nèi)源性膽固醇合成的同時(shí)，還可會(huì)促進(jìn)外源性膽固醇激活β 細(xì)胞內(nèi)有害的免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇β 細(xì)胞的損傷[37-40]。以上研究顯示，他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能與其種類、劑量、給藥時(shí)間、患者具有糖尿病高危因素相關(guān)。由于他汀類藥物影響血糖機(jī)制相對(duì)較多，最終可能通過影響胰島素分泌、增加胰島素抵抗而發(fā)生。故，對(duì)于有心血管危險(xiǎn)因素的患者，建議選擇合適種類、強(qiáng)度的他汀類藥物，并密切監(jiān)測(cè)血糖變化。

4 總結(jié)

目前，他汀類藥物治療糖尿病在常規(guī)調(diào)脂作用基礎(chǔ)上，主要是通過抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等途徑延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)相比他汀類所致的新發(fā)糖尿病，糖尿病患者仍然能從使用他汀類藥物降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中獲益。因此，今后臨床可結(jié)合糖尿病患者具體情況，科學(xué)合理選擇他汀類藥物種類、劑量，并加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者血糖的監(jiān)測(cè)，以提高他汀類藥物的應(yīng)用藥安全性。