急性缺血性腦卒中伴發(fā)腦心綜合征的臨床研究

鄭鈺蓉，殷 梅，羅 憫

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650000）

原發(fā)性心臟疾病是急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）發(fā)病的重要原因之一，AIS 發(fā)生后也常伴發(fā)有心臟功能紊亂。國(guó)內(nèi)外研究相繼提出“腦心綜合征（cerebral cardiac syndrome，CCS）”“卒中-心臟綜合癥”“神經(jīng)心臟病學(xué)”“腦心交互作用”“神經(jīng)心源性損傷”等相關(guān)概念來描述腦部損傷引發(fā)心臟功能紊亂的臨床現(xiàn)象。CCS 是指由于急性腦部疾病累及自主神經(jīng)的高級(jí)中樞時(shí)，引起神經(jīng)、體液障礙而導(dǎo)致的類似急性心肌損害、心肌缺血、心律失常的心電圖異?；蛐牧λソ撸S著腦部疾病的好轉(zhuǎn)，心臟相關(guān)紊亂也會(huì)隨之消失[1]。本文對(duì)CCS 概述、發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)測(cè)模型及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療該疾病提供參考。

1 CCS 概述

腦出血、AIS、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦外傷等急性腦病都可伴發(fā)CCS，AIS 是最為常見的腦部疾病，且心臟并發(fā)癥已成為AIS 患者死亡的第2 大原因。李洋陽等[2]研究發(fā)現(xiàn)，AIS 伴發(fā)CCS 的發(fā)生率約72.1%；而在重癥患者中的發(fā)生率更是高達(dá)80.2%[3]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[4]，CCS 多發(fā)生后在AIS 事件后的前3 d。國(guó)內(nèi)的研究則發(fā)現(xiàn)[2]，AIS 后24～48 h 是CCS 的高發(fā)時(shí)間，12～24 h 可觀察到心電圖和心肌酶異常。而事實(shí)上，AIS 患者可能因?yàn)榘橛惺дZ或意識(shí)障礙而不能表述相應(yīng)的心臟癥狀，因此在早期不易被臨床發(fā)現(xiàn)。目前認(rèn)為，CCS 的主要臨床類型有5 類：①無癥狀的缺血性和非缺血性急性心肌損傷，通常為肌鈣蛋白升高；②中風(fēng)后急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）；③左心室功能障礙，包括心力衰竭和Takotsubo 綜合征（Takotsubo syndrome，TTS）；④心電圖變化和心律失常，包括中風(fēng)后心房顫動(dòng)；⑤中風(fēng)后神經(jīng)源性心臟猝死[5]。

2 CCS 的發(fā)病機(jī)制

2.1 中樞調(diào)控作用受損 心血管系統(tǒng)受到復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)是由大腦皮質(zhì)（扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)）、皮質(zhì)下前腦區(qū)（杏仁核）和腦干，以及單極神經(jīng)元為傳入纖維，膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)元為傳出纖維形成[6，7]。當(dāng)AIS 發(fā)生于不同部位時(shí)，則表現(xiàn)為不同的心臟癥狀，如當(dāng)島葉梗死時(shí)常有心律失常、心室壁的異常運(yùn)動(dòng)發(fā)生，當(dāng)梗死發(fā)生于前額葉皮質(zhì)則有心動(dòng)過緩，低血壓的發(fā)生，而室性心律不齊、T 波倒置、緩慢性心律失常、心肌梗塞和心源性猝死多出現(xiàn)在腦干梗死后[6]。當(dāng)病變?cè)娇拷X干中軸部位時(shí)，越易發(fā)生CCS[8]。島葉作為自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)中樞，左、右側(cè)島葉分別調(diào)節(jié)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的作用[9]，左右半球島葉損傷會(huì)出現(xiàn)不同的心臟癥狀，但島葉的這種偏側(cè)調(diào)節(jié)作用仍存在爭(zhēng)議。也有研究表明[3]，AIS 后出現(xiàn)的CCS 與病變部位無相關(guān)性。因此，梗死部分與CCS 是否存在特定的關(guān)系還需要更多的研究來證實(shí)。

2.2 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制 下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感-腎上腺髓質(zhì)軸是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路，AIS 作為應(yīng)激事件可引起交感神經(jīng)的過度興奮、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活躍，引發(fā)兒茶酚胺風(fēng)暴進(jìn)而損傷心肌，其機(jī)制可能為兒茶酚胺誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鈣超載、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡、心臟肥大、心肌間質(zhì)纖維化及心肌的炎癥[10]。同時(shí)，兒茶酚胺還會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙和發(fā)揮直接毒性作用而損傷心肌[11]。此外，在AIS 的早期也會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)醇的升高，伴有皮質(zhì)醇升高的AIS 患者更易出現(xiàn)CCS，并且其水平還與AIS 患者死亡率相關(guān)[12]。研究認(rèn)為[13]，其可能是因?yàn)槠べ|(zhì)醇參與了兒茶酚胺的合成，增加了兒茶酚胺的毒性作用以及引起了局部或全身的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)CCS 的發(fā)生。

