兒童炎癥性腸病的精準(zhǔn)治療

王歆瓊 許春娣

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 200025）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不十分明確的慢性非特異性腸道炎癥，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和未定型IBD。21世紀(jì)以來，兒童IBD發(fā)病率在全球呈上升趨勢(shì)，北美及歐洲國(guó)家發(fā)病率較高，達(dá)23.1/100000[1]。在我國(guó)，兒童IBD發(fā)病率從2001年的0.05/100000上升至2010年的0.6/100000[2]。面對(duì)不斷增加的兒童IBD患者，各國(guó)相繼進(jìn)行了診治共識(shí)的制訂和更新。我國(guó)于2019年制定的《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識(shí)》[3]，規(guī)范和提高了兒童IBD的診治水平。隨著對(duì)IBD 發(fā)病機(jī)制研究的深入，新的治療和評(píng)估手段不斷出現(xiàn)，尤其是生物制劑的快速發(fā)展，使得兒童IBD的治療逐步進(jìn)入精準(zhǔn)化時(shí)代。IBD 治療目標(biāo)也由原來的“維持臨床緩解”提高到“減輕腸道損傷，促進(jìn)黏膜愈合”。

精準(zhǔn)醫(yī)療是我國(guó)“十三五”重要規(guī)劃,是一種新興的綜合考慮到患者基因、環(huán)境、生活方式等變量的疾病預(yù)防和治療手段。體現(xiàn)在IBD診治上，需要治療團(tuán)隊(duì)全面了解患者的致病因素、個(gè)體遺傳、環(huán)境背景及對(duì)治療的反應(yīng)，提出個(gè)性化的治療方案。研究顯示，多達(dá)53%的CD患者最終發(fā)展為狹窄或穿透性疾病，而多達(dá)19%的UC 患者需要在10 年內(nèi)進(jìn)行結(jié)腸切除[4]。對(duì)所有患者實(shí)行“一刀切”的治療方案可能無法避免進(jìn)展型患者并發(fā)癥的發(fā)生，但盲目提高治療等級(jí)可能會(huì)導(dǎo)致過度醫(yī)療，并使這些患者暴露在不必要的風(fēng)險(xiǎn)中。精準(zhǔn)治療的實(shí)施可提高患者的治療效果，減少藥物不良反應(yīng)并減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最新歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（European Crohn’s and Colitis Organisation,ECCO）就IBD精準(zhǔn)治療展開了專題討論，明確患者的精確分層和治療策略的更新是精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向[5]。目前精準(zhǔn)治療的臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在治療藥物的個(gè)體化選擇、監(jiān)測(cè)和評(píng)估上。

1 IBD治療藥物的選擇

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外指南，兒童IBD 治療主要包括誘導(dǎo)緩解和維持緩解兩方面[3,6]。對(duì)于初診或復(fù)發(fā)的患兒，首先應(yīng)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解，即通過12 周的誘導(dǎo)治療，達(dá)到臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查乃至內(nèi)鏡檢查的全面恢復(fù)。成功誘導(dǎo)緩解后，再進(jìn)行維持緩解治療。CD 誘導(dǎo)緩解主要使用全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，糖皮質(zhì)激素和生物制劑治療，維持緩解主要使用免疫抑制劑和生物制劑。UC誘導(dǎo)緩解主要使用5-氨基水楊酸及糖皮質(zhì)激素，療效欠佳者考慮使用免疫抑制劑或生物制劑。維持治療包括5-氨基水楊酸、免疫抑制劑和生物制劑。對(duì)于無并發(fā)癥的IBD 患兒，誘導(dǎo)緩解優(yōu)先選擇不良反應(yīng)較少的全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療。但當(dāng)患兒有肛周病變或臨床評(píng)估預(yù)后不良時(shí)，需要及時(shí)控制病情，推薦早期使用生物制劑治療進(jìn)行誘導(dǎo)緩解。2020年兒童CD的ECCO指南進(jìn)一步明確了低、中、高?；純旱姆中图爸委煼桨福ū?）。這些治療方案的細(xì)化是從統(tǒng)一方案向個(gè)體化治療方案的轉(zhuǎn)變。近年治療IBD 的藥物，尤其是治療靶點(diǎn)高選擇性的生物制劑和小分子抑制劑發(fā)展迅速，一些經(jīng)典的免疫抑制劑也被重新認(rèn)識(shí)，用于治療IBD，為難治性IBD患者提供了更多的選擇。而對(duì)于一些特殊類型的IBD 患者，需要依靠精準(zhǔn)診斷，對(duì)因治療。