2.3 免疫反應(yīng)及炎癥作用 腦損傷時(shí)，循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平會(huì)出現(xiàn)改變，并與心肌損傷相關(guān)[14]。AIS 發(fā)生后，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（如MMP-9），進(jìn)而損傷血腦屏障，使血腦屏障通透性增加，外周的白細(xì)胞被募集進(jìn)入大腦損傷部位，加重腦部炎癥作用[15]。同樣，促炎細(xì)胞因子和趨化因子等也可透過血腦屏障進(jìn)入循環(huán)，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)后損傷心臟[16]。此外，脾臟是外周重要的免疫器官，發(fā)生腦損傷時(shí)，脾臟會(huì)使循環(huán)中白細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞增加，并且與急慢性心臟功能障礙的發(fā)生相關(guān)[17]，而小鼠脾臟切除后可降低腦損傷后的心臟功能障礙和心臟病理重塑改變[18]。

2.4 腦、心共同病理基礎(chǔ) 腦血管疾病與心血管疾病具有共同的病理基礎(chǔ)，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等。在AIS 發(fā)生前，患者的心臟可能已具有同樣血管病變，AIS 發(fā)生就易誘發(fā)甚至加重心臟病變。據(jù)研究[19]，心源性栓塞和大動(dòng)脈粥樣硬化型梗死患者在AIS 發(fā)生后，其出現(xiàn)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究提出[20]，糖尿病病史可增加患者的心臟并發(fā)癥發(fā)生幾率，因糖尿病會(huì)增加患者的心臟易感性和脆弱性，AIS 會(huì)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，引發(fā)氧化和高滲性應(yīng)激，這就導(dǎo)致患者易出現(xiàn)心臟損傷。但也有前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[3]，糖血紅蛋白升高的患者TTS 的發(fā)生率低，其中原因可能是血糖控制不佳導(dǎo)致了神經(jīng)病變，降低了患者的交感神經(jīng)的反應(yīng)。

2.5 腸道生態(tài)失調(diào)的作用 AIS 引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和移位，腸道的炎癥因子也會(huì)進(jìn)入循環(huán)增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷心臟。此外，腸道菌群的代謝產(chǎn)物，如三甲胺N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）也發(fā)揮著不可忽視的作用[21]。研究顯示[22]，TMAO 水平與AIS 患者發(fā)生近期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因其不僅會(huì)增加血小板反應(yīng)性和促進(jìn)血栓形成，還能增加促炎單核細(xì)胞、促進(jìn)血管炎癥和加重炎癥反應(yīng)[23]，使得AIS 患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。與TMAO 相反的是，SCFA 的降低與AIS 患者90 d 不良功能結(jié)局增加有關(guān)[24]，SCFA 可能通過淋巴細(xì)胞激活小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮免疫保護(hù)作用，促進(jìn)卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)[25，26]。同時(shí)，SCFA 可能具有降低交感神經(jīng)張力，激活副交感神經(jīng)，減弱兒茶酚胺釋放而對(duì)心臟起到保護(hù)作用[27，28]，這可能是未來治療的新方向。

2.6 其他可能的機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)[29]，受損或死亡的神經(jīng)元細(xì)胞在早期會(huì)分泌可溶性毒性因子，這種毒性因子會(huì)通過循環(huán)系統(tǒng)來傳遞死亡信號(hào)而達(dá)到調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞死亡，但這種毒性因子性質(zhì)仍有待確定。微小RNA（miRNA）是內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，有較多的miRNA 類型在AIS 中發(fā)揮著作用，其中有關(guān)miR-126 的研究較多，且被發(fā)現(xiàn)miR-126 在AIS 患者中呈低表達(dá)[30]。研究證實(shí)[31]，miR-126 轉(zhuǎn)導(dǎo)的補(bǔ)體通過抑制腫瘤壞死因子α、白介素-1β 減輕炎癥反應(yīng)，對(duì)AIS 后的心臟和大腦發(fā)揮保護(hù)作用。當(dāng)敲除小鼠特定miR-126 基因后，AIS 小鼠會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的心臟功能障礙和心臟肥大，這提示miR-126 的作用通路與AIS 后的心臟功能障礙相關(guān)，并且可能在AIS 后大腦與心臟相互作用中具有重要作用[32]。除了以上機(jī)制外，伴發(fā)的水電解質(zhì)代謝紊亂也可能造成心臟功能紊亂?？傊?，CCS 可能是多種機(jī)制相互作用的結(jié)果。