表1 兒童CD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層及誘導(dǎo)方案的建議

1.1 生物制劑的選擇

目前可用于兒童IBD的生物制劑主要有抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α單克隆抗體，其中英夫利西單克隆抗體（infliximab，IFX）和阿達(dá)木單克隆抗體（adalimumab，ADA）已在我國(guó)被獲批用于6歲及以上的兒童CD患者。治療IBD的生物制劑還有維多麗珠單抗（vedolizumab，VDZ）和烏司奴單抗（ustekinumab，UST），但這些藥物在我國(guó)兒童IBD中尚無適應(yīng)證，需要謹(jǐn)慎選擇，臨床實(shí)踐主要參照成人患者研究經(jīng)驗(yàn)。

臨床如發(fā)現(xiàn)初發(fā)患兒存在內(nèi)鏡下深潰瘍、充分誘導(dǎo)緩解治療后仍持續(xù)為重度活動(dòng)、病變廣泛、生長(zhǎng)遲緩（年齡別身高Z值在-2.5以下）、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、起病時(shí)即存在狹窄或穿孔、嚴(yán)重肛周病變等危險(xiǎn)因素時(shí)，建議早期使用生物制劑。ECCO指南的中高?；純阂步ㄗh首選生物制劑治療。有學(xué)者研發(fā)了一款CD患者個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后預(yù)測(cè)工具（Personalized Risk and Outcome Prediction Tool，PROSPECT），該工具集合了病變部位、血清標(biāo)志物、NOD2基因變異等影響因素，其對(duì)成人患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性可達(dá)73%，對(duì)兒童患者預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性可達(dá)75%?？捎糜谠缙谏镏苿└深A(yù)的輔助決策[7]，也是藥物精準(zhǔn)選擇的發(fā)展方向。

抗TNF-α單抗是目前兒童IBD首選的生物制劑。其主要用于中高危IBD 患兒。禁忌證是對(duì)藥品及其中任何成分過敏；患有結(jié)核病或其他活動(dòng)性感染；以及患有中重度心力衰竭。用藥時(shí)需注意合并或繼發(fā)感染，以及發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究顯示，抗TNF-α單抗聯(lián)合免疫抑制劑可提高患者的療效。多項(xiàng)研究嘗試使用各種模型預(yù)測(cè)患者對(duì)抗TNF-α單抗的療效，Thomas等[8]在成人CD患者中發(fā)現(xiàn)首次IFX治療時(shí)間、體質(zhì)指數(shù)（BMI）和治療前手術(shù)史是影響IFX治療效果的主要影響因素，利用這些因素建立的療效預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性可達(dá)80%，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)模型中加入基因危險(xiǎn)系數(shù)不能提高預(yù)測(cè)效果。

當(dāng)患者對(duì)當(dāng)前使用的抗TNF-α單抗治療無效、繼發(fā)性失效或因其他不良事件無法繼續(xù)使用該藥物時(shí)，可以考慮改用其他抗TNF-α 單抗或更換為其他類型的生物制劑。VDZ 是一種腸道特異性的抗α4β7整合素抗體，主要抑制腸道歸巢T淋巴細(xì)胞亞群與細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)的黏附，從而阻斷腸道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的釋放，減輕病癥。目前其適用于成人CD 和UC 患者，已有一系列研究證實(shí)其對(duì)兒童CD和UC也有療效，且不良反應(yīng)與成人相似，但仍需要更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)證實(shí)其療效和安全性[9-10]。Dulai等[11-12]通過建立療效預(yù)測(cè)模型，分別開發(fā)了可用于預(yù)測(cè)VDZ對(duì)CD和UC療效的模型。

UST 是抗IL-12/23 共有的p 40 亞基的全人源IgG1單克隆抗體?？勺钄郥h1和Th17等效應(yīng)通路，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)。我國(guó)2020年批準(zhǔn)UST用于成人CD 的治療。目前國(guó)外已批準(zhǔn)其用于成人UC。UST 目前在兒童中的使用經(jīng)驗(yàn)較少，僅有部分個(gè)案報(bào)告[13-14]。

1.2 免疫抑制劑的選擇

小分子抑制劑托法替尼也已用于成人的難治性UC[15]。而一些經(jīng)典的免疫抑制劑或調(diào)節(jié)劑如巰嘌呤類藥物、沙利度胺、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、他克莫司等也被證實(shí)對(duì)兒童IBD 有效。但由于大部分藥物說明書不包含兒童IBD 的適應(yīng)證，使用時(shí)需提前倫理備案、充分告知及注意不良反應(yīng)。目前臨床上巰嘌呤類藥物如6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤是IBD維持緩解期常用的藥物，甲氨蝶呤主要替代巰嘌呤類藥物用于CD 的維持治療，沙利度胺可用于CD 合并結(jié)核分枝桿菌感染及難治性CD的患者，環(huán)孢霉素及他克莫司主要用于重度活動(dòng)性UC[3]。

1.3 特殊類型IBD患者的治療

對(duì)于一些特殊類型的IBD 或者IBD 樣腸炎患者，尤其是單基因變異IBD，如IL-10 信號(hào)缺陷、IPEX、WAS、XIAP等基因缺陷患者，傳統(tǒng)的治療方法可能無效，甚至可能增加患兒罹患造血系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。目前通過造血干細(xì)胞移植，部分患者可獲得癥狀的緩解，從而改寫了此類IBD 的治療實(shí)踐[18-19]。不過，并不是所有單基因變異所致的IBD患兒都可以接受造血干細(xì)胞移植，有的甚至是絕對(duì)禁忌。如IKBKG和TTC7A基因變異所致的IBD患者，不恰當(dāng)?shù)膶?shí)施造血干細(xì)胞移植，不僅不能夠減輕此類IBD 患兒的腸道癥狀，反而使得患兒面臨出現(xiàn)移植物抗宿主病、嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，甚至?xí)斐啥喟l(fā)性的腸道閉鎖[20]。對(duì)于這一類患者，早期明確是否存在基因變異，制定合適的治療方案有助于改善預(yù)后。筆者團(tuán)隊(duì)臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖原累積癥Ⅰb型并發(fā)IBD 患者，通過定期注射粒細(xì)胞集落刺激因子可緩解疾病[16]。而傳統(tǒng)的激素或生物制劑治療并不推薦用于該類患者。

2 IBD治療藥物的監(jiān)測(cè)

IBD 維持治療期的藥物調(diào)整主要通過臨床評(píng)分及生化指標(biāo)來反饋。但在臨床實(shí)踐中，臨床評(píng)分往往滯后于腸道病變或不能及時(shí)體現(xiàn)腸道病變的情況，以致部分患者不能避免發(fā)生腸道纖維化-狹窄-手術(shù)的進(jìn)程。近年人們發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)的監(jiān)測(cè)可及時(shí)反應(yīng)患者體內(nèi)藥物水平，從而提前預(yù)測(cè)療效。而依靠藥物基因?qū)W可進(jìn)一步預(yù)判藥物代謝水平及發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 生物制劑的監(jiān)測(cè)

TNF-α單抗藥物在患兒中具有較完善的藥代動(dòng)力學(xué)研究成果。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗TNF-α單抗的藥物濃度與臨床緩解、生化指標(biāo)和內(nèi)鏡下愈合有關(guān)。2020年ECCO指南建議，當(dāng)接受抗TNF藥物治療的患者出現(xiàn)活動(dòng)性病變時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性地增加劑量或轉(zhuǎn)換治療是不推薦的，建議通過檢測(cè)藥物濃度來指導(dǎo)用藥。這種出現(xiàn)癥狀后尋找藥物藥效學(xué)與疾病相關(guān)性的策略被稱為被動(dòng)監(jiān)測(cè)，其可幫助臨床醫(yī)師判斷藥物失效的原因并有針對(duì)性的制定下一步調(diào)整方案。