3 CCS 臨床特征

3.1 臨床表現(xiàn) CCS 常表現(xiàn)為類似心絞痛及低血壓、心源性休克等癥狀，但臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，臨床醫(yī)生只能通過相關(guān)檢查結(jié)合病史來識(shí)別CCS。

3.2 心肌損傷標(biāo)記物異常 在心肌損傷標(biāo)記物中，僅有肌鈣蛋白特異于心肌細(xì)胞，其他標(biāo)記物可能會(huì)受到年齡、腎功能等影響，在AIS 患者中?？捎^察到肌鈣蛋白的升高。當(dāng)使用傳統(tǒng)檢測(cè)方法時(shí)，有15.7%～20.6%的AIS 患者出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，但常不超過參考上限的6 倍[33-35]，而使用高靈敏度肌鈣蛋白檢測(cè)時(shí)，有超過50%的AIS 患者出現(xiàn)肌鈣蛋白升高[36]，即使排除入院前患有或住院期間被診斷的急性心肌梗死的患者后，仍有超過30%～50%的AIS 患者出現(xiàn)肌鈣蛋白水平升高[37，38]。Mochmann HC 等[39]對(duì)非ST段抬高的急性冠脈綜合征患者與AIS 患者的肌鈣蛋白進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者間有相似的肌鈣蛋白基線水平，但僅有較少的AIS 患者存在冠脈病變。另一項(xiàng)對(duì)無確診心臟病史的AIS 患者進(jìn)行研究，也僅僅發(fā)現(xiàn)有26%的AIS 患者存在阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的影像證據(jù)[40]。關(guān)于預(yù)后，肌鈣蛋白升高與AIS患者短期的嚴(yán)重殘疾、死亡風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期死亡率有關(guān)，后期增加的死亡率主要與心臟相關(guān)[41]。有研究認(rèn)為[42]，AIS 患者肌鈣蛋白升高和不良心臟并發(fā)癥、腦血管事件和全因死亡率的相關(guān)關(guān)系中存在著劑量反應(yīng)，因此臨床提出肌鈣蛋白可以對(duì)AIS 進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

3.3 心房鈉尿肽（BNP）異常 BNP 被認(rèn)為是反映心功能的客觀標(biāo)志物，排外可能對(duì)BNP 水平造成影響的原發(fā)心臟疾病后，仍可在AIS 患者中觀察到BNP出現(xiàn)暫時(shí)的顯著升高，且多出現(xiàn)在大面積的前循環(huán)梗死患者中[19]。研究發(fā)現(xiàn)[43]，AIS 患者出現(xiàn)BNP 升高，不僅與患者的心臟功能障礙有關(guān)，還與腦梗死體積、腦梗死嚴(yán)重程度相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)[44]，AIS 患者的血漿BNP 大于65 pg/ml 時(shí)，可作為AIS 患者新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，對(duì)既往無房顫史或入院心電圖未提示房顫的患者，如BNP 水平大于65.0 pg/ml，要警惕有新發(fā)房顫的可能。在預(yù)后方面，BNP 能對(duì)AIS 患者3 個(gè)月時(shí)的功能預(yù)后不良進(jìn)行預(yù)測(cè)，甚至是AIS 患者總體死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[45]。

3.4 心電圖異常 在既往無心臟病史或不存在潛在心臟病征象的AIS 患者中，也常能觀察到心電圖異常的發(fā)生，有60%～85%的AIS 患者在發(fā)病24 h 內(nèi)就可出現(xiàn)心電圖異常改變[46，47]，主要表現(xiàn)為心律失常和心電圖改變。心律失常多為房顫、室性異搏、室上性及室性心動(dòng)過速、傳導(dǎo)阻滯[48]。心電圖改變主要為缺血樣改變和復(fù)極異常改變[49]，多表現(xiàn)為ST-T 改變、QT 間期延長(zhǎng)，U 波和J 點(diǎn)出現(xiàn)[50]，以及急性心肌梗死或模擬心肌梗死的出現(xiàn)，其中T 波倒置的發(fā)生率約為34.48%，ST 段壓低、QT 間期延長(zhǎng)和U 波的存在發(fā)生率分別為32.75%、29.31%和27.58%[51]。有研究提出[52，53]，對(duì)QT 間期的評(píng)估可能對(duì)AIS 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分層有益，QT 間期延長(zhǎng)對(duì)AIS 死亡率具有良好預(yù)測(cè)作用。臨床中心電圖改變雖然常見，但可能會(huì)因?yàn)榛颊呷狈ΠY狀、持續(xù)時(shí)間短暫、錯(cuò)過捕捉時(shí)間而導(dǎo)致發(fā)生率降低，雖然AIS 同時(shí)伴發(fā)AMI 的概率較小，但一旦發(fā)生，臨床治療難度較大。