目前臨床研究提示主動(dòng)監(jiān)測(cè)可能更有利于患者的維持緩解。主動(dòng)監(jiān)測(cè)即在治療的過程中常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物濃度，當(dāng)發(fā)現(xiàn)藥物濃度低于目標(biāo)值時(shí)及時(shí)調(diào)整藥物劑量，以保證患者在有效藥物濃度的控制下維持緩解。研究顯示，主動(dòng)監(jiān)測(cè)有助于減少?gòu)?fù)發(fā)及維持患者的持續(xù)緩解[17-18]。如主動(dòng)在兒童CD 患者ADA 治療第4 周和第8 周及之后的每8 周測(cè)量藥物谷濃度，維持ADA藥物濃度高于5 μg/mL。這種治療策略與出現(xiàn)癥狀后再被動(dòng)檢測(cè)藥物濃度及調(diào)整用藥相比，第72周疾病活動(dòng)指數(shù)和糞鈣衛(wèi)蛋白維持在緩解水平的患者比例明顯增高。但這一策略仍有爭(zhēng)議[19]，需更多的研究來證實(shí)。兒童ECCO 指南推薦IFX治療第14周及維持緩解期的最低谷濃度應(yīng)大于5 μg/mL；ADA在第4周和維持緩解期的最低藥物濃度應(yīng)至少為7.5 μg/mL[6]。

VDZ 和UST 用藥目前也推薦檢測(cè)藥物濃度和抗體，分為主動(dòng)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)，但缺乏相互比較的研究。目前根據(jù)成人經(jīng)驗(yàn)，VDZ 誘導(dǎo)緩解期建議的谷濃度是＞20 μg/mL，維持緩解期建議谷濃度為＞12 μg/mL。UST 誘導(dǎo)緩解期第8 周建議是＞4 μg/mL，維持緩解期建議谷濃度為2.5 μg/mL[20]。

藥物抗體檢測(cè)也是評(píng)估患者對(duì)生物制劑療效的有效手段。抗體的產(chǎn)生往往合并藥物濃度的下降，并預(yù)示藥效下降。由于檢測(cè)方法和檢測(cè)試劑的不同，目前尚沒有公認(rèn)的針對(duì)抗體滴度的治療策略。有研究提示，當(dāng)患者出現(xiàn)IFX藥物抗體時(shí)可通過合并使用免疫抑制劑來減少抗體的產(chǎn)生從而恢復(fù)藥物療效[21]。當(dāng)活動(dòng)性病變患者持續(xù)存在藥物抗體并且出現(xiàn)藥物濃度下降，提示藥效下降，需要考慮更改治療方案。

2.2 巰嘌呤類藥物的監(jiān)測(cè)

臨床上發(fā)現(xiàn)IBD患者對(duì)巰嘌呤類藥物的反應(yīng)不一，有些患者還會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前可以通過檢測(cè)該類藥物的代謝產(chǎn)物確定藥物劑量是否在有效治療范圍，可通過檢測(cè)6-硫代鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）在紅細(xì)胞中的濃度判斷藥物代謝水平[22]。6-TGN建議濃度范圍為230～450 pmol/（8×108個(gè)紅細(xì)胞），濃度過低考慮未達(dá)到有效治療濃度，而濃度過高發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)將增大[23]。但也有研究認(rèn)為維持更高的藥物濃度，如＞700 pmol/（8×108個(gè)紅細(xì)胞）可獲得更高的療效[24]。既往研究發(fā)現(xiàn)巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)是影響藥物代謝的重要因素，并與藥物不良反應(yīng)相關(guān)。近年來在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)NUDT15基因多態(tài)性與巰嘌呤類藥物代謝及骨髓抑制的發(fā)生有關(guān)[25]，而HLA亞型與藥物性胰腺炎的發(fā)生有關(guān)[26]。對(duì)于該藥物的精準(zhǔn)管理有助于提高藥物療效并預(yù)防藥物不良反應(yīng)。