3.5 收縮功能障礙 超聲心動(dòng)圖是對(duì)心臟功能及心臟形態(tài)進(jìn)行評(píng)估的常用手段，有10%～24%的AIS 患者在超聲心動(dòng)圖檢查中發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能障礙[54，55]，當(dāng)AIS 患者出現(xiàn)心臟功能障礙，可能會(huì)導(dǎo)致腦灌注減少，最終加重腦的缺血性損傷。Siedler G 等[56]對(duì)1209 例AIS 患者進(jìn)行研究，約有31%的患者出現(xiàn)至少輕度的左心室功能受損。有研究表明[57]，TTS 與急性冠脈綜合征常難以鑒別。臨床中，有1%～2.7%的AIS 患者經(jīng)歷過TTS，出現(xiàn)TTS 的AIS 患者住院死亡率是不出現(xiàn)患者的3 倍以上[58]。以往研究認(rèn)為，CCS 的心臟收縮功能障礙是暫時(shí)且可逆的，但動(dòng)物研究卻表明[59]，AIS 事件會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)心臟功能不全并且長(zhǎng)期存在。

3.6 心臟磁共振異常一項(xiàng)研究對(duì)肌鈣蛋白升高的9例AIS 患者完善心臟磁共振和冠脈造影后發(fā)現(xiàn)，僅有4 例患者存在心臟磁共振異常，其中2 例患者有心肌梗死的證據(jù)[60]。AIS 患者出現(xiàn)TTS，心臟磁共振中表現(xiàn)為超出血管分布心肌水腫、室壁運(yùn)動(dòng)異常并存，心肌的延遲強(qiáng)化呈現(xiàn)非心內(nèi)膜或透壁、斑片狀分布[61]，從而可與AMI 進(jìn)行鑒別。但心臟磁共振成本高，在CCS 中的運(yùn)用較為困難。

4 預(yù)測(cè)模型研究

國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)已提出PANSCAN 量表及y=1/（1+e-a）預(yù)測(cè)模型對(duì)CCS 進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，PANSCAN 量表納入年齡、性別、NIHSS 評(píng)分、中性粒細(xì)胞、PT、APTT和頸動(dòng)脈狹窄程度指標(biāo)[62]。y=1/（1+e-a）預(yù)測(cè)模型中，y 為發(fā)生概率，e 為指數(shù)函數(shù)，a=-19.494+1.517×年齡+1.650×NIHSS+1.833×BNP+1.008×中性粒細(xì)胞+1.911×PT+1.707×APTT+1.935×LDH+1.118×血葡萄糖+0.940×頸動(dòng)脈狹窄[63]。兩個(gè)模型的靈敏度相差偏大，特異度較接近，經(jīng)過外部實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PANSCAN量表準(zhǔn)確度達(dá)68.75%，y=1/（1+e-a）準(zhǔn)確率達(dá)68%，兩者準(zhǔn)確度相差不大，但兩個(gè)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度是否還能提高以及兩個(gè)模型的優(yōu)劣仍需更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 治療

目前，CCS 的治療主要是針對(duì)原發(fā)病的治療和對(duì)癥處理出現(xiàn)的心臟癥狀。有研究表明[64]，接受阿替普酶溶栓治療的患者，其神經(jīng)功能改善及心肌損傷的減輕較使用抗凝藥物或口服抗血小板聚集患者明顯。前列地爾能夠選擇性擴(kuò)張血管，減少血栓形成，疏通微循環(huán)，抑制免疫反應(yīng)及減少局部炎癥反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)功能和心臟損傷恢復(fù)有較好療效[65]。其他還包括β 受體阻滯劑及其他尚未提及的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的中藥湯劑、針灸治療的方法，也逐漸被發(fā)現(xiàn)能夠?qū)δX缺血損傷及心肌損傷產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。

6 總結(jié)和展望

CCS 的發(fā)生影響AIS 患者的預(yù)后，雖然CCS 的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療方法等已得到較多研究，但研究結(jié)果并不完全一致，且無統(tǒng)一的專家共識(shí)指導(dǎo)。臨床尚需加強(qiáng)對(duì)AIS 患者的心臟功能監(jiān)測(cè)，給予適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)心臟治療，從而降低患者死亡率，改善患者預(yù)后。在未來，需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)CCS 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證，以及更多的前瞻性研究對(duì)如何有效的診斷CCS、提出標(biāo)準(zhǔn)的診療方案實(shí)現(xiàn)腦心同治、減少不必要的治療負(fù)擔(dān)進(jìn)行深入研究。