3 生物標(biāo)志物的發(fā)展及展望

IBD 的精準(zhǔn)治療可通過生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)評(píng)估來調(diào)整治療策略。如何通過分子機(jī)制途徑、遺傳易感性、腸道菌群和代謝功能等層面的生物信息，探索對(duì)應(yīng)的生物標(biāo)志物來幫助選擇適合個(gè)體的治療方案和時(shí)機(jī)是目前亟待突破的難點(diǎn)[27]。糞便鈣衛(wèi)蛋白是目前臨床較為推薦的非侵入性評(píng)估指標(biāo)，糞鈣衛(wèi)蛋白＜250 μg/g，結(jié)合成人克羅恩病活動(dòng)評(píng)分＜ 150和CRP＜ 5 mg/L，往往提示黏膜愈合[28]。

近年隨著高通量測(cè)序的發(fā)展，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、腸道微生態(tài)學(xué)、代謝組學(xué)等快速開展，人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的運(yùn)用加速了多組學(xué)研究的進(jìn)程，預(yù)測(cè)IBD患者療效的各種模型及分類器被不斷的發(fā)明和使用。盡管大部分研究尚處在探索階段，但這些研究結(jié)果對(duì)于制定新的治療及評(píng)估策略具有啟示作用。

目前IBD生物制劑作用靶點(diǎn)主要聚焦在炎癥因子及整合素等分子上。多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)及相關(guān)作用通路中的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。研究報(bào)道腸道OSM 的表達(dá)及其通路與抗TNF-α 治療效果有關(guān)[29]。RISK研究在913 例CD 患兒中確定了細(xì)胞外基質(zhì)組織轉(zhuǎn)錄特征，該特征可預(yù)測(cè)3年后腸道狹窄的發(fā)生，為兒童CD 提供了一套完整的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[30]。另一項(xiàng)研究基于單細(xì)胞測(cè)序確定了與抗TNF-α 治療耐藥有關(guān)的致病細(xì)胞模塊，被認(rèn)為是IBD 精準(zhǔn)治療的里程碑式的進(jìn)展[31]。Nayar等[32]進(jìn)一步利用單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)NOD2功能缺陷與抗TNF-α治療失效有關(guān)。Morilla等[33]在急性重癥UC的結(jié)腸活檢中識(shí)別并驗(yàn)證了9 個(gè)microRNA 特征，他們對(duì)糖皮質(zhì)激素、IFX和環(huán)孢素有效性判斷的預(yù)測(cè)率分別在90%、84%和80%，提示表觀遺傳學(xué)在IBD 藥物治療評(píng)估中起到了重要的作用。

腸道微生物與IBD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。筆者近期研究也發(fā)現(xiàn)中國(guó)兒童IBD腸道菌群發(fā)生明顯改變，并基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型建立了診斷標(biāo)志物組合[34]。我國(guó)另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兒童CD 患者腸道菌群的特征性改變可以預(yù)測(cè)IFX的療效[35]。腸道代謝產(chǎn)物同樣參與了IBD的發(fā)病并影響藥物療效。短鏈脂肪酸（尤其是丁酸鹽）可促進(jìn)雙歧桿菌等益生菌的正常功能，而這些細(xì)菌的異常減少提示治療無效和疾病的早期復(fù)發(fā)[36]。近年聯(lián)合多組學(xué)的研究在IBD 中開展，基于此背景下的人工智能算法也開始在IBD的診斷及療效預(yù)判等方面被研發(fā)和使用[37]。

總之，隨著生物制劑的快速發(fā)展，IBD的治療格局已經(jīng)發(fā)生了變化，迫切需要精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)管理完善診治策略。隨著多組學(xué)平臺(tái)成本的降低和可獲得性的增加，個(gè)性化治療方案的制定已不再遙遠(yuǎn)。而患兒管理網(wǎng)絡(luò)的建立和電子化隨訪系統(tǒng)的推廣也為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了硬件支持。IBD 患兒的精準(zhǔn)化治療的發(fā)展將進(jìn)一步提高兒童IBD 的診療水平，提升患兒的生活質(zhì)量